Du bel avenir des antagonistes des hormones peptidiques

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L
es hormones peptidiques, en raison de leurs dimensions, ne peuvent
induire leurs effets cellulaires qu’au travers de l’activation d’un système
de réception situé, pour partie, à la face externe de la membrane
plasmique. Il comporte un site de reconnaissance (l’adresse) et un site
d’activation (le message), dont la mise en jeu permet la transmission du
message hormonal à l’intérieur de la cellule. La demi-vie plasmatique des hor-
mones peptidiques, conditionnée par l’activité des nombreux membres de la
famille des peptidases, est relativement brève. C’était une des limites à l’utili-
sation de certains de ces peptides en thérapeutique. À partir de la détermina-
tion de leur composition en acides α-aminés, puis de l’étude des relations
structure/activité, il a été possible de construire des analogues hormonaux
peptidiques à l’activité biologique accrue et à la durée de vie prolongée en
raison de leur “résistance” plus ou moins prononcée à l’action des peptidases.
L’exemple des analogues de la somatostatine, qui possède cinq sous-types
de récepteurs, est démonstratif de la sélectivité de récepteur qui peut être
obtenue grâce à des modifications conformationnelles par substitution d’acides
aminés par rapport à la molécule originelle. À côté des hormones peptidiques
“naturelles” (comme l’insuline ou la GH), nous disposons désormais, en explo-
ration ou en thérapeutique, d’une gamme d’analogues hormonaux peptidiques
aux vertus puissamment agonistes.
Fort utiles pour substituer un déficit hormonal ou pour freiner une sécrétion
excessive, ces analogues agonistes hormonaux ne permettent pas de résoudre
d’autres problèmes pratiques. On voit clairement l’intérêt de disposer d’anta-
gonistes des hormones peptidiques dans des situations où le blocage de leurs
effets périphériques représente, notamment par défaut d’autres possibilités, la
meilleure approche thérapeutique. La mise au point d’antagonistes des hor-
mones peptidiques repose sur deux approches différentes. La première consiste
à élaborer des molécules non peptidiques dont la conformation spatiale leur
confère les propriétés voulues. La deuxième repose sur la même méthodologie
que celle utilisée pour la mise au point d’agonistes peptidiques de ces hormones.
Identification des amino-acides constitutifs de “l’adresse” et du “message”,
troncature de la chaîne peptidique base de l’étude du rapport structure/activité,
substitutions ponctuelles et modifications conformationnelles en représentent
les étapes principales. Dans le premier volet du dossier “Antagonistes des
hormones peptidiques”, Jérôme Leprince donne au lecteur les clés de ces ap-
proches fondamentales au travers d’exemples qui illustrent clairement tout
l’intérêt de cette démarche scientifique. Si l’importance des retombées pratiques
est pour certains peptides hormonaux prometteuse mais encore potentielle
(par exemple, pour I’urotensine II), d’autres s’inscrivent déjà dans la réalité
thérapeutique (antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, par exemple).
Une nouvelle illustration en est donnée dans l’article de Vincent Goffin sur le
Pegvisomant
®
. Cette molécule est un analogue peptidique de l’hormone de
Du bel avenir
des antagonistes
des hormones
peptidiques
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), no1, janvier/février 2003

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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), no1, janvier/février 2003
croissance obtenu par substitution de certains aminoacides. Il est particulier par
son mode d’action. En effet, sa conformation moléculaire, différente de celle
de la GH, le rend apte à se lier à un récepteur de la GH mais à en empêcher la
dimérisation, étape indispensable à l’activation du récepteur. Occupation du
site de réception et défaut de dimérisation aboutissent au blocage des effets
cellulaires de l’hormone. On voit tout l’intérêt d’une approche, ne serait-ce que
dans l’acromégalie. Autre retombée pratique, celle des antagonistes de la
GnRH. Si les agonistes puissants de la GnRH induisent un effet biphasique,
initialement stimulateur, puis inhibiteur, de la sécrétion gonadotrope par
désensibilisation du récepteur, les antagonistes de la GnRH exercent d’emblée
une inhibition compétitive de la liaison du GnRH sur son récepteur hypophysaire.
L’absence d’effet stimulant initial, la célérité de leur action de caractère moins
prolongé que celle des agonistes et leur tolérance désormais adéquate, font des
antagonistes de la GnRH des outils des plus intéressants, notamment en pro-
création médicalement assistée, point très clairement exposé dans I’article de
Nathalie Chabbert-Buffet et Philippe Bouchard. Les antagonistes des hormones
peptidiques ont, à l’évidence, le vent en poupe et un bel avenir.
J.M. Kuhn
Service d’endocrinologie et maladies métaboliques,
hôpital de Bois-Guillaume, CHU de Rouen.
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