Du bel avenir des antagonistes des hormones peptidiques L es hormones peptidiques, en raison de leurs dimensions, ne peuvent induire leurs effets cellulaires qu’au travers de l’activation d’un système de réception situé, pour partie, à la face externe de la membrane plasmique. Il comporte un site de reconnaissance (l’adresse) et un site d’activation (le message), dont la mise en jeu permet la transmission du message hormonal à l’intérieur de la cellule. La demi-vie plasmatique des hormones peptidiques, conditionnée par l’activité des nombreux membres de la famille des peptidases, est relativement brève. C’était une des limites à l’utilisation de certains de ces peptides en thérapeutique. À partir de la détermination de leur composition en acides α-aminés, puis de l’étude des relations structure/activité, il a été possible de construire des analogues hormonaux peptidiques à l’activité biologique accrue et à la durée de vie prolongée en raison de leur “résistance” plus ou moins prononcée à l’action des peptidases. L’exemple des analogues de la somatostatine, qui possède cinq sous-types de récepteurs, est démonstratif de la sélectivité de récepteur qui peut être obtenue grâce à des modifications conformationnelles par substitution d’acides aminés par rapport à la molécule originelle. À côté des hormones peptidiques “naturelles” (comme l’insuline ou la GH), nous disposons désormais, en exploration ou en thérapeutique, d’une gamme d’analogues hormonaux peptidiques aux vertus puissamment agonistes. Fort utiles pour substituer un déficit hormonal ou pour freiner une sécrétion excessive, ces analogues agonistes hormonaux ne permettent pas de résoudre d’autres problèmes pratiques. On voit clairement l’intérêt de disposer d’antagonistes des hormones peptidiques dans des situations où le blocage de leurs effets périphériques représente, notamment par défaut d’autres possibilités, la meilleure approche thérapeutique. La mise au point d’antagonistes des hormones peptidiques repose sur deux approches différentes. La première consiste à élaborer des molécules non peptidiques dont la conformation spatiale leur confère les propriétés voulues. La deuxième repose sur la même méthodologie que celle utilisée pour la mise au point d’agonistes peptidiques de ces hormones. Identification des amino-acides constitutifs de “l’adresse” et du “message”, troncature de la chaîne peptidique base de l’étude du rapport structure/activité, substitutions ponctuelles et modifications conformationnelles en représentent les étapes principales. Dans le premier volet du dossier “Antagonistes des hormones peptidiques”, Jérôme Leprince donne au lecteur les clés de ces approches fondamentales au travers d’exemples qui illustrent clairement tout l’intérêt de cette démarche scientifique. Si l’importance des retombées pratiques est pour certains peptides hormonaux prometteuse mais encore potentielle (par exemple, pour I’urotensine II), d’autres s’inscrivent déjà dans la réalité thérapeutique (antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, par exemple). Une nouvelle illustration en est donnée dans l’article de Vincent Goffin sur le Pegvisomant®. Cette molécule est un analogue peptidique de l’hormone de Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), no 1, janvier/février 2003 5 croissance obtenu par substitution de certains aminoacides. Il est particulier par son mode d’action. En effet, sa conformation moléculaire, différente de celle de la GH, le rend apte à se lier à un récepteur de la GH mais à en empêcher la dimérisation, étape indispensable à l’activation du récepteur. Occupation du site de réception et défaut de dimérisation aboutissent au blocage des effets cellulaires de l’hormone. On voit tout l’intérêt d’une approche, ne serait-ce que dans l’acromégalie. Autre retombée pratique, celle des antagonistes de la GnRH. Si les agonistes puissants de la GnRH induisent un effet biphasique, initialement stimulateur, puis inhibiteur, de la sécrétion gonadotrope par désensibilisation du récepteur, les antagonistes de la GnRH exercent d’emblée une inhibition compétitive de la liaison du GnRH sur son récepteur hypophysaire. L’absence d’effet stimulant initial, la célérité de leur action de caractère moins prolongé que celle des agonistes et leur tolérance désormais adéquate, font des antagonistes de la GnRH des outils des plus intéressants, notamment en procréation médicalement assistée, point très clairement exposé dans I’article de Nathalie Chabbert-Buffet et Philippe Bouchard. Les antagonistes des hormones peptidiques ont, à l’évidence, le vent en poupe et un bel avenir. J.M. Kuhn Service d’endocrinologie et maladies métaboliques, hôpital de Bois-Guillaume, CHU de Rouen. ✂ À découper ou à photocopier O UI, JE M’ABONNE AU BIMESTRIEL M é t a b o l i s m e s - H o r m o n e s - N u t r i t i o n Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules ❏ Collectivité ................................................................................. 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