Sexe phénotypique et sexe génétique A. Les phénotypes

Sexe phénotypique et sexe génétique
La stérilité de M. et Mme Bidochon est donc due à une cryptorchidie de M. Bidochon. On peut
se demander comment une telle pathologie a pu se mettre en place.
Dans des cas très rares, lors de l’intervention chirurgicale programmée pour résoudre le
problème (avant la puberté), les médecins découvrent phénotype particulier, le syndrome de
persistance des canaux de Müller ou PMDS.
Des hommes à utérus…
Nommé aussi syndrome de persistance des canaux de Müller (PMDS), pour "Persistent
Müllerian Duct Syndrome", ce phénotype correspond à la présence d'un utérus et de trompes chez
des individus normalement virilisés. Peu de cas sont connus, environ 150 ont été décrits dans la
littérature.
A la naissance, l'enfant est sans ambiguïté déclaré de sexe masculin, il possède un caryotype
46,XY. Comparaison des anatomies internes d'une femme normale (à gauche) et d'un enfant mâle
atteint de PMDS (à droite).
A noter : la liaison des testicules avec les trompes de Fallope ainsi que la proximité des canaux déférents
avec l'utérus.
Les individus atteints du syndrome de persistance des canaux Müllériens ont des taux de
testostérone normaux, et répondent normalement à des stimulations la LH par une augmentation de
la sécrétion de testostérone.
 Analysez ce document.
 Proposez une première hypothèse pour expliquer le déterminisme de cette anomalie :
- À quelle période de la vie de l’individu cette anomalie peut-elle s’être mise en place ?
- Quels pourraient être les mécanismes de contrôle assurant normalement la maturation
correcte de l’appareil reproducteur ?
La mise en place correcte de l’appareil reproducteur se met en place au cours de la vie embryonnaire.
On peut penser que des mécanismes hormonaux interviennent .
Un site complet : http://www.inrp.fr/Acces/biotic/procreat/determin/accueil.htm
Afin de préciser et tester cette hypothèse, nous allons étudier :
A. Les phénotypes sexuels adultes.
http://www.biologieenflash.net/animation.php?ref=bio-0056-2
http://www.biologieenflash.net/animation.php?ref=bio-0055-2
La détermination du phénotype sexuel considère :
Caractères sexuels primordiaux
Caractères sexuels primaires
Caractères sexuels secondaires
Nature des gonades mises en place.
Voies génitales et organes génitaux externes.
Expression phénotypique des hormones sexuels.
B. La mise en place du sexe phénotypique au cours du
développement embryonnaire.
Animation : http://svtolog.free.fr/article.php3?id_article=127
•
6°semaine : Il existe 2 types
d’ébauches des conduits
génitaux internes : canaux de
Wolff et canaux de Müller qui
aboutissent dans un sinus
urogénital dans les 2 sexes.
•
-
10°semaine :
chez l’embryon féminin, les
canaux de Wolff régressent et
disparaissent (12° semaine), les
canaux de Müller persistent et
donnent naissance aux
trompes, à l’utérus et la partie
supérieure du vagin. Le sinus
uro-génital donne la partie
inférieure du vagin.
-
chez l’embryon masculin, les
canaux de Müller régressent
tandis que les canaux de Wolff
évoluent en épididymes,
canaux déférents et vésicules
séminales. Le sinus urogénital
forme la prostate.
Une anomalie observable chez les vaches : les génisses « Free-Martin »
Les éleveurs de bovins
connaissent depuis longtemps
le phénomène de "FreeMartin" au Royaume-Uni, ou
"vache-boeuf", "vache-mule",
"taure", "gelin" en France. Il
désigne un bovin femelle
stérile né d'une gestation
gémellaire particulière: l'un
des 2 embryons faux-jumeaux
est mâle, l'autre femelle.
Le mâle est normal en tout point.
La génisse obtenue est stérile. Elle révèle:
- des organes génitaux externes normaux, correspondant à un phénotype femelle,
- des conduits génitaux internes atrophiés : vagin rudimentaire, utérus réduit, voire absent,
- des conduits génitaux mâles présents à l'état d'ébauches : épididyme, vésicules séminales et même
plus rarement prostate,
- des ovaires peu développés renfermant rarement des cellules germinales.
La génisse présente aussi des cellules sanguines provenant de son jumeau mâle.
L'examen du placenta montre que certains vaisseaux sanguins ont fusionné (anastomoses entre les
circulations sanguines des 2 foetus).
N.B. Dans le cas de gestation gémellaire avec un mâle et une femelle, on n'observe jamais de féminisation
d'embryon mâle.
Génisse "free-martin"
- Les conduits génitaux ne sont pas développés correctement, le tractus génital féminin est atrophié et
la rencontre des gamètes est impossible. Les ovaires n'ont pas un développement normal et ne
contiennent pas de gamètes femelles. L'animal est donc stérile.
- L'appareil génital est masculinisé (ébauches de tractus génital mâle).
- On observe des anastomoses entre les vaisseaux sanguins de chacun des 2 embryons. Des sécrétions
mâles sont passées de l'embryon mâle vers l'embryon femelle. Ceci est confirmé par la présence, dans
le sang de la génisse free-martin, de cellules sanguines en provenance de son frère.
- Ces sécrétions auraient masculinisé l'appareil génital de l'embryon femelle lors de sa mise en place
dans l'utérus.
- Il s'agirait de molécules déversées dans le sang, agissant à distance sur le développement des
organes génitaux (organes cibles) ; ces molécules sont fabriquées par l'embryon mâle : il s'agirait donc
d'hormones mâles sécrétées par le testicule embryonnaire.
Observation de coupes réalisées chez des embryons de bovin à 49 jours et 60 j ours :
A partir de ces informations pouvez vous affiner votre première hypothèse ?
On propose des expériences in vitro afin de comprendre le déterminisme de la différenciation des
organes génitaux internes :
 Analysez les expériences proposées.
 Interprétez les.
 Précisez votre hypothèse.
Expériences de castration
La castration d'un embryon, avant la différenciation de son appareil génital, donne naissance à un
animal de sexe phénotypique femelle et ce, quels que soient ses gonosomes ou chromosomes sexuels
(donc son sexe chromosomique).
- La différenciation du sexe phénotypique mâle est sous la dépendance de la gonade mâle (testicule).
Par contre, la différenciation femelle ne nécessite pas la présence d'une gonade. On dit que le sexe
femelle est le sexe constitutif ou sexe "par défaut".
- Seul, le testicule paraît capable d'orienter la différenciation sexuelle de l'appareil génital.
Expériences de greffes
- A gauche (femelle sur laquelle on a greffé, à l'âge de 20 jours, un testicule d'un mâle du même âge),
le canal de Wolff se développe du côté du greffon et le canal de Müller régresse, du même côté.
- A droite, un cristal de propionate de testostérone est implanté à la même place que le greffon: les
canaux de Wolff sont développés mais les canaux de Müller n'ont pas régressé. Le testicule foetal est
bien indispensable à la masculinisation de l'appareil génital. Il exerce deux sortes d'action pendant la
différenciation de l'appareil génital:
- D'une part, il provoque la disparition des canaux de Müller,
- D'autre part, il est responsable du développement des voies mâles et la masculinisation du sinus
urogénital et des organes génitaux externes.
Les expériences précédentes prouvent que ces actions sont contrôlées par deux substances
différentes:
- l'une est la testostérone, indispensable à l'apparition du tractus mâle mais qui ne suffit pas à faire
régresser les conduits génitaux femelles
- l'autre, un "facteur anti-Müllérien".
On dose la AMH chez 1 individu de phénotype masculin et 1 e phénotype PMDS :
-Analysez ces dosages et
proposez une explication au
phénotype PMDS
-Proposez une première
synthèse sur le déterminisme de
la mise en place du phénotype
sexuel.
-Sachant que le phénotype
sexuel est déterminé par le
caryotype de l’individu,
proposez une hypothèse plus
précise.
On dose dans les extraits testiculaires fœtaux de la testostérone et une hormone produite par les
cellules de Sertoli à partir de la 8° semaine : l’HAM (Hormone Anti-Müllerienne).
Proposez une première conclusion sur le déterminisme de la mise en place du sexe phénotypique
L'origine hormonale du syndrome
La différenciation sexuelle normale est contrôlée par deux hormones testiculaires, l'hormone antiMüllérienne et la testostérone. En absence de "signal" AMH, les canaux de Müller évoluent en
utérus, trompes de Fallope et partie supérieure du vagin, alors que le manque de "signal"
testostérone entraîne l'évolution des organes génitaux externes et du sinus urogénital vers un
phénotype femelle
Le PMDS correspondrait donc à un défaut du signal AMH. Deux hypothèses se présentent alors : soit
cette hormone est absente, soit il n'existe pas de récepteurs normaux sur ses cellules cibles.
Pb : Sachant que le sexe est déterminé génétiquement, comment les chromosomes sexuels interviennent-ils dans
la mise en place du phénotype sexuel ?
C/ Le déterminisme génétique des phénotypes sexuels.
En 1910 Morgan avait découvert une différence fondamentale entre les deux sexes de la
Drosophile ; la femelle présentait deux chromosomes identiques, les chromosomes X, alors que chez
le mâle, il n'y avait qu'un seul X et un chromosome plus petit, le Y.
En 1912, Winiwater constata que la femme présentait un chromosome X en double exemplaire
alors que celui-ci n'était présent qu'en un exemplaire chez l'homme. Ce n'est qu'en 1923 que Painter
découvrit le Y, passé inaperçu jusqu'alors, et le nombre exact de nos chromosomes, 23 paires, ne fut
connu qu'en 1956!!!
Des chromosomes sexuels hétéromorphes sont présents chez de nombreuses espèces parmi les
vertébrés (mammifères, oiseaux, reptiles, amphibiens, poissons) et les invertébrés ( nématodes,
insectes) et même chez certaines plantes. Cependant, chez certaines espèces (mammifères) c'est le
mâle qui présente des hétérosomes dissemblables appelés X et Y, et chez d'autres espèces (papillons,
oiseaux) c'est la femelle qui présente des hétérosomes dissemblables, notés alors Z et W. Chez les
Poissons, les Amphibiens et les Reptiles, on peut trouver l'un ou l'autre des deux systèmes de
déterminisme chromosomique ZZ/ZW et XX/XY, mais chez nombre de ces espèces les chromosomes
sexuels ne sont pas hétéromorphes. De plus, dans ces classes, la détermination du sexe peut être
influencée par la température. Mâle stérile
XXY
XXYY, XXXY,
XXXXY ou
mosaique
XXX/XY
Syndrome de Klinefelter
Pseudo Klinefelter
Triple X
XXX
(Les deux X
supplémentaires sont
inactivés)
XYY
Sujet normal
XO
Syndrome de Turner
YO
Létal
XX
Mâle XX
XY
Femme XY
XX et XY
(XX/XY)
Hermaphrodisme vrai
(testicules différenciés mais
réduits, absence de
spermatogonies, grande taille,
gynécomastie, virilisation
incomplète)
Mâle stérile, syndrome
apparenté au Klinefelter
Femme fertile, gonades et
phénotypes normaux dans la
majorité des cas
Mâle fertile, différenciation
des gonades et phénotype
normaux
Femme stérile
(agénésie gonadique : régression
des ovaires après leur
différenciation, petite taille, ainsi
que problèmes de pigmentation,
rénaux, squelettique, autoimmuns, variables selon les
individus)
l'absence de X est
incompatible avec le
développement du zygote
Mâle stérile (testicules sans
spermatogonies)
Femme stérile (ovaires
dysgénésiques)
Stérile (tissu testiculaire et
ovarien dans les gonades)
1/700 hommes
Rare
1/500 femmes
1/500 hommes
1/2700 femmes
alors que la
probabilité est de
1/500 (avortement
spontané dans 99%
des cas)
1/20 000 naissances
1/10 000 naissances
1/30 000 naissances
Chez certains individus, le phénotype sexuel ne correspond pas aux chromosomes sexuels, ces
individus sont dits intersexués:
Caractèristiques
caryotype
sexe
gonades
fréquence
cliniques
Testicules dépourvus de
46, XX
M
Homme XX
1 / 20 000 des naissances
spermatogonies
46, XY
F
Ovaires atrophiés
Femme normale
1 / 10 000 des naissances
L'étude de leurs chromosomes a permis en grande partie de déterminer les gènes impliqués
dans la détermination du sexe. En effet, on a émis les hypothèses que:
- Ces hommes XX possédaient vraisemblablement un fragment de chromosome Y sur l'un de
leurs chromosomes X,
- Ces femmes XY possédaient un chromosome Y dépourvu d'un fragment (délétion).
Ces hypothèses ont été vérifiées en 1984 à l'Institut Pasteur en utilisant des sondes
moléculaires (voir le programme de Terminale spécialité) qui révélèrent la réalité de tels
remaniements par translocation.
Pb : Que comporte ce fragment de chromosome Y?
Le gène SRY:
La détermination génétique du sexe ne revêt pas un caractère d'uniformité chez tous les êtres
vivants: chez les Mammifères c'est le chromosome Y qui exerce un contrôle génétique dominant.
L'analyse du fragment d'ADN du chromosome Y montra une séquence codante qui fut
appelée: "région déterminant le sexe" ou SRY (Sex-determining Region of Y chromosome). Ce gène
est situé sur le bras court du chromosome Y humain.
Il code pour un facteur déterminant la différenciation des testicules, c'est-à-dire une protéine
qui a été appelée TDF (Testis Determining Factor).
TDF représente le signal de développement des cellules germinales primordiales en spermatogonies,
et donc des gonades en testicules. En l'absence du gène SRY, donc de la protéine TDF, les gonades
deviennent des ovaires.
De nombreux arguments sont en faveur du rôle de SRY:
- Ce gène est conservé sur le chromosome Y de nombreuses espèces de
mammifères;
- La protéine exprimée à partir du gène SRY possède un domaine
permettant sa liaison à l'ADN. Ce domaine définit une nouvelle
famille de gènes appelé SOX qui interviennent dans de nombreux
processus de développement;
- La chronologie de l'expression de ce gène coïncide avec la période de
détermination du sexe: chez la souris il s'exprime de 10,5 à 12 jours
après la fécondation, spécifiquement dans les cellules somatiques de la
crête génitale mâle, ce qui correspond aux jours qui précèdent la
détermination testiculaire;
- On trouve des transcrits (ARNm) de ce gène dans le testicule adulte
de la souris et de l'homme;
- Des individus qui développent un phénotype femelle malgré la
présence d'un Y (46, XY) présentent une mutation dans le gène SRY, le
rendant non fonctionnel;
- Enfin la meilleure démonstration fut obtenue par transgénèse chez la
souris (KOOPMAN, 1991): l'introduction d'un fragment d'ADN
contenant le gène SRY dans une cellule-oeuf XX, entraîne le
développement de testicules, ce qui montre que c'est le seul gène du
chromosome Y impliqué dans la détermination testiculaire.
Cette protéine se fixe sur l’ADN où elle
active d’autres gènes, responsables de
la détermination du sexe.
D) La puberté.
"Le passage de l'état d'enfant à celui d'adulte se caractérise par une série de transformations d'ordre
physique, sexuel et psycho-affectif. La puberté correspond à la maturation des organes génitaux
(caractères sexuels primaires) et l'apparition de particularités spécifiques au sexe (caractères sexuels
secondaires).
Ces transformations mettent plusieurs années à s'accomplir. L'âge du début des modifications
morphologiques et la vitesse de passage d'un stade de développement au suivant varie beaucoup
d'un enfant à l'autre..." (INRP)
BILAN :
Ainsi le sexe génétique est déterminé à la fécondation, selon le chromosome sexuel apporté par le
spermatozoïde. L'établissement du sexe gonadique est sous contrôle génétique et dépend de la
présence du gène SRY.
Suite à l'action du gène SRY, une cascade d'autre gènes est activée dans le testicule. Tandis qu'en
l'absence de SRY et en présence de deux chromosomes X, la gonade se différencie en ovaire. Cette
période de différenciation gonadique se réalise dans l'espèce humaine entre la 5ème et 8ème
semaine de gestation chez le mâle. Elle est un peu plus tardive chez la femelle.
L'établissement du sexe phénotypique se réalise, quant à lui, sous l'effet des hormones sécrétées
par la gonade différenciée, à deux périodes de la vie: le tractus génital se différencie pendant la vie
foetale et les caractères sexuels secondaires, à la puberté.