1/12 25/02/2016 GUIRAUD Zoé D1 CR : Amine Bouachba

Hormonologie et reproduction – Action physiologique des hormones thyroïdiennes
25/02/2016
GUIRAUD Zoé D1
CR : Amine Bouachba
Hormonologie et reproduction
Dr Bénédicte Gaborit
12 pages
Action physiologique des hormones thyroïdiennes
Plan :
A. Hormones thyroïdiennes
I. Rappel histologique
II. Hormones thyroïdiennes
III. Hormono-synthèse
IV. Régulation par l'axe thyréotrope
B. Mode d'action des hormones thyroidiennes (HT)
I.Les HT se fixent sur des récepteurs nucléaires
II. Structure et organisation des récepteurs nucléaires :
III. Modulation locale de l'action des HT par les désiodases
IV. Les désiodases ont une spécificité tissulaire.
V. Spécificité tissulaire des désiodases
C. Action des hormones thyroïdiennes
I. Action sur le développement du SN
II. Dépistage de l'hypothyroïdie au 3ème jour de vie
III. Thyroïde et grossesse
IV. Action sur la croissance et led eveloppement
V. Action des HT sur le système nerveux
VI. Action sur le métabolisme osseux
VII. Action métabolique
Cours qui va avec celui d’Anne Barlier sur la biosynthèse des hormones thyroidienne (semaine prochaine)
A. Hormones thyroïdiennes
Elles ont un rôle fondamental pendant le développement, sur la maturation du cerveau et la croissance chez tous
les individus quelques soient les espèces.
Les pathologies de la thyroïde sont très fréquentes
Historique (petite anecdote pas à savoir) : Au XVème siècle, Léonard de
Vinci dessinait déjà des gens avec des goitres, preuve que ces maladies ont
toujours existé.
.
Paracelse (1493-1541) a fait le lien entre les goitres et le crétinisme, pathologie
de la thyroïde.
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I. Rappel histologique
La thyroïde est contituée d'unités, les follicules : On y trouve des
cellules : les thyréocytes qui fabriquent les hormones. Au
centre de ces follicules, une substance gélatineuse, le colloïde
qui stocke les hormones.
Autour se situe un stroma conjonctif.
2 éléments indispensables à la biosynthèse:
L'iode : oligo-élément relativement rare
•
physiologiquement capté par la thyroïde (d'où le développement de la technique de scintigraphie
thyroïdienne avec injection d'iode.)
• En cas d'apports d'iode anormaux : dysthyroïdie
- Excès de production d'hormone : hyperthyroïdie
- Défaut de production : hypothyroïdie.
La thyroglobuline : énorme molécule, sert de matrice à la biosynthèse des hormones et est le support du stockage
intra thyroïdien de l'iode.
II. Hormones thyroïdiennes :
Il y en a 2, la T3 Triiodothyronine et la T4 Thyroxine.
Toutes 2 dérivées d'un acide aminé, la tyrosine.
La T3 possède 3 molécules d'iode, la T4 en a 4.
La T3 est la seule hormone biologiquement active, elle a une durée de vie courte : 24h
La T4 a une durée de vie d'1 semaine.
III. Hormono-synthèse (passage très rapide car cela fera l'objet du cours d'A. Barlier)
1) Captation de l'iode par le thyréocyte.
2) Organification avec de l'H2O2 et la thyropéroxydase (TPO)
3) Cette iode est captée par le colloïde, liée à la thyroglobuline et hormonosynthèse grâce à des précurseurs des
hormones thyroïdiennes : le DIT et le MIT.
4) Sécrétion en fonction des besoins de l'organisme : Les hormones sont recaptées par les thyréocytes et soit
dégradées par les lysosomes soit libérées dans la circulation sanguine.
T3 est l'hormone biologiquement active.
Le passage de la T4 à la T3 se fait grâce à des enzymes, les désiodases qui sont des sélénoprotéines qui catalysent
la libération d'une molécule d'iode.
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L'enzyme qui permet de passer de la T4 prohormone à la T3 hormone active est la 5' désiodase.
Et la réaction inverse est catalysée par la 5 désiodase.
Il existe une T3 inactive appelée la reverse T3, et selon les besoins des tissus en iode et en hormone thyroïdienne
on va avoir des enzymes différents pour augmenter la T4 ou la T3.
IV. Régulation par l'axe hypothalamo-hypophysaire, ou axe thyréotrope.
L'hypothalamus synthétise un peptide : le TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) qui agit sur l'hypophyse, qui
elle-même synthétise de la TSH (Thyroïd Stimulating Hormone) qui agit sur la thyroïde qui libère la T3 et T4.
La TSH a aussi un rôle trophique : un excès de synthèse de TSH par l'hypophyse sera à l'origine d'un goitre.
Ces hormones périphériques (T3 et T4) ont un rôle de rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de TSH et TRH.
–
Lors d'une augmentation de la libération de ces hormones thyroïdiennes, il y aura une diminution de la
synthèse de TRH et TSH au niveau central.
– Au contraire si elles ne sont pas assez sécrétées il y aura une augmentation de la sécrétion de TRH et TSH
Donc, (important +++) lors d'une atteinte thyroïdienne :
- ↑ Hormones thyroïdiennes (hyperthyroïdie) = ↓ TSH
- ↓ Hormone thyroïdienne (hypothyroïdie) = ↑ TSH
Comme ces hormones thyroïdiennes sont sécrétées en permanence, l’élément le plus sensible pour faire un
diagnostic de dysthyroïdie est la TSH.
→ Augmentation TSH = hypothyroïdie
→ Diminution TSH = hyperthyroïdie
B. Mode d'action des hormones
thyroïdiennes (HT)
I. Les HT se fixent sur des
récepteurs nucléaires
Les récepteurs nucléaires des HT sont
des facteurs de transcription activés
par des ligands.
Ils appartiennent à la superfamille des
récepteurs hormonaux nucléaires
(comme ceux d'autres hormones,
cortisol, progestérone, testostérone
etc...)
Les HT se fixent sur le récepteur nucléaire entrainant une modulation de l'expression de gènes cibles, et activant
la transcription d'un ARNm qui sera traduit en protéine et aura des effets biologiques.
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II. Structure et organisation des récepteurs nucléaires :
Ils sont organisés en domaines.
Sur ces récepteurs pourront se fixer des co-activateurs ou des co-répresseurs qui pourront moduler eux aussi
l'expression des gènes cibles.
III. Modulation locale de l'action des HT par les désiodases
Selon les tissus et l'expression des enzymes, on fabrique plus ou moins d'hormones thyroïdiennes actives : T3,
reverse T3 ou T2 qui est encore une autre forme d'hormone thyroïdienne inactive.
IV. Les désiodases ont une spécificité tissulaire.
Certaines vont être exprimées dans
un tissu et d'autres pas du tout.
Ex d'activation ou d'inactivation des
HT dans un type cellulaire qui
exprime les désiodases de type 2 et
3.
Les HT sont libérées, passent à
travers la membrane cellulaire et en
fonction de la présence de
désiodase de type 2 ou 3, les HT
seront modifiées.
La désiodase 2 transforme la T4 en T3
La désiodase 3 transforme la T4 en Reverse T3 ; et la T3 en T2.
V. Spécificité tissulaire des
désiodases :
Il
existe
des
inhibiteurs
thérapeutiques de ces désiodases.
Par exemple pour le type 1, le
PTU, l'amiodarone et le
propanolol sont utilisés dans
l'hyperthyroïdie pour empêcher
la conversion de T4 en T3.
La désiodase de type 3 est assez
spécifique du SNC et du placenta.
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Il existe aussi des modulations en fonction de l'état de nutrition ou d'hypercatabolisme.
Le jeûne, la dénutrition, l'hypercatabolisme peuvent entrainer le syndrome de basse T3 : C'est une inhibition de
la 5'désiodase, avec une diminution de la T3 et une augmentation de la reverse T3. La TSH et la T4 sont normales.
Cela ne correspond pas à une dysthyroïdie !
C. Action des hormones thyroïdiennes :
Expérience faite en biologie pour comprendre l'importance des HT : un têtard sans HT ne deviendra jamais
grenouille.
#20ans
Les hormones thyroïdiennes sont indispensables à la croissance et au développement du squelette et du SNC.
Elles ont également un rôle dans le métabolisme, la régulation de la thermogénèse et la fonction cardiaque.
I. Action sur le développement du SN
•
Rôle fondamental :
–
–
–
–
maturation du cerveau
myélinisation des fibres nerveuses
croissance des dendrites et des axones
synaptogénèse
• Rôle historique de l'action des HT sur le développement du système nerveux
Exemple des crétins des Alpes (les habitants des Alpes étaient carencés en iode, et cela leur donnait des retards
mentaux). Depuis, le sel est systématiquement supplémenté en iode.
•
Hypothyroïdie néonatale :
– Déficit intellectuel précoce
– Retard aux apprentissages
– Diminution du QI sévère (crétinisme)
Dans les premières semaines de vies, des signes doivent
nous faire penser à une hypothyroïdie néonatale :
– hypotonie
– bébé calme et peu éveillé
– pleurs rauques (à cause de macroglossies associées)
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II. Dépistage de l'hypothyroïdie au 3ème jour de vie :
•
Dépistage systématique depuis 1978 en France
Test de Guthrie : On pique le talon avec une aiguille, ce qui permet de dépister plusieurs anomalies génétiques
(notamment des hyperplasies surrénaliennes).
On fait ce test à J3 car la sécrétion des hormones thyroïdiennes se stabilise.
Cela permet d'instaurer le traitement le plus tôt possible, permettant une croissance et un développement
intellectuel tout à fait normaux.
Le traitement est une substitution par voie orale des HT à vie : la Lévothyroxine
III. Thyroïde et grossesse
On doit vraiment expliquer aux parents l'importance des HT dans le développement de leur enfant, qui ne peut
pas synthétiser seul d'HT dans ces premiers mois de vie.
Il est donc primordial de suivre de près une mère ayant une hypothyroïdie, pour s'assurer que le fœtus n'en manque
pas.
Chez la mère il y a beaucoup de modifications pendant la grossesse :
–
–
–
augmentation de la TBG (protéine de transport)
augmentation des besoins en iode
augmentation de la sécrétion des HT pour garder des concentrations d'HT libres normales
Au niveau du placenta : augmentation des désiodases de type 3
Chez le fœtus :
–
–
–
–
4ème semaine : Synthèse de thyroglobuline
10ème semaine : Captage de l'iode
12ème semaine : Sécrétion de T3 et T4
20ème semaine : augmentation de la T4 circulante
La prof a juste dit que le fœtus était capable de synthétiser ses propres HT à partir du 3ème mois (12 semaines)
IV. Action sur la croissance et le développement
• In utéro : pas d'effet sur la croissance mais action sur la maturation et la différenciation osseuse
En cas d'absence d'HT, on observe un retard d'apparition des centres d'ossification épiphysaires.
•
Après la naissance :
– Indispensables à la croissance
– Accélération de la vitesse d'ossification des épiphyses
– Effet synergiques avec la GH (hormone de croissance)
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→ La GH favorise la chondrogenèse et la croissance
→ T3 et T4 favorisent la maturation et la
potentialisent l'action d'IGF-1.
•
du cartilage.
différenciation osseuse, stimulent la sécrétion de GH,
Hypothyroïdie néonatale :
Ici on a un patient qui a 17 ans mais qui a un âge
osseux (estimé par radio) à 9 mois ! Ces patients
deviennent très rares du fait de l’efficacité du
dépistage.
On observe un retard d'âge osseux et une dysgénésie
des points d'ossification, au niveau des fontanelles et
au poignet (absence d'épiphyses).
•
Hypothyroïdie dans l'enfance :
–
–
Retard de croissance
Ralentissement des apprentissages
Devant tout retard de croissance ou cassure de la courbe de croissance, il est très important de savoir dépister
une hypothyroïdie et faire un bilan thyroïdien.
• Une hypothyroïdie non diagnostiquée jusqu'à l'âge adulte entraine un nanisme disharmonieux, avec des
petits bras et une grosse tête pas bien proportionnés par rapport au reste du corps (Contrairement aux nanismes
harmonieux dus à un déficit en hormone de croissance).
V. Action des HT sur le système nerveux :
–
–
Augmentation de l'état de vigilance
Accélération des Réflexes Ostéo Tendineux
–
Accélération du SN Végétatif
– mécanisme : Effet hypothalamique via les récepteurs TRalpha1 sur les neurones pré-autonomiques et
augmentation de la sensibilité aux catécholamines.
– Conséquences : contribution à la plupart des effets des HT (métabolisme basal, glucidique, cœur)
– Augmentation de la motricité intestinale
– Accélération du transit
–
Hyperthyroïdie : excitabilité, irritabilité, nervosité, pleurs, insomnie, tremblements des extrémités, diarrhée.
–
Hypothyroïdie : Apathie, ralentissement psychomoteur, somnolence, constipation.
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VI. Action sur le métabolisme osseux
Les HT augmentent la synthèse (ostéoblastes, augmentation de la différenciation cellulaire, synthèse et
dégradation de la matrice osseuse, augmentation de l'ostéocalcine et des phosphatases alcalines)
Mais aussi la résorption osseuse (augmentation du cross laps) et augmentation du renouvellement cellulaire
En cas d'hyperthyroïdie prolongée on a un risque d'ostéoporose.
VII. Actions métaboliques
•
Les HT agissent sur le métabolisme de base, augmentent la calorigénèse
– Augmentent la consommation d'O2 (VO2)
– Augmente la dépense énergétique de repos
– Augmente la thermogénèse obligatoire
•
Thermogénèse adaptative (de non frisson) (exposition au froid)
– Mécanisme ; augmentation de la taille des mitochondries, augmentation de la synthèse de NA-K-ATPase
– Activation du tissu adipeux brun et production de chaleur et d'UCP-1 (TRbéta)
– Effet synergie avec la Noradrénaline, augmentation de la sensibilité aux catécholamines
Au niveau pathologique :
Lors d'une hyperthyroïdie on aura souvent chaud, hypersudation, mains moites, on mange beaucoup mais pas de
prise de poids à cause de cette thermogénèse activée.
Et pour l'hypothyroïdie : frilosité, hypothermie, prise de poids.
•
Métaboliqme protidique :
– Selon la concentration stimulent la synthèse ou le catabolisme
– L'hyperthyroïdie augmente la protéolyse, entrainant une fonte musculaire et un
amaigrissement (On peut demander au patient de faire comme s'il était assis sur un
tabouret et il aura du mal à se relever sans s'aider des mains. C'est le signe du tabouret)
• Métabolisme glucidique :
– Augmentation de l'absorption intestinale du glucose
– Augmentation de la production hépatique de glucose (néoglucogénèse)
→ Effet hyperglycémiant modéré (en général transitoire)
• Métabolisme lipidique
– Augmentation complexe de la lipogenèse (synthèse de triglycérides) et de la
lipolyse
– Augmentation de l'oxydation des AG
→ Effet hypocholestérolémiant
– Augmentation de la clairance des LDL en augmentant le nombre de leurs récepteurs
• Métabolisme hydro minéral :
– Augmentation de la filtration glomérulaire, du débit sanguin rénal, de la diurèse
– Hypothyroïdie : Œdèmes (visage un peu lunaire, infiltrations œdémateuses au niveau du visage ou de la
bouche, macroglossie)
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VIII. Actions cardiovasculaires
Ces actions sont très importantes car elles vont souvent être le point de départ du diagnostic.
•
Augmentation du débit cardiaque et de la vitesse circulatoire :
–
–
Augmentation de la Fréquence Cardiaque : Effet chronotrope positif
Augmentation de la contractilité ventriculaire : Effet inotrope positif
Mécanismes :
–
Indirects : vasodilatation (suite effet sur la thermogénèse)
–
Directs :
– Augmentation de l'activité de la Ca-ATPase (SERCA2) (augmentation du débit cardiaque,
augmentation de la fraction d'éjection du VG)
– Augmentation de la synthèse des chaînes de myosine
– Augmentation du nombre de récepteurs béta-adrénergiques (augmentation de la sensibilité cardiaque
aux catécholamines)
Hyperthyroïdie : palpitation, tachycardie voire en fibrillation.
Hypothyroïdie : bradycardie
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Ce que vous devez retenir...
–
–
Les pathologies thyroïdiennes sont très fréquentes
Actions multiples : développement du cerveau, croissance, métabolisme (thermogénèse), fonction
cardiaque.
– Traitement substitutif à faire en urgence en cas d'hypothyroïdie néonatale non diagnostiquée : c'est ce qui
justifie le dépistage systématique de l'hypothyroïdie à la naissance en France.
Cas clinique 1 :
Vous recevez Melle B.., 35ans, pour insomnie avec anxiété diffuse évoluant depuis 3 mois. Elle a perdu plusieurs
kgs, a une diarrhée chronique, l'impression d'avoir toujours chaud et une gêne oculaire.
A l'examen, elle a un rythme cardiaque à 130/min et une masse visible au niveau du cou...
→ Diagnostic d'hyperthyroïdie, « tout est accéléré »
– nervosité, irritabilité
– perte de poids
– thermophobie, hypersudation
– diarrhée
– palpitations, tachycardie
– tremblements
– faiblesse musculaire
– exophtalmie
Diagnostic biologique : dosage de la TSH, qui sera basse
Hyperthyroïdie : Sémiologie biologique :
Valeurs normales de la TSH : 0,5 à 5 mUI/L
Déja, il est important de caractériser si l'hyperthyroïdie est SYMPTOMATIQUE, et son origine HAUTE (centrale)
ou BASSE (périphérique, due à un rétrocontrôle négatif trop fort).
► TSH indosable <0,001 mUI/L) En général la TSH est indosable par le labo en cas d'hyperthyroïdie
T4 libre, T3 libre très augmentées.
•
Hyperthyroïdie symptomatique périphérique
•
Si on observe une exophtalmie, on va pencher pour une hyperthyroïdie symptomatique périphérique sur
maladie de Basedow, qui est une maladie auto-immune avec des auto-Ac qui se fixent sur les récepteurs
de la TSH et vont les stimuler au niveau thyroïdien et libérer la T3 et la T4. Il existe aussi des récepteurs
de la TSH au niveau des muscles de l'orbite, l'auto immunité va entrainer une hypertrophie de ces muscles
et projection du globe oculaire en avant.
► TSH augmentée (60 mUI/L)
T4 libre et T3 libre très augmentées
• Hyperthyroïdie centrale hypohysaire (rarissime)
→ Adénome hypophysaire thyréotrope
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► TSH abaissée (0,01 mUI/L)
T4 libre et T3 libre normales et pas de symptômes
• Hyperthyroïdie biologique fruste :
→ Début d'une hyperthyroïdie ou surdosage en traitement contre l'hypothyroïdie (Levothyrox)
Cas clinique 2 :
Vous recevez Monsieur C..., 68 ans pour un ralentissement psychomoteur avec asthénie majeure depuis plusieurs
mois. Il présente un syndrome dépressif, est constipé et a du mal à entendre vos questions. A l'examen, son rythme
cardiaque est à 45/min, il présente une infiltration diffuse de la peau et un aspect cireux...
→ Diagnostic d'hypothyroïdie « Tout est ralenti »
– ralentissement psychomoteur
– prise de poids
– frilosité
– constipation
– paresthésies, crampes
– pâleur cutanéo-muqueuse
– infiltration cutanéo-muqueuse
– diminution de la pilosité
Hypothyroïdie : Sémiologie biologique
► TSH diminué (0,1 mUI/L) ou Normale
T3 et T4 diminuées
• Hypothyroïdie centrale symptomatique
• Cause haute hypophysaire = déficit thyréotrope
→ Ex : Adénome hypophysaire (fréquent)
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Attention à ne pas se tromper vu que la TSH est basse ou normale. Si on a une TSH normale ou diminuée et T3
et T4 diminuées cela veut quand même dire qu'on a une hypothyroïdie centrale parce que la TSH est inadaptée.
► TSH augmentée (10mUI/L)
T3 et T4 diminuées
•
Hypothyroïdie périphérique symptomatique
•
Cause basse thyroïdienne
→ Ex : Thyroïdite de Hashimoto (On développe des Ac contre la thyroperoxydase. L'iode est moins captée donc
on fabrique moins d'hormones thyroïdiennes, il y a une diminution du rétrocontrôle d'où la TSH élevée.
Extrêmement fréquent, quotidienne
•
Traitement : Lévothyrox à vie
► TSH augmentée (5 mUI/L)
T3 et T4 normales
•
Hypothyroïdie périphérique fruste
N'hésitez pas à poser des questions :
Benedicte Gaborit
Service d'endocrino-diabétologie
Nutrition, Hôpital Nord
Mail : [email protected]
La prof a co-écrit avec T. BRUE et F. CASTINETTI un livre qui peut servir pour + de détails...
« ENDOCRINOLOGIE, DIABETOLOGIE, NUTRITION » Edition Ellipses
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