Thème 3 : Corps humain et santé Le maintien de l’intégrité de l’organisme et quelques aspects de la réponse immunitaire Chapitre 1 : La réaction inflammatoire, une réponse immunitaire innée I/ L’immunité innée : première ligne de défense 1) Les défenses naturelles Il faut conserver l’intégrité de l’organisme. Toutes nos cellules viennent de la cellule œuf qui s’est multipliée avec une reproduction conforme. Soi : ensemble de cellules de l’organisme toutes identiques génétiquement mais n’ayant pas les mêmes fonctions. Elles ont toutes le même programme génétique. Elles ont toutes des molécules de reconnaissance qui se trouvent à la surface de nos cellules et déterminent le soi (pas de greffe d’organe ou de peau n’importe comment, il faut avoir une compatibilité cellulaire). Ces molécules sont appelées CMH (complexe majeur d’histocompatibilité). Si on introduit des cellules qui n’ont pas le CMH, elles sont considérées comme étrangères et entraînent une réponse immunitaire. Cela empêche la contamination (entrée d’un microorganisme pathogène dans l’organisme, intégrité de l’organisme mise à défaut). a) Les barrières mécaniques La peau est parfaitement imperméable (sauf égratignure ou la peau n’est plus continue). L’épiderme est une couche granuleuse et cornée (peau morte) qui se desquame en permanence. La desquamation de l’épiderme élimine des bactéries ou autres agents infectieux ayant adhérés à la surface de l’épithélium. La peau comporte plein de bonnes bactéries qui occupent le terrain et empêchent le dépôt de bactéries ou de champignons pathogènes (personnes se lavant trop enlèvent la protection naturelle au niveau de la peau et développent beaucoup plus de mycoses). Les muqueuses buccales (intérieur des joues), anale, vaginale, à l’intérieur mais ayant contact avec l’extérieur recouvrent toutes les voies intérieures ayant un contact avec l’extérieur et sont imperméables sauf en cas de lésion. Présence de cils vibratiles pour filtrer les particules (ses mouvements les éliminent) et accrochent les bactéries en faisant circuler le mucus. b) Les barrières chimiques Dans les voies digestives, des enzymes jouent le rôle de barrières chimiques et s’apparentent à des ciseaux moléculaires qui coupent les microbes qui sont dans les voies digestives. L’acide gastrique dans l’estomac (estomac produit acide chlorhydrique remontée acide=remontée gastrique) fait que pH=2 va détruire les microbes. Les défensines (peptides) vont détruire les bactéries en se fixant sur la membrane des microorganismes cibles sous forme de pores ce qui conduit à la lyse de la cellule cible. En déstructurant les bactéries, elles conduisent à la lyse bactérienne. c) Les barrières microbiologiques La flore intestinale contient plus de bactéries que de cellules dans notre corps, question d’espace, occupent le terrain et empêchent contamination. Si la flore intestinale est pauvre, il y a plus de risque de développer des maladies intestinales. Occupe écosystème que représente notre intestin 2) Caractères de l’immunité innée Action immédiate et première dès détection de microbes dans l’organisme, dès la contamination. Elle s’attaque à tous les microbes (non spécifique) et n’a pas de mémoire (réponse similaire si le microbe se présente n fois avec n dans N). Elle est apparue il y a 800 millions d’années. Présente dès la naissance, elle ne nécessite pas d’apprentissage, ses caractères sont hérités génétiquement, son action est immédiate lors de la détection d’un signal de danger et son action est non spécifique et n’a pas de mémoire de l’infection. II/ Caractéristiques de la réaction inflammatoire 1) A l’échelle de l’organisme On ne parle que de la réaction inflammatoire localisée. C’est la réponse de l’organisme à une contamination lorsque les agents infectieux ont traversé le revêtement cutanéomuqueux. Cette réaction locale est brève (parfois, elle peut se généraliser) 4 caractéristiques au niveau de cette réaction inflammatoire : douleur, rougeur, chaleur, gonflement= œdème Elle est brève et dure quelques jours (on désinfecte pour aider à l’élimination des bactéries avec une solution antiseptique). Asepsie : fait de prévenir l’infection (gants…) La rougeur est due à la vasodilatation des vaisseaux sanguins, qui atteint pratiquement son diamètre maximal car on a libération sur le site de l’infection de molécules appelées bradykinine (messagers chimiques libérés qui provoquent la dilatation du vaisseau sanguin et augmente la perméabilité des capillaires). La bradykinine induit la dilatation des veinules qui sont des vaisseaux sanguins, l’augmentation de la perméabilité vasculaire et la contraction locale des muscles lisses, évènements favorisants le recrutement de leucocytes. Comme l’histamine, les prostaglandines et la bradykinine participent au déclenchement de la sensation douloureuse. La chaleur est due à l’afflux sanguin plus important et à la chaleur du sang qui cause cette chaleur au niveau des tissus Le gonflement est dû à l’infiltration de plasma dans les tissus (exsudation : sortie du plasma du vaisseau sanguin) La douleur est due à l’infiltration du plasma entraînant un gonflement et appuyant sur les fibres nerveuses, fibres qui sont connectées au niveau du cerveau (entraîne la libération d’un neurotransmetteur, responsable d’un message de douleur. Le % de fibres C activées dépend de la concentration en bradykinine dans le tissu. La bradykinine, puissant vasodilatateur, excite les nocicepteurs cutanés et facilite la réponse des fibres C à un échauffement. Schèma : Barrière naturelle détruite en partie, contamination, apparition de signaux de danger (cas de la bradykinine), dilatation des capillaires sanguins, perméabilité vasculaire, plasma fuit à travers les capilaires avec gonflement, stimulation nerveuse (fibres C), douleur. 2) A l’échelle des tissus Les microbes se multiplient (37°, nutriments, milieu liquide) et suite à la contamination se développe l’infection (multiplication des microbes). Le but de la réaction inflammatoire est d’arrêter cette infection. L’infection doit rester au niveau des tissus et ne doit pas pénétrer dans le sang. . Il y a un risque que le microbe se multiplie et pénètre dans le vaisseau sanguin, on parle alors de septicémie (on en meurt). On va utiliser des antibiotiques (injection intraveineuse..) dans ce cas. Notre organisme limite l’infection et l’arrête aux tissus. La peau est infectée, il y a beaucoup de globules rouges et blancs et notamment des granulocytes et monocytes qui migrent de l’intérieur du vaisseau sanguin vers le tissu infecté (diapédèse). La diapédèse est favorisée par la dilatation des vaisseaux sanguins (qui augmentent leur perméabilité). Les phagocytes vont traverser les cellules endothéliales (pas dans mais entre deux cellules) d’un capillaire sanguin en réponse à des signaux chimiques inflammatoires (chimiotactisme avec la chimiokine). Les monocytes se différencient en macrophages. Macrophages et granulocytes sont des cellules immunitaires réalisant la phagocytose. Animation : Un granulocyte (neutrophile qui effectue la phagocytose), ou monocyte circulant passe au voisinage du foyer inflammatoire et subit la margination (se colle à la paroi du vaisseau sanguin) puis va s’insinuer (passer) entre deux cellules endothéliales (de la paroi du capillaire sanguin : ce passage c’est la diapédèse) puis le neutrophile se dirige vers le foyer inflammatoire par chimiotactisme et ensuite détruit les microbes au cours de la phagocytose. Toutes ces étapes se réalisent sous l’action de substances chimiques. Les globules blancs sont sélectionnés par des messagers chimiques. Les chimiokines sécrétées par de nombreuses cellules sentinelles dont les mastocytes et les macrophages après stimulation par des signaux de dangers et dirigent ainsi la migration des populations leucocytaires requises vers le tissu enflammé, Les sélectines jouent un rôle dans l'inflammation en créant des interactions faibles et transitoires entre les cellules endothéliales et les leucocytes, il s'agit de l'étape d'initiation du phénomène de diapédèse, cette faible interaction, combinée au flux sanguin, résulte en un mouvement de roulement des leucocytes à la surface de l'endothélium. au site de l'inflammation, les cellules endothéliales relarguent des chémokines. Ces molécules ont pour rôle d'immobiliser les leucocytes roulants et de favoriser leur traversée de l'endothélium. Pour cela elles activent, grâce à un signal intracellulaire, les intégrines, autres molécules d'adhérence présentes à la surface des leucocytes. Les intégrines provoquent ainsi une immobilisation totale du leucocyte. En se déformant, celui-ci migre vers le tissu en passant entre les cellules endothéliales. Une fois dans le tissu, les leucocytes assurent deux rôles ; reconstruire le tissu endommagé et en cas de lésion septique, éliminer les agents pathogènes. Lorsque les monocytes ont traversé, ils se différencient en macrophages (monocyte : grosse cellule ronde, macrophage : déformable). Les macrophages et granulocytes vont réaliser la phagocytose. III/ Les mécanismes de la réaction inflammatoire (Comment tous les acteurs vont jouer la réaction inflammatoire ?) 1) Cellules sentinelles et déclenchement de la réaction inflammatoire Dans les tissus et le derme, il y a des cellules sentinelles (qui sont des cellules dendritiques, des mastocytes ou des macrophages). Entre les cellules du derme par exemple, certaines cellules vérifient que tout va bien. Ce sont d’une part les cellules de dendritiques (qui présentent plein de prolongements, sorte de tentacules), et les mastocytes (grosses cellules parfois au mauvais comportement et responsables des allergies). Elles se déplacent en permanence et elles parcourent les tissus pour déterminer s’il y a danger. S’il y a danger, elles vont modifier leur comportement et s’immobiliser. Elles détectent à l’aide de marqueurs membranaires PRR de type TLR Toll s’il s’agit du soi ou non (toutes les cellules vivantes dont les virus possèdent des marqueurs membranaires). Elles détectent le PAMP (motif moléculaire associé aux pathogènes) qui se retrouve chez presque tous les microorganismes. On a trouvé sur les cellules sentinelles des récepteurs capables de détecter les PAMP. Les cellules sentinelles reconnaissent tout type de microbe, éléments étrangers qui menacent l’intégrité de l’organisme. Cette reconnaissance non spécifique est à l’origine de la réaction. Il y a un lien entre le microbe et la cellule (PAMP/PRR). Les cellules sentinelles vont émettre des messagers chimiques, il y a donc une sécrétion de signaux chimique qui alerte, la bradykinine (douleur) et la chimiokine (recrute) sont les médiateurs chimiques de l’inflammation 2) L’action des médiateurs chimiques de l’inflammation L’allergie est une réaction anormale excessive du système immunitaire (pollen, acariens). Les mastocytes sont bourrés d’histamines (L'histamine libérée par les mastocytes va se fixer sur les récepteurs H1 des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins entraînant vasodilatation et l’augmentation de la perméabilité vasculaire et les récepteurs H2 des cellules musculaires lisses permettant leur contraction et provoque une sécrétion de suc gastrique et d'acide chlorhydrique Elle agit aussi au niveau de système nerveux et provoque la sensation de douleur.). Les granulocytes et mastocytes peuvent libérer des prostaglandines (Vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire, responsable de la douleur (par stimulation de fibres nerveuses sensibles à la douleur) et de la fièvre (par action sur des neurones hypothalamiques qui contrôlent a température corporelle)). Les prostaglandines et bradykinines stimulent les récepteurs de la douleur (voir schéma cours). Il y a beaucoup de messagers chimiques qui ont des rôles variés : recrutement des globules blancs, diapédèse, contrôle de la réponse inflammatoire (réacteurs chimiques qui vont arrêter la réaction quand les microbes sont détruits). IV/ Le mode d’action des médicaments antalgiques et anti-inflammatoires 1) Les anti-inflammatoires non stéroïdiens On peut aider surtout dans certains cas chroniques. L’action de l’aspirine bloque la production de prostaglandine, ce qui entraîne le blocage cyclooxygénase et empêche la transformation de l’acide arachidorique en prostaglandine en arrêtant la chaîne de biosynthèse des prostaglandines. L’effet est moindre sur la vasodilatation des vaisseaux sanguins et cela a un effet antalgique, antidouleur. Risque d’effet secondaire avec le blocage de la sécrétion du mucus qui protège le tube digestif et HCl (pH=2) va irriter la muqueuse et entraîner des brulures d’estomac importantes ainsi que des ulcères (lésions). Le paracétamol agit au niveau du foie et peut entraîner des intoxications. L’ibuprofène a un effet antalgique en dessous de 400mg et antiinflammatoire au-dessus. 2) Les anti-inflammatoires stéroïdiens On parle d’infection lorsqu’un microorganisme a pénétré dans notre milieu intérieur (sang + lymphe liquide où baignent nos cellules). Les microorganismes de l’intestin ne sont pas dans notre milieu intérieur. Les corticoïdes diminuent la vasodilatation et agissent sur la production de prostaglandine mais aussi de cytokine (ensemble de molécules chimiques). Si on réduit la vasodilatation, on réduit la perméabilité, on diminue la fuite du plasma, le sentiment d’œdème et ainsi la réaction inflammatoire. Pour les maladies chroniques, on donne de la cortisone pour limiter l’évolution de la maladie (traitement long terme), suivi car la cortisone a aussi un effet néfaste. Un des effets des corticoïdes est l’augmentation du taux de glucose sanguin, et une rétention d’eau et de sodium. Va demander un suivi médical et un régime alimentaire précis. Il y a possibilité de prise de cortisone très courte (4/5 jours) pour stopper la réaction inflammatoire liée à l’infection. Les stéroïdes sont produits par la glande surrénale dans le rein (avec corticosurrénale). (CRP ou Cela) va indiquer l’évolution du foyer inflammatoire V/ L’élimination des agents anti-infectieux : la phagocytose Les phagocytes sont des granulocytes neutrophiles, macrophages, mastocytes, cellules dendritiques qui vont capturer et ingérer des particules solides inertes ou vivantes du milieu ambiant. 1ère étape : adhésion avec la particule qu’elle va ingérer (membrane se colle). Cette étape se fait grâce aux lectines (glucoses complexes) qui se trouvent à la surface du corps étranger. Des liaisons se forment entre les glycoprotéines membranaires des cellules immunitaires et les oses du corps étranger. 2ème étape : Ingestion de cellules phagocytaires qui se déforment en pseudopodes (déformation de la membrane plasmique), entourant la particule, formation d’une vésicule d’endocytose appelé phagosome. 3ème étape : digestion,. Enzyme lytique qui viennent découper la particule étrangère et on va récupérer plein de déchets. Fusion des lysosomes avec la membrane du phagosome constituant ainsi une vésicule, le phagolysosome où les divers enzymes vont se déverser et, selon leur spécificité, s'attaquer aux divers constituants de la particule ou du micro-organisme. 4ème étape : injection de déchets, le phagolysosome va se lier à la membrane plasmique et on va avoir rejet des déchets à l’extérieur, on va parler d’exocytose VI/ L’immunité innée du vivant L’immunité innée existe chez toutes les espèces pluricellulaires animales (existence chez les éponges, organisme animal marin, où sa paroi contient des cellules capables de maintenir l’intégrité de l’animal). Présence de récepteurs (PRR/TOLL/TLR) qui vont détecter les motifs moléculaires à la surface des microorganismes (exemple du champignon avec le motif betaglucane) appelés PAMP. Les motifs sont reconnus par les récepteurs TLR. Activation d’une protéine interne qui va activer un facteur de transmission (appelé DIF) qui va pénétrer dans le rayon de la cellule et va déclencher la transcription d’un ou plusieurs gènes qui va produire des petits peptides qui vont pouvoir réagir sur nos éléments étrangers. Les récepteurs peuvent reconnaître plein de motifs différents, ce ne sont pas des récepteurs spécifiques. Cette reconnaissance ayant lieu, déclenchement de la réaction inflammatoire et phagocytose et va libérer des cytokines dont chimiokines par exemple. Les récepteurs sont sur les cellules d’immunité. VII/ Une réaction qui prépare la réaction adaptative 1) Le rôle des cellules dendritiques La spécificité de la réaction immunitaire va permettre à l’organisme d’être beaucoup plus précis. L’immunité innée est une phase de préparation pour déclencher la réponse adaptative. Il y a amplification de la réponse immunitaire spécifiquement contre un microbe donné. Réponse adaptative nous permet de garder mémoire de notre inflammation Les agents infectieux sont digérés et rejetés par phagocytose. Lorsque l’infection persiste, il y a digestion partielle de l’agent infectieux et la cellule dendritique va conserver à sa surface des fragments de l’agent infectieux (possible car exocytose). Les protéines (molécules de CMH) vont se comporter comme des corbeilles et vont accueillir un fragment moléculaire de l’agent infectieux. Les molécules du CMH servent de molécules de présentation, de ce faite la cellule dendritique devient une cellule présentatrice de l’antigène (CPA). Un antigène est une molécule ou organisme étranger (si on fait une greffe d’organe, les cellules des autres sont des antigènes pour moi). Lorsque les cellules dendritiques deviennent des CPA, elles vont migrer vers des organes lymphoïdes et ganglions lymphatiques. Au niveau du ganglion lymphatique va s’initier une réponse adaptative (présentatrice car va avertir du danger). D’autres cellules peuvent devenir CPA. La cellule dendritique est liée à un globule blanc (lymphocyte). Si l’infection persiste, il y a une augmentation des lymphocytes. Les lymphocytes sont les cellules de la réponse immunitaire adaptative et doivent être activés par une CPA qui va en se liant en lymphocyte naïf apprendre avec CPA. 2) La rencontre des cellules dendritiques et des lymphocytes Les organes lymphoïdes primaires (thymus qui régresse avec l’âge, moelle osseuse appelée moelle rouge des os dans bassins, omoplates et os plats, têtes des os longs, moelle rouge : lieu de synthèse des cellules sanguines, le thymus va servir à la différenciation de certains lymphocytes) et secondaires (stock, réservoir de cellules immunitaires). Il y en a beaucoup à proximité des zones de contamination.