Vers une valorisation industrielle d`un remède traditionnel

Thèse de doctorat de
École doctorale du Pacifique (ED-469)
Présentée par
Fanny ROSSI
Pour obtenir le grade de docteur en Sciences 
Discipline : Chimie organique, minérale et industrielle
Spécialité : Chimie analytique
Vers une valorisation industrielle d’un
remède traditionnel pour le traitement des
intoxications ciguatériques
Présentée et soutenue publiquement le 23 avril 2014,
devant le jury composé de :
John T. Arnason PR,  Rapporteur et Président du jury
Michel Sauvain DR1, UMR152 IRD, Pérou Rapporteur
Cécile Debitus DR2, UMR241 IRD, Polynésie française Examinatrice
Priscille T. Frogier Délégation à la recherche, Polynésie française Examinatrice
Laurent Richert Pacific Biotech, Polynésie française Examinateur
Mireille Chinain Chercheur, UMR241 ILM, Polynésie française Co-directrice de thèse
Nabila Gaertner-Mazouni PR, UMR241 UPF, Polynésie française Directrice de thèse

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Laboratoires d’accueil :
UMR 241 « Écosystèmes insulaires océaniens » et
UMR 152 « Pharmacochimie et pharmacologie pour le développement »
dont les organismes suivants :
Institut de Recherche pour le Développement
BP 529  98713 Papeete
Tahiti  Polynésie française
Université Paul Sabatier
118 route de Narbonne  31062 Toulouse cedex 9
France
Institut Louis Malardé
BP 30  98716 Papeete
Tahiti  Polynésie française
Université de la Polynésie française
BP 6570  
Tahiti  Polynésie française
Entreprise d’accueil :
Pacific Biotech
BP 140 289 - 98701 Arue
Tahiti - Polynésie française

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Remerciements
Je tiens tout d’abord à remercier vivement les membres du jury d’avoir bien
voulu juger ces travaux de recherche :
John Arnason et Michel Sauvain pour me faire l’honneur d’être rapporteurs
de ce manuscrit de thèse,
Cécile Debitus et Priscille Frogier pour avoir accepté d’être examinatrices de
cette thèse.
Je souhaite ensuite remercier mes directeurs et encadrant de thèse :
Dominique Laurent, sans qui ces travaux n’auraient pas été possibles et qui
m’a permis de réaliser une thèse à l’interface de la chimie et de la biologie, comme je
le souhaitais. Merci pour ta confiance lors de l’élaboration de ce projet et ce jusqu’à
sa réalisation. Ce fut une belle aventure démarrée en 2009, lors de mon stage de M2R
puis poursuivie par un VCAT dans ton équipe en Nouvelle-Calédonie, qui
malheureusement s’est arrêtée prématurément avant la fin de ma thèse.
Mireille Chinain pour avoir pris le relais, au pied levé, dans la direction de
ma thèse à partir de la 3ième année, qui de surcroît est la moins évidente à gérer, et
Nabila Gaertner-Mazouni pour m’avoir suivie et soutenue durant ces 3 années.
Laurent Richert, qui a su se rendre disponible, et m’a apporté sa vision de
l’entreprise et de la recherche appliquée durant ces travaux.
Cette thèse n’aurait pu être réalisée sans le soutien financier de l’ANRT et de
Pacific Biotech, avec l’attribution d’une bourse CIFRE, et d’un contrat de projets
État-Pays labellisé par Tahiti Fa’ahotu. Merci à Bernard Costa d’avoir cru en ce
projet et de m’avoir accueillie au sein de Pacific Biotech.
L’école doctorale du Pacifique a aussi contribué au financement de ces
travaux de thèse en m’aidant à participer à un congrès international en Autriche.
J’adresse aussi mes chaleureux remerciements à Mohamed Haddad, qui me
suit depuis mon M2R et qui était membre de mon comité de thèse. Merci pour tes
conseils et ton soutien.
Je suis particulièrement reconnaissante envers Mélanie Roué, récemment
devenue « chef », qui entre deux missions et ses propres travaux de recherche, a
toujours pris le temps d’écouter mes questionnements et m’a soutenue jusqu’à la fin
de la rédaction de ce manuscrit. Merci pour tes conseils scientifiques et ton amitié.
Je remercie l’UMR 152 de Toulouse, les stagiaires et doctorants pour leur
accueil lors de mon stage, les permanents, plus particulièrement Nicolas Fabre et

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Pierre Pério pour leur temps et leur aide pour les analyses CL-SM/SM, et Valérie
Jullian pour la synthèse du CADPE.
Merci à Benoit Stoll pour avoir fait la mission à Tetiaroa avec moi, à la
Tetiaroa Society pour nous avoir autorisés à échantillonner là-bas et à Nicolas
Leclerc pour nous avoir transporté jusqu’au motu Oroatera. Merci à Jean-Claude
Gaertner pour son aide sur le protocole d’échantillonnage et le traitement statistique
des données.
Merci à Stéphane Mengant pour son travail consciencieux sur les analyses
CL-SM/SM.
Merci à Nady Braidy d’avoir repris avec efficacité les manips sur neurones
humains et à Gilles Guillemin pour cette collaboration.
Je souhaite également remercier
toute l’équipe du LMT de l’ILM, Ralph Pawlowiez, Taiana Darius, Taina
Revel, Philippe Cruchet, André Ung et Clémence Gatti. Merci à Taiana et Taina
pour les analyses RBA et à Philippe pour m’avoir formée sur sa CLHP ;
et tout le personnel du centre IRD d’Arue des différents organismes, les
permanents et ceux de passage pour avoir contribué à la bonne ambiance de travail
et fait que ces 3 années sont passées en un éclair. Merci en particulier à Sylvain
Petek pour avoir été toujours disponible et avoir assuré la bonne marche du labo et
Roger Thery pour m’avoir « prêté » son pied de tahinu. Merci à Charlotte Leman-
Loubière pour ses travaux de stage.
Une pensée particulière pour
Élise Lacoste et Nicolas Martin, les premiers doctorants que j’ai rencontré à
Tahiti, qui débutaient aussi leur thèse à quelques jours près, et avec qui j’ai
successivement partagé un bureau et de nombreux litres de café.
Tepoerau Mai et Mareva Leu, les putupus, que de bons moments passés dans
ce bureau, à travailler ensembles mais aussi à rire… et Vaimiti Dubousquet, notre
voisine de bureau. Bon courage pour la suite !
tous les doctorants de l’UPF, pour les bières du jeudi, les roulottes, les cinémas
en plein air et les soirées. J’espère que DocTa continuera longtemps après notre
départ et qu’elle permettra aux futurs doctorants de l’UPF de se sentir entourés.
Enfin, j’aimerais profondément remercier ma famille, notamment mes
parents, pour leur soutien sans faille et leur amour, mes amis fidèles malgré la
distance géographique depuis quelques années, pour les conversations mails ou skype
réconfortantes et encourageantes, et mon chéri, qui a su m’accompagner tout au
long de cette aventure.

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Sommaire
Acronymes et abréviations __________________________________________________________ 9
Liste des figures __________________________________________________________________ 11
Liste des tableaux ________________________________________________________________ 15
Liste des annexes _________________________________________________________________ 16
Avant-propos _________________________________________________________________ 17
Chapitre 1 État de l’art __________________________________________________________ 19
1. La ciguatéra ______________________________________________________________________ 20
1.1. Historique ___________________________________________________________________ 20
1.2. Incidence et répartition ________________________________________________________ 20
1.3.  _____________________________ 23
1.4.  _____________________________________________ 27
1.5. Symptômes et syndrome chronique ______________________________________________ 30
1.6. Impacts socio-économiques _____________________________________________________ 32
1.7. Conclusion ___________________________________________________________________ 33
2. Les traitements anticiguatériques _____________________________________________________ 33
2.1. Dans la médecine occidentale ___________________________________________________ 34
2.1.1. Les traitements symptomatiques ____________________________________________ 34
2.1.2. Un produit testé par essais cliniques : le mannitol _______________________________ 35
2.1.3. Les pistes prometteuses : antagonistes et anticorps des toxines ___________________ 36
2.1.3.1. Le brévénal et les dérivés de la brévétoxine ________________________________ 36
2.1.3.2. Le gambiérol _________________________________________________________ 38
2.1.3.3. Un inhibiteur de maïtotoxines ___________________________________________ 40
2.1.3.4. Les anticorps _________________________________________________________ 40
2.2. Dans la médecine traditionnelle _________________________________________________ 41
2.3. Conclusion ___________________________________________________________________ 43
3. Heliotropium foertherianum Diane & Hilger _____________________________________________ 43
3.1. Botanique ___________________________________________________________________ 43
3.2. Aires de répartition ____________________________________________________________ 45
3.3. Écologie _____________________________________________________________________ 45
3.4. Utilisations traditionnelles ______________________________________________________ 47
3.5. Molécules identifiées __________________________________________________________ 48
3.6. Activités biologiques ___________________________________________________________ 50
3.7. Données sur la sous-famille des Heliotropiacées et le genre Heliotropium ________________ 50
3.8. Conclusion ___________________________________________________________________ 54
4.  _______________________________________________________________ 54
4.1. Généralités __________________________________________________________________ 54
4.2. Biosynthèse dans la plante ______________________________________________________ 55
4.3. Activités biologiques ___________________________________________________________ 57
4.4. Détection et quantification _____________________________________________________ 59
4.5. Production et utilisation dans le commerce ________________________________________ 61
4.6. Conclusion ___________________________________________________________________ 63