Hématopoïèse, spécificité de l`hématologie
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Hématopoïèse et Biothérapie Spécificité de l’hématologie Dr Etienne DAGUINDAU Service d’hématologie CHRU Besançon Janvier 2017 Hématopoïèse Cellule souche myéloïde Cellule souche lymphoïde Progéniteur erythroide Progéniteur mégacaryocytaire Progéniteur granuleux Progéniteur monocytes Particularité des hémopathies malignes • Tumeur liquide? • Acquisition de caractéristiques tumorales par des cellules impliquées dans l'hématopoièse Défaut de mort cellulaire programmée (défaut d’apoptose) Perte du contrôle de croissance/différentiation Prolifération clonale • La notion de métastase n’existe pas en hématologie : par définition, le “tissu sanguin” est disséminé Les hémopathies malignes Définies selon la cellule qui développe des caractéristiques tumorales = selon le clone tumoral Hématopoïèse Cellule souche myéloïde Cellule souche lymphoïde Progéniteur erythroide Progéniteur mégacaryocytaire Progéniteur granuleux Progéniteur monocytes Epidémiologie des hémopathies (en quelques chiffres) • 35 000 nouveaux cas d’hémopathies malignes en France en 2012 • 1/10ème des nouveaux cas de cancer. • Plus de 2/3 des cas sont des hémopathies lymphoïdes. • Les quatre hémopathies malignes les plus fréquentes en 2012 (50% des hémopathies): • • • • le myélome multiple/plasmocytome (4 888 nouveaux cas) la leucémie lymphoïde chronique (4 464) le lymphome diffus à grandes cellules B (4 096) les syndromes myélodysplasiques (4 059). • Plus de la moitié des cas d’hémopathies malignes surviennent après 60 ans. Epidémiologie des hémopathies ches les enfants (en quelques chiffres aussi) Les …thérapies en hématologie • Chimiothérapie « classique » • Chimiothérapie « ciblée » • Inhibiteurs de tyrosine kinase • Inhibiteurs du protéasome • Hormonothérapie • Radiothérapie • Biothérapies (protéines recombinantes issues de cellules ou cellules elles-mêmes) • Anticorps monoclonaux • Thérapie cellulaire La greffe de cellules hématopoiétiques • Greffe autologue = équivalent d’un support à l’hématopoïèse après chimiothérapie intensive myélo-ablative • but : utiliser de fortes doses de chimiothérapie en limitant leur toxicité hématologique • Inconvénients : possible contamination du greffon par la maladie résiduelle (exemple : leucémie) • Greffe allogénique = destruction de la tumeur par la chimiothérapie + effet allogénique du greffon • but : utiliser les capacités du système immunitaire (lymphocytes T et cellules NK) du donneur pour éliminer les cellules tumorales • Inconvénients : toxicité liée à l’alloréactivité et au conditionnement Quel greffon pour la greffe allogénique? Donneur Vivant • Intra-familial (apparenté) HLA identique (= génoidentique) Haplo-identique • Non apparenté (donneur fichier) HLA identique HLA mismatch Sang placentaire (cordon) • Différents degrès de compatiblité Quel greffon? (suite) Donneur vivant Qui est l’hôte? Issu du rapport Annuel de l’EBMT 2015 Donneur vivant : Moelle osseuse ou cellules souches périphériques Procédure de prélèvement de moelle osseuse Procédure d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques Nature Reviews Immunology 7, 340-352 (May 2007) Concept d’allo-réactivité Conditionnement pré-greffe Immuno-compétence () HvG () Prise de greffe D R GvL () GvHD () SI du donneur Maladie du greffon contre L'hôte HvG Rejet de greffe Effets néfastes : SI du receveur Equilibre précaire => influence de différents paramètres (âge, conditionnement prégreffe, déplétion LT du greffon, G-CSF, disparité HLA, sexe, nombre de grossesses, type de greffon, etc…). Impact de la GVH aigue sur la survie La réponse au traitement à D28 est prédictive de mortalité Yoshihiro Inamoto et al. Haematologica 2014;99:385-391 Les anticorps monoclonaux Progrès biotechnologiques appliqués aux Ac monoclonaux AcMo comme vecteurs de lyse tumorale L’exemple du Rituximab Intérêt de l’association chimiothérapie – Rituximab dans les LNH aggressif B (Feugier et al, JCO 2005) Anticorps monoclonaux conjugués Conjugués = Couplés à d’autres agents anti-cancéreux • Anti-CD33 couplé à la calicheamycin : Mylotarg® (gemtuzumab ozogamicin) • Anti-CD30 couplé à Vedotin : Adcetris® (brentiximab vendotin) • Anti-CD20 : Zevalin® (Ibritumomab tiuxétan) • Couplé à un agent radioactif Anticorps monoclonaux(4) Les anticorps monoclonaux “modernes” : activateurs du système immunitaire Blinatumomab (MT103), a Bispecific T Cell Engaging Single-chain Antibody VH VL -CD3 Antibody CD3 T Cell MT103 VH Target Antigen CD19 VL -CD19 Antibody Redirected Lysis Tumor Cell Les inhibiteurs de checkpoint Figure 2. Human cancer immunotherapy with anti-programmed death 1 (PD-1) receptor and anti-programmed death ligand 1 (PDL1)/L2 antibodies. Antigen-presenting cells (APCs) take up antigen (Ag) released from cancer cells and present it to T cells. Cancer cells ... Kim C. Ohaegbulam, Amer Assal, Eszter Lazar-Molnar, Yu Yao, Xingxing Zang Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway
