GEM - AEM2

RVU-AGM – Rein : Glomérulonéphrite extra-membraneuse
27/04/2016
GARCIA Pauline L3
CR : Julie Chapon
Pr. N. JOURDE-CHICHE
10 pages
Glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM)
Plan
A. Le glomérule rénal
B. La filtration glomérulaire
C. Syndrome néphrotique
I.
Définition biologique
II.
Clinique
III.
Physiopathologie des œdèmes
IV.
Complications
D. La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM)
I.
Définition
II.
Constitution des dépôts
III.
Conséquences des dépôts
A. Le glomérule rénal
Le glomérule rénal est le premier segment du néphron (néphron = glomérule rénal + tubule rénal). Il est
entouré par la capsule de Bowman et contient un enchevêtrement de capillaires glomérulaires (flocculus) venant
d’une artériole afférente formant un véritable réseau. Le tout est drainé par une artériole efférente.
Le glomérule de par cette structure permet d’assurer sa fonction de façon passive (contrairement au tubule qui
utilise des pompes nécessitant de l’énergie). CR : le glomérule ne consomme presque pas d'O2, c'est pour cela
qu'on a une artériole efférente et non une veine.
Il permet la filtration sanguine et la formation d'urine primitive. La filtration glomérulaire (sang  chambre
urinaire) nécessite de traverser une barrière constituée de trois couches :
-
l’endothélium formé de cellules endothéliales fenêtrées
-
la membrane basale glomérulaire, zone électrodense chargée négativement qui empêche les grosses
molécules chargées négativement de passer.
-
les podocytes qui émettent des prolongements (pédicelles) qui s’enchevêtrent au contact de la
membrane basale. Les pédicelles forment des espaces (diaphragme de fente) plus fins que les
fenestrations des cellules endothéliales. Les diaphragmes de fentes forment de véritables fermetures
éclair constituées de protéines (podocine, nephrine).
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B. La filtration glomérulaire
La barrière glomérulaire ne laisse pas passer les macro-molécules (albumine) et les cellules sanguines. Elle
laisse passer les ions, l’eau, les petites protéines (chaines légères des Ig) et les petites molécules < 40kDa
(urée).
La protéinurie physiologique est de 50-150mg/jour.
Une protéinurie > 300mg/jour est pathologique.
Dans ce cas, il y a deux possibilités :
- Atteinte glomérulaire  le glomérule laisse passer l'albumine  protéinurie glomérulaire
- Atteinte tubulaire  les tubules ne réabsorbent pas les petites protéines  protéinurie tubulaire
L’électrophorèse des protéines urinaires permet de distinguer facilement l’atteinte (analyse qualitative) :
- Si on ne trouve quasiment que de l'albumine  protéinurie glomérulaire
- Si on ne trouve pas d'albumine mais présence d’autres protéines qui sont normalement réabsorbées 
protéinurie tubulaire
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Les protéines peuvent être filtrées, sécrétées, réabsorbées :
1- La filtration glomérulaire permet le passage des protéines de petite taille
2- Il y a une sécrétion tubulaire d’IgA et de protéines de Tamm Horsfall (THP)
3- La quasi-totalité des protéines filtrées sont réabsorbées par le tubule
La protéinurie physiologique de 50-150 mg/jour comporte :
- THP (rôle antibactérien et anti-lithiasique)
- IgA sécrétoires (rôle antibactérien)
- Une faible quantité d'albumine (< 20mg/j)
- Microglobulines
Comment met-on en évidence une protéinurie ?
On utilise des bandelettes urinaires. C’est un outil de dépistage de bonne sensibilité et spécificité. Il ne dépiste
QUE l’ALBUMINE !!!!
On peut aussi faire un dosage pondéral de la protéinurie en laboratoire. On peut ici quantifier toutes les
protéines (albumine + autres protéines). Les valeurs normales doivent être < 0,3 g/jour.
C. Le syndrome néphrotique
I.
Définition biologique
Le syndrome néphrotique est défini par une protéinurie > 3g/24h ET une albuminémie < 30 g/L.
Il est dit « impur » lorsqu’il est accompagné d’une hématurie, d’une insuffisance rénale, d’une HTA (dès qu’il
y a au moins un de ces accompagnements). Il est « pur » si aucun de ces éléments n’est présent.
II.
Clinique
Sur le plan clinique on observe des œdèmes de types rénaux : blancs, mous, indolores, bilatéraux,
symétriques, déclives, prenant le godet. (Déclive = les œdèmes sont plutôt localisés au niveau du visage le
matin et au niveau des membres inférieurs le soir).
Les œdèmes signent la rétention de NaCl (hyperhydratation extracellulaire). Ils entraînent une prise de poids
qui peut être massive. On peut aussi observer des épanchements des séreuses.
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III.
Physiopathologie des œdèmes
Les œdèmes du syndrome néphrotique reflètent deux anomalies fondamentales : une rétention de sodium et un
déséquilibre de répartition des volumes entre le secteur interstitiel et le secteur plasmatique.
Ils sont liés à une diminution de la pression oncotique dont sont responsables les protéines intravasculaires
(hypo-albuminémie) qui entraîne la fuite de sodium et d’eau vers le liquide interstitiel ( œdème). Une
hypovolémie efficace peut être éventuellement observée, elle stimule les systèmes participant à la rétention
hydrosodée (système rénine-angiotensine et système sympathique).
La maladie glomérulaire peut aussi causer une rétention primitive de Na (chemin n°2). Le patient a donc
directement une rétention hydrosodée avec passage d’eau et de sel vers le milieu interstitiel et le SRAA n'est
pas activé (il n’y a pas dans ce cas d’hypovolémie efficace).
L’explication la plus probable de la formation des œdèmes est celle de la rétention rénale primitive de sodium
avec une protéinurie très abondante que l’on retrouve dans le syndrome néphrotique. Il y a alors un facteur qui
passe dans les urines, stimule la réabsorption sodée de façon majeure ce qui explique les œdèmes.
Deux grands types de phénomènes peuvent donc être responsables de la formation des œdèmes :
– rétention dite primaire de sodium par le rein : syndrome néphrotique et insuffisance rénale
→ plutôt chez l'adulte
– diminution du volume sanguin « efficace » : insuffisance cardiaque, syndrome hépato-rénal.
→ plutôt chez l'enfant
IV.
Complications
Thromboses vasculaires +++
– par fuite urinaire de l'antithrombine III (facteur protecteur anticoagulant, on a donc une hypercoagulabilité)
– par augmentation de certains facteurs synthétisés par le foie (facteurs de coagulation : I, II, V, VII, IX, X)
Ces thromboses peuvent être veineuses ou artérielles. Le syndrome néphrotique touche particulièrement les
veines rénales (la thrombose des veines rénales est aussi une complication fréquente des GEM).
Infections (Pneumopathies à Pneumocoque ++): par déficit de l'immunité humorale (fuite des Ig) et de
l'immunité cellulaire.
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Insuffisances rénales aiguës : 3 mécanismes
- Fonctionnelle (si hypovolémie ou traitement par diurétiques)
- Nécrose tubulaire aiguë : qui s’ajoute aux atteintes glomérulaires en cas d’hypovolémie sévère. Sa
physiopathologie n’est pas toujours claire (bouchons protéiques, œdème interstitiel…)
- Thrombose uni- ou bilatérale des veines rénales : on doit l’évoquer en cas de douleur lombaire
unilatérale ou d’hématurie macroscopique
Autres complications plus tardives :
- Hyperlipidémie : par augmentation très importante des fractions du cholestérol (total et LDL) et des
triglycérides, ce qui augmente les risques cardio-vasculaires
- Dénutrition et troubles de la croissance : atrophie musculaire, cutanée, ostéoporose (pour les syndromes
néphrotiques persistants et sévères), troubles de la croissance chez l’enfant liés aux traitements
(stéroïdes)
- Augmentation de la fraction libre des médicaments car hypoalbuminémie
- Pseudo-hypothyroïdie par fuite de TBP
- HTA et IRC si évolution défavorable de la glomérulopathie
(Je vous ai rajouté un résumé des complications du syndrome néphrotique)
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D. La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM)
I.
Définition
La GEM est la cause la plus fréquente de syndrome néphrotique chez l’adulte (20 à 30% des syndromes
néphrotiques de l’adulte sont causés par une GEM).
C’est le dépôt d’anticorps sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire. Elle est primitive dans
80% des cas et secondaire dans 20% des cas (à un cancer, lupus, infection par hépatite B…).
Le plus souvent la GEM entraîne un syndrome néphrotique « impur ». Sa découverte se fait devant des
œdèmes ou devant une complication (thrombose).
Le diagnostic de cette néphropathie glomérulaire est histologique. Il nécessite la réalisation d’une biopsie
rénale. On note la présence de dépôts d’immunoglobulines G (IgG) et de complément (C3) = « complexes
immuns » sur le versant EXTERNE de la membrane basale glomérulaire (sous les pieds des podocytes).
On note la présence de dépôts granuleux entre la membrane basale glomérulaire et les podocytes. (Again, les
dépôts sont sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire, qui prend un aspect hérissé).
Dans les stades plus avancés de GEM, on note un aspect en logette de la MBG, les dépôts sont entourés.
Mise en évidence des dépôts
immunofluorescence et MO
cible les IgG qui forment
complexes immuns dans
GEM).
par
(on
des
les
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II.
Constitution des dépôts
La GEM est représentée par le dépôt de complexes immuns (CI) entre la membrane basale glomérulaire et les
cellules podocytaires. Plusieurs mécanismes peuvent participer à la constitution de ces dépôts.
-
CI circulant dans la circulation sanguine qui traverse la membrane basale glomérulaire et qui se coince
entre les pieds des podocytes (ex : lupus)
-
Anticorps circulant dont la cible est un antigène podocytaire. La formation du CI se fait in situ au
niveau du glomérule (allo-immunisation maternelle, maladie auto-immune)
-
Présence d’un antigène planté sur le versant externe de la MBG sur lequel viennent se déposer des
AC. La formation du CI est in situ, mais l’antigène ciblé n’est pas podocytaire (antigène = médicaments,
BSA).
a) Complexes immuns solubles formés dans la circulation et captés par le rein
S’ils sont de faible taille, ils peuvent traverser la MBG mais restent bloqués au niveau des pieds des podocytes
(dépôts « extra membraneux »). Au contraire, les complexes immuns de grande taille qui ne traversent pas la
MBG restent bloqués entre l’endothélium et la MBG (dépôts « endomembraneux » qui sont retrouvés dans
d’autres maladies glomérulaires).
b) Anticorps circulants reconnaissant un antigène exprimé au niveau de la membrane des podocytes
- chez le rat : modèle de la néphrite de Heymann (1959) où une GEM a pu être induite en immunisant
les animaux contre du rein broyé. L’antigène podocytaire cible est la mégaline, mais elle n’est pas
exprimé chez le podocyte humain
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- par allo immunisation maternelle (très rare) : déficit génétique complet de la mère pour un antigène
podocytaire, l’endopeptidase neutre. Cet antigène, exprimé par les cellules sanguines de l’enfant, est
rencontré par la mère lors de son 1er accouchement  allo-immunisation maternelle. Lors d’une 2ème
grossesse, les anticorps anti-endopeptidase neutre maternels vont reconnaître l’antigène exprimé au
niveau des podocytes du fœtus, entraînant une GEM néonatale de l’enfant.
Dans la GEM idiopathique (cas qui nous intéresse), on retrouve des auto-anticorps :
dirigés contre le récepteur de la phospholipase A2 (PLA2R1) chez 70% des patients
dirigés contre un domaine de la thrombospondine (THSD7A) chez 10% des patients.
Ces deux antigènes sont exprimés par le podocyte, mais leurs fonctions ne sont pas encore connues. Ils sont
ciblés par des auto-anticorps retrouvés dans la GEM idiopathique et beaucoup plus rarement dans les GEM
secondaires.
Ainsi la présence d’anti-PLAR (thérapies ciblées) pourrait permettre de se passer de biopsie rénale, d’éviter de
rechercher une cause secondaire de GEM, et même peut être de guider le traitement immunosuppresseur.
c) Un antigène circulant traverse la MBG et reste bloqué sous les pieds des podocytes.
Secondairement, les anticorps circulants dirigés contre cet antigène se lient à l’antigène planté dans la MBG.
Des complexes immuns se forment donc « in situ » sur le versant externe de la MBG. Les podocytes continuent
à produire du collagène qui entoure les dépôts, donnant à la MBG un aspect hérissé ou en logette.
III. Conséquences des dépôts
La présence de complexes immuns entre la MBG et les podocytes entraîne :
-
Une activation de la voie classique du complément au contact des podocytes (complexe d’attaque
membranaire).
-
Lésions des podocytes et destruction du diaphragme de fente. La destruction de la barrière de filtration
glomérulaire entraîne alors une protéinurie. Lorsque la fuite urinaire d’albumine est abondante, il y a
syndrome néphrotique.
-
De plus ces destructions permettent l’exposition d’antigènes habituellement intra cytoplasmiques ce qui
amplifie l’activation immunitaire.
Les atteintes glomérulaires se répercutent sur les tubules. Une partie des protéines filtrées est réabsorbée et
catabolisée au niveau du tube proximal :
-
Les cellules tubulaires sont gorgées de protéines (la réabsorption est massive)
Sécrétion de facteurs de « stress » pro-fibrosants tels que le TGF β, et altération des cellules tubulaires
Fibrose interstitielle
Insuffisance rénale chronique
Il faut noter que l’évolution naturelle de la maladie varie selon les patients :
- 1/3 se mettent en rémission spontanément
- 1/3 gardent un syndrome néphrotique sans IRC
- 1/3 évoluent vers l’IRC voire IRC terminale (nécessitant la dialyse ou la greffe)
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Les complications sont donc :
- L’IRC et les complications cardio-vasculaires
- Les complications du syndrome néphrotique : thrombose, infections et dénutrition
Conclusion
La GEM est la première cause de syndrome néphrotique chez l’adulte non diabétique. Elle peut être
idiopathique, dans lequel cas on retrouve des anticorps anti-PLA2R1 dans 70% des cas. Cela entraîne la
formation de complexes immuns sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire qui finissent par
altérer la barrière de filtration glomérulaire. La fuite de l’albumine dans les urines entraîne un syndrome
néphrotique (protéinurie > 3g/j) qui se manifeste souvent par des œdèmes puis à long terme par une IRC.
CR : le traitement va associer des diurétiques pour faire perdre les œdèmes, des IEC pour diminuer la
protéinurie. Au bout de 6 mois sans amélioration, on va introduire des immunosuppresseurs +/- associés à un
monitorage du taux d'Ac anti-PLA2.
Merci à Corentin de m’avoir accompagné sur ces bancs sur lesquels je ne me suis pas beaucoup assise en deux
ans (#vadrouille oblige). Coco tu auras droit à une meilleure dédicace si tu m’accompagnes le 6 mai pour mon
dernier ronéo. Merci aux ronéotypeurs, aux CR, et à toute la promo. Dédicace au D1 qui prendra mon cours
l’année prochaine en espérant qu’il ne change pas : si ton co-stagiaire s’appelle Mathieu P., Court , Court ,
COURT très vite, quoi que non tu peux juste marcher il ne court pas très longtemps  .
Au BrCa, au CBT, à tous les kevins de la terre, à Anne-Marie de Septeme, à Pauline qui ne doit pas être encore
rentrée du gala à l’heure qu’il est, aux OOH et aux futurs externes qu’on va être (oh pauvre !), cœur cœur !!
CR : merci à la prof, un cours clair et concis ça fait du bien pour une fois !
Bisous aux filles d'Hippipipe et à la salade de fruit qui va se réunir ce soir sous un flot de champagne ! Je ris
déjà en pensant à tout ce qu'on aura à se raconter demain ;)
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