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Université de Sherbrooke
Étude des rôles de la voie antioxydante Nrf2 et la voie anti-inflammatoire
PPARγ dans le contrôle de l’inflammation lors d’infections sévères par l’influenza
Par
Hussein Traboulsi
Programme de Pharmacologie
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé
en vue de l’obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph.D.)
en Pharmacologie
Sherbrooke, Québec, Canada
[Juillet, 2016]
Membres du jury d’évaluation
Pr Martin Richter, Ph.D., Département de Médecine
Pr. Klaus Klarskov, Ph.D., Département de Pharmacologie
Pr Claude Asselin Ph.D., Département d'Anatomie et Biologie Cellulaire
Pr Simon Rousseau Ph.D., Département de Médecine, Faculté de Médecine,
Université McGill
© Hussein Traboulsi, 2016
Résumé
Étude des rôles de la voie antioxydante Nrf2 et la voie anti-inflammatoire
PPARγ dans le contrôle de l’inflammation lors d’infections sévères par l’influenza
Par
Hussein Traboulsi
Programme de Pharmacologie
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de l’obtention
du diplôme de Philosophiae Doctor (Ph.D.) en Pharmacologiie, Faculté de médecine et des
sciences de la santé, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada, J1H 5N4
Chaque année, la grippe provoque des centaines de milliers de décès dans le monde.
Dans le cas d’infections sévères, il a été démontré que la génération excessive de molécules
inflammatoires telles que les cytokines et les chimiokines, la sécrétion d’espèces réactives
dérivées de l'oxygène ainsi que l’afflux massif de cellules immunitaires innées et
adaptatives dans les voies respiratoires contribuent à la génération de dommages
pulmonaires aigus et contribuent à l'immunopathologie reliée à l’infection. Tenant compte
de ce fait, le défi actuel dans le traitement de la grippe est de contrôler la réponse
inflammatoire tout en inhibant la réplication virale afin de permettre à l'organisme de se
défendre contre les infections sévères à l'influenza. Des études récentes ont montré que
l’activation du récepteur nucléaire PPARγ par ses ligands, tel que la 15d-PGJ2, diminuait
l’inflammation pulmonaire et améliorait la survie des souris infectées avec des doses létales
du virus influenza. Mis à part ses effets sur PPARγ, le ligand 15d-PGJ2 est aussi connu
pour activer le facteur nucléaire antioxydant Nrf2. Il a été montré que Nrf2 réduit la
réplication du virus influenza. Cependant, son mode d'action dans cette fonction nécessite
une clarification. De manière intéressante, une étude a montré que Nrf2 réduit
l’inflammation pulmonaire en régulant l’expression de PPARγ et ceci dans un modèle
murin du syndrome de détresse respiratoire aigu. Les résultats de ces études précédentes
mènent à l’hypothèse que les voies de PPARγ et Nrf2 interagissent fonctionnellement et
qu'elles sont impliquées dans la réduction de l’inflammation induite lors d'infections
sévères causées par l'influenza. L’objectif général de cette étude est donc de mieux
comprendre les mécanismes protecteurs de PPARγ et Nrf2 dans la régulation de
l’inflammation et la réplication virale suite à une infection par le virus influenza. Nos
résultats ont démontré premièrement que le fait de cibler les deux voies moléculaires
PPARγ et Nrf2, permet une inhibition significative de l’inflammation et de la morbidité liée
à l’infection. Dans un deuxième temps, nos résultats dévoilent le mécanisme antiviral de
Nrf2 et démontrent que l’activation de cette voie réduit la réplication du virus influenza
d’une facon dépendante de l’expression de l’antiprotéase SLPI.
Mots clés: Influenza, inflammation, immunopathologie, antiviral, antioxydant, anti-
inflammatoire, Nrf2, PPARγ.
III
Table des matières
Résumé .................................................................................................................................. II
Table des matières ............................................................................................................ III
Liste des figures ................................................................................................................... V
Liste des abréviations ...................................................................................................... VII
Introduction ........................................................................................................................... 1
1 Virus influenza ................................................................................................................. 1
1.1 Description ............................................................................................................... 1
1.2 Structure du virus .................................................................................................. 2
1.3 Rôle des composants protéiques du virus influenza ............................................ 3
1.3.1 L’hémagglutinine HA ..................................................................................... 3
1.3.2 La neuraminidase NA ..................................................................................... 6
1.3.3 Autres protiénes virales ................................................................................... 7
1.4 Cycle de réplication du virus influenza ................................................................. 8
1.5 Symptômes typiques de la grippe......................................................................... 10
1.6 Capacité de mutagenèse et émergence des virus hautement pathogènes ......... 11
1.6.1 Dérive antigénique ...................................................................................... 12
1.6.2 Saut antigénique ......................................................................................... 12
1.7 Protection, prévention et traitement contre la grippe ........................................ 13
1.7.1 Vaccination .................................................................................................. 13
1.7.2 Les antiviraux .............................................................................................. 14
1.7.3 Traitements anti-influenza alternatifs en développement ...................... 16
2 Réponse immunitaire lors d’une infection par le virus influenza ............................. 17
2.1 Réponse immunitaire innée ................................................................................. 17
2.1.1 Les différents PRRs ....................................................................................... 17
2.1.2 Reconnaissance des PAMPs du virus influenza par les PRRs ................... 19
2.1.2.1 Reconnaissance par les TLRs ........................................................ 19
2.1.2.1.1 TLR3 ................................................................................. 19
2.1.2.1.2 TLR7 ................................................................................. 20
2.1.2.1.3 TLR4 ................................................................................. 21
2.1.2.2 Reconnaissance par RIG-1 ............................................................ 23
2.1.3 Recrutement séquentiel des cellules du système immunitaire au site
d’infection ............................................................................................................... 23
3 Immunopathologie de l’influenza ................................................................................ 28
3.1 Rôles de cytokines dans l’immunopathologie de l’influenza ............................. 29
3.1.1 TNF-α .............................................................................................................. 29
3.1.2 IL-6 .................................................................................................................. 30
3.1.3 IL-1α et β ......................................................................................................... 30
3.1.4 Interférons ...................................................................................................... 31
3.2 Rôles des cellules immunitaires dans l’immunopathologie de l’influenza ....... 31
3.3 Rôles du stress oxydatif dans l’immunopathologie de l’influenza .................... 34
4 Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes- gamma (PPARγ) .. 37
5 Le facteur nucléaire Nrf2 ............................................................................................. 41
Hypothèse et objectifs ......................................................................................................... 49
IV
Article 1 .................................................................................................................... 50
Article 2 .................................................................................................................... 84
Résultats supplémentaires .............................................................................................. 124
Discussion ......................................................................................................................... 132
Conclusion ......................................................................................................................... 145
Remerciements .................................................................................................................. 146
Bibliographie ..................................................................................................................... 147
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