L avenir des vaccins contre la grippe par voie nasale chez l enfant
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M I S E A U P O I N T L’avenir des vaccins contre la grippe par voie nasale chez l’enfant The future of intranasal influenza vaccines in children ● C. Weil-Olivier*, C. Hannoun* RÉSUMÉ. La grippe de l’enfant est une réalité dont l’expression est trompeuse. La morbidité, lourde, qui lui est due lui est inconstamment rattachée du fait du chevauchement des épidémies, de la non-spécificité des symptômes, des complications et de la difficulté à en apporter la preuve en ambulatoire. À ce jour, en France et en Europe, seul le vaccin inactivé trivalent injectable est utilisé. Il est réservé aux enfants dits à haut risque dès l’âge de 6 mois. La tolérance chez l’enfant est équivalente à celle de l’adulte. L’efficacité, satisfaisante, dépend de l’âge et de la communauté avec la souche épidémique circulante. Malgré un remboursement à 100 %, le taux de couverture vaccinale dans ce groupe ne dépasse pas 30 à 50 %. Les vaccins administrés par voie nasale apportent une facilité d’administration (avantage notable pour une vaccination annuelle). Le vaccin vivant atténué a une bonne tolérance et une efficacité satisfaisante avec une réponse immune muqueuse, même s’il comporte quelques aléas potentiels (stabilité génétique, portage, recombinaison avec un virus sauvage). Il vient d’être enregistré aux États-Unis sous forme congelée chez les sujets de 5 à 49 ans. D’autres vaccins par voie nasale, inactivés et adjuvantés, font l’objet d’essais thérapeutiques. Mots-clés : Grippe - Vaccins. ABSTRACT. Influenza in children is a misleading reality since it causes heavy morbidity but is not always identified and recorded as flu because of overlapping of epidemics, of non specific symptoms and complications and of the difficulty of etiologic diagnosis. At this point, in France as well as in Europe, only an inactivated, trivalent, injectable vaccine is available. It is recommended to high risk children over six months. Tolerance in children is equivalent to the adult, efficacy is satisfactory and varies according to age and fit with current epidemic strains. Although vaccine is provided free of charge to risk children, coverage is poor, less than 30%. Intranasal vaccines are easier to administer, which is an important advantage for an annually repeated vaccination. Live attenuated vaccine has shown experimentally good tolerance and efficacy, with a mucous immune response, even if it shows a few potential inconvenients (genetic stability, shedding, risks of reassortment with wild virus). It has been recently registered in the USA as a frozen preparation for subjects 5 to 49 years-old. Other intranasal inactivated and adjuvanted vaccines are under clinical study. Keywords: Influenza - Intranasal vaccines. L a grippe, phénomène mondial, touche les populations de tous âges. Pour faire face à ses risques et aux épidémies annuelles, la majorité des stratégies nationales recommandent la protection vaccinale des populations dites “à haut risque”, dont les enfants présentant des affections chroniques ou durables. En réalité, tout enfant est à risque de développer la grippe, avec deux conséquences : une morbidité lourde, essentiellement respiratoire, mais aussi une morbidité extrarespiratoire ont été observées ces dernières années (1, 2). Le rôle majeur des populations infantiles dans la dissémination virale aux adultes (ou personnes âgées) dits à risque ou sains est généralement reconnu. Le vaccin classique inactivé, injectable n’est pas recommandé pour les enfants sains. L’arrivée des vaccins par voie nasale pourrait faire évoluer la stratégie classique. * Service de pédiatrie, hôpital Louis-Mourier, 92701 Colombes Cedex. 44 CONSÉQUENCES DE LA GRIPPE CHEZ L’ENFANT (2-4) ● La grippe de l’enfant est considérée par le public et souvent par les médecins comme une maladie bénigne, banale, voire inexistante. Elle est méconnue. Les symptômes en sont peu spécifiques (fièvre, toux, grande asthénie, céphalées), surtout chez l’enfant jeune, avant 3-5 ans. Aucun test de diagnostic rapide (au lit du patient) n’est facilement accessible en ville. Dans la majorité des cas, les complications, qui concernent toutes les formes de grippe, ne lui sont pas rattachées. La grippe est avant tout une maladie aiguë fébrile respiratoire. Elle est souvent noyée dans les autres épidémies respiratoires hivernales, dont le virus respiratoire syncytial (VRS) occupe la première place (5, 6). La sibilance, caractéristique de l’infection à VRS, est beaucoup plus rare dans la grippe. L’otite moyenne aiguë, marqueur clinique facile à diagnostiquer, complique près d’un tiers des cas (deux La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIX - n° 2 - mars-avril 2004 M tiers des cas chez des enfants âgés de 1 à 3 ans, déjà sujets à otite). Elle est virale ou liée à une surinfection bactérienne, souvent par le pneumocoque (7) (dont on connaît bien les risques actuels de résistances aux antibiotiques). L’atteinte pulmonaire virale, clinique et radiologique concerne 5 à 10 % des grands enfants et 10 % des enfants de moins de 2 ans. La surinfection bactérienne est possible. D’autres complications (encéphalite, myocardiopathie…), plus rares, sont liées à une virémie transitoire. La fièvre, souvent très élevée et mal tolérée, s’accompagne de convulsions constatées chez près de 20 % des enfants de plus de 6 mois et de moins de 5 ans hospitalisés pour grippe (8, 9). Enfin, le risque de survenue de méningites bactériennes à méningocoque est multiplié par quatre au décours d’une épidémie de grippe A. Les enfants porteurs de facteurs de risque (tableau I) ont un risque accru de survenue de ces événements. La maladie sous-jacente est aggravée : c’est le cas pour l’asthme, la mucoviscidose ou toute pathologie bronchopulmonaire ou cardiaque chronique (2). Chez les enfants immunodéprimés, la grippe peut être particulièrement sévère et s’accompagner d’une mortalité accrue (2). Tableau I. Groupes à haut risque (liste proposée par le Conseil supérieur d’Hygiène pour le calendrier vaccinal 2001 [14]. Cités par l’Académie américaine de Pédiatrie [12]). ✓ Maladies chroniques : – pulmonaires (maladie asthmatique, mucoviscidose...) – cardiaques (valvulopathie, cardiopathies congénitales mal tolérées, myocardiopathies) – rénales (néphropathie chronique) – hémoglobinopathies (avant tout, maladie drépanocytaire) – neuromusculaires (dont myopathies) ✓ Maladies métaboliques (diabète ...) ✓ Immunodépression : – acquise (VIH, traitement immunosuppresseur) – congénitale ✓ Enfant recevant de l’aspirine au long cours (arthrite rhumatoïde, maladie de Kawasaki) Le taux d’hospitalisation est un marqueur de gravité de l’infection grippale (10, 11). Plus de la moitié des hospitalisations pour complication de la grippe surviennent chez des personnes âgées de moins de 65 ans (12). Chez l’enfant de moins de 5 ans, ce taux atteint 500/100 000 lorsqu’il y a des facteurs de risque, et 100/100 000 sans facteur de risque, ce qui est analogue à celui des personnes âgées de plus de 65 ans, qu’elles aient ou non des facteurs de risque. Ce risque augmente d’autant plus que l’enfant est plus jeune, et est particulièrement élevé dans la première année de vie. Néanmoins, en l’absence de facteurs de risque, la mortalité chez l’enfant est très faible. ● Les enfants sont un vecteur majeur du virus et jouent un rôle dans la dissémination lors des épidémies annuelles (1, 2). Dans la population infantile, en particulier d’âge scolaire, le pic épidémique précède de 15 jours celui de la population générale (13). Le taux d’attaque annuel en période d’épidémie atteint 35 à 50 %. Plusieurs facteurs expliquent la dissémination virale rapide à la population à partir des enfants. L’incubation de la grippe est très courte. La maladie est explosive. Les titres viraux La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIX - n° 2 - mars-avril 2004 I S E A U P O I N T sont élevés dans les sécrétions nasopharyngées (plus de 106 particules virales/ml). Le portage nasopharyngé est plus long (une dizaine de jours) que chez l’adulte (14). Les enfants vivent tôt en collectivité ou partagent des espaces semi-clos (salle de classe), ce qui facilite la diffusion du virus. Les enfants transmettent ainsi le virus aux adultes et à la fratrie de leur domicile. Un fort argument indirect du rôle des enfants dans la diffusion du virus vers les personnes âgées repose sur la publication récente de l’expérience japonaise (15). Pendant près de trente ans, un programme de vaccination chez des enfants d’âge scolaire (1962 à 1994 avec une décennie de vaccination obligatoire et un taux de couverture vaccinale alors proche de 85 %) s’est accompagné d’une diminution nette de l’excès de mortalité chez les personnes âgées. L’arrêt de ce programme a mis en évidence la réascension du taux des décès par pneumonie et le retour des pics épidémiques annuels. STRATÉGIE VACCINALE ACTUELLE PAR VOIE INJECTABLE ● Le vaccin utilisé est fragmenté, inactivé, trivalent, injectable. Il contient entre autres l’hémagglutinine des souches virales, antigène inducteur d’une réponse humorale à haut caractère protecteur. Il est très purifié. Les virus contenus dans les vaccins inactivés sont cultivés sur œufs embryonnés de poules. Il existe aussi des vaccins à virus entiers, et des vaccins issus de préparation purifiée d’antigènes de surface. Quel que soit le procédé de fabrication retenu par le producteur, les trois souches vaccinales doivent correspondre aux exigences annuelles de l’OMS en fonction de la situation épidémiologique. Le même vaccin est utilisé chez l’enfant. La tolérance vaccinale est identique à celle de l’adulte. L’évaluation immunologique se fait par détermination des titres d’anticorps sériques (mesurés par inhibition de l’hémagglutination). L’efficacité vaccinale dépend de l’âge, du statut d’immunocompétence chez le sujet receveur et du degré de concordance entre les virus vaccinaux et la souche circulante. Dès l’âge de 6 mois, les enfants développent des taux protecteurs d’anticorps. Lorsqu’il y a une concordance étroite entre les souches vaccinales et les souches circulantes, l’efficacité du vaccin augmente avec l’âge de l’enfant : 44-49 % pour des enfants d’un à 5 ans, 74-76 % dans la tranche d’âge 6-10 ans et 70-81 % chez les 11-15 ans. Aucun facteur de risque, sauf l’immunodépression, ne modifie l’efficacité vaccinale. La vaccination chez des enfants en collectivité (18, 19) réduit d’environ 30 % l’incidence de l’otite moyenne aiguë liée au virus grippal. En pratique, le schéma vaccinal varie selon l’âge (tableau II). Jusqu’à l’âge de 9 ans, deux injections à un mois d’intervalle sont nécessaires en primo-vaccination, ce qui permet de parer à l’apparition souvent retardée des anticorps chez l’enfant jeune. Comme chez l’adulte, le rappel annuel est nécessaire, avec une seule injection quel que soit l’âge. La période idéale pour vacciner va de mi-octobre à fin novembre. Les associations vaccinales (deux points d’injection différents le même jour) sont acceptées (12) pour le ROR (rougeole-oreillonsrubéole), le vaccin anti-Haemophilus b, le vaccin contre la varicelle, les vaccins antipolyomyélitique et anti-hépatite A et B. La valence coquelucheuse acellulaire est préférée au vaccin à germes entiers pour limiter le risque de fièvre. Le vaccin anti- 45 M I S E A U P O I N T pneumococcique est utile dans ces indications reconnues. Les contre-indications vaccinales, rares, sont surtout liées à une allergie authentique aux protéines de l’œuf. Tableau II. Vaccination antigrippale chez l’enfant (12, 14). Âge 6-35 mois 3-8 ans ≥ 9 ans Dose Nombre de doses Voie 0,25 ml 0,50 ml 0,50 ml 1 ou 2 * 1 ou 2 * 1** i.m. i.m. i.m. i.m. : intramusculaire * 2 doses à un mois d’intervalle en primovaccination ** 1 dose en rappel annuel Avant l’âge de 9 ans, deux doses sont nécessaires en primovaccination ; une dose unique est acceptée pour le rappel annuel à tout âge. être admis en ALD 30 (il n’est alors pas remboursé). Il n’y a guère plus de 30 % des enfants porteurs de facteurs de risque qui le reçoivent. Chez les enfants souffrant d’un asthme de gravité moyenne ou sévère, l’absence de potentialisation de leur maladie après vaccination est démontrée (20) ; il est pourtant peu utilisé (25-30 %), alors que l’asthme (et pas seulement l’asthme sévère en ALD) fait partie des recommandations. La vaccination annuelle est faiblement acceptée (15 à 30 %) chez le personnel de santé ou s’occupant de la petite enfance, ou des personnes à haut risque. STRATÉGIE VACCINALE FUTURISTE PAR VOIE NASALE La mise à disposition des vaccins à administration par voie nasale pourrait permettre de dépasser plusieurs de ces obstacles (21-25). Deux grandes catégories de vaccins par voie nasale existent : les vaccins vivants atténués et les vaccins inactivés adjuvantés. ● Les stratégies nationales dans les pays développés, hormis le Japon, ont un objectif prioritaire : réduire la mortalité et la morbidité chez les sujets dits à haut risque, lors des épidémies annuelles de grippe (12, 16, 17). Ainsi, en France, le vaccin est recommandé (et pris en charge par l’assurance maladie) aux personnes âgées de plus de 65 ans et aux sujets plus jeunes (y compris les enfants de plus de 6 mois) atteints de certaines affections chroniques débilitantes (tableau I). Le résultat concret de ces recommandations est la couverture vaccinale remarquable des personnes âgées (75 % au-dessus de 70 ans). En revanche, les autres sujets à risque utilisent beaucoup moins cette possibilité de protection (moins de 50 %). ● Les recommandations en France (16) concernent les enfants dits à haut risque, assurant ainsi leur protection individuelle. Les recommandations américaines (12) encouragent en outre la protection de tous les enfants âgés de 6 à 23 mois chaque fois que cela est faisable, la vaccination des personnes de la famille et du personnel de santé s’occupant des enfants âgés de 0 à 23 mois et, en particulier, des enfants de 0 à 5 mois (le vaccin contre la grippe n’est pas utilisable avant l’âge de 6 mois). Elles suggèrent de plus la vaccination des femmes enceintes dans le dernier trimestre de la grossesse quand celuici coïncide avec l’épidémie de grippe, afin de protéger l’enfant à naître et la femme enceinte, elle-même susceptible d’être atteinte par des formes graves. Enfin, la vaccination antigrippale devrait être proposée aux enfants à haut risque voyageant d’avril à septembre dans l’hémisphère Sud, et quelle que soit l’époque de l’année sous les tropiques ou avec des groupes touristiques organisés. En pratique, chez les enfants, l’utilisation du vaccin inactivé est freinée (17) par plusieurs facteurs : la nécessité d’injections de deux doses en primovaccination avant l’âge de 9 ans, le coût de cette vaccination, qui n’est remboursée à 100 % que chez les sujets à haut risque, la perception de la grippe comme une maladie bénigne, voire des questions éventuelles portant sur les risques potentiels de tout vaccin. Ainsi, ce vaccin est très peu utilisé chez les enfants sans facteur de risque ou dont l’intensité du facteur de risque n’est pas suffisamment forte pour 46 ● Vaccins vivants atténués. Pour mettre au point des vaccins vivants, il faut obtenir, ou concevoir, des souches de virus suffisamment atténuées pour ne pas provoquer de maladie, mais encore capables de se multiplier pour déclencher une réaction immunitaire. On peut obtenir cette atténuation de deux façons : empiriquement, par passages sur l’animal, ou en utilisant les connaissances acquises sur la structure segmentée du génome du virus de la grippe (24). Les deux glycoprotéines de surface (hémagglutinine HA, neuraminidase NA) de l’enveloppe lipidique sont des déterminants antigéniques majeurs du virus. Le centre est une ribonucléoprotéine contenant huit segments différents d’ARN, simple brin, antisens. Le concept de base repose sur leur réassortiment entre les souches sauvages et les souches atténuées. L’atténuation peut être obtenue par réassortiment de segments responsables de la spécificité antigénique d’une part et du pouvoir pathogène d’autre part. Les souches “donneuses” des caractères d’atténuation sont obtenues soit empiriquement par le premier procédé, soit par culture à des températures suboptimales pour obtenir des variants sensibles à la chaleur (temperature sensitive - ts) ou adaptés au froid (cold adapted - ca). ● Les vaccins russes. Des vaccins vivants atténués ont été largement utilisés depuis de très nombreuses années en URSS et ils le sont encore en Russie (26, 27). Leur mise au point reposait sur des principes empiriques, et consistait en de très nombreux passages de souches virulentes sur embryon de poulet jusqu’à ce que leur pouvoir pathogène s’atténue, selon les méthodes historiques pasteuriennes. Leur utilisation répondait à une stratégie toute différente de celle des pays occidentaux. Ils étaient destinés à la vaccination des enfants en milieu scolaire ou institutionnalisé, ainsi qu’aux sujets adultes au travail et à l’armée. Ils n’étaient pas utilisés chez les groupes à haut risque médical. Les méthodes d’évaluation utilisées, qui montraient des résultats satisfaisants en termes de pourcentage de séroconversion, ne correspondaient pas aux standards exigés dans les pays industrialisés, et ces vaccins ne furent jamais acceptés par les La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIX - n° 2 - mars-avril 2004 M autorités de contrôle occidentales. Cependant, des essais furent conduits en collaboration entre des équipes russes et américaines à partir de 1987 et les résultats confirmèrent que ces vaccins ne produisaient que peu de réactions secondaires et montraient une efficacité dépendant du taux d’anticorps préexistants, en général inférieure à celle des vaccins inactivés correspondants (28). L’évaluation de l’efficacité d’un tel vaccin a été prouvée à Kaliningrad au cours d’épidémies naturelles, et a fait apparaître des taux de protection significatifs, par exemple 52 % chez des enfants de 3-6 ans et 7-14 ans (29). En outre, il a été observé, dans l’étude de Novgorod en 1993, que le taux d’infection chez les enseignants non vaccinés et les enfants non vaccinés était plus faible dans les écoles où le vaccin avait été administré à une partie des enfants que dans celles où les enfants avaient reçu un placebo ou un vaccin inactivé (30). ● Les vaccins américains. Les études américaines plus récentes sur les souches temperature sensitive (sensibles à la température) et cold adapted (adaptées au froid), plus rigoureuses en ce qui concerne la méthode d’atténuation du virus et utilisant des critères plus stricts d’évaluation de la virulence, ont toutefois fait évoluer le problème, et les souches plus récemment développées ont remplacé les vaccins russes. Dans les années 1960, Massaab, aux États-Unis, a développé la première souche donneuse par passage répété sur des cellules de rein de la souche InfluenzaA/Ann Arbor/6/60 (H2N2) à des températures progressivement décroissantes, jusqu’à l’obtention d’un mutant qui se réplique de façon efficace à 25 °C. Un prototype de souche Influenza B a été réalisé de la même façon. Ces souches possèdent plusieurs phénotypes : cold-adapted [ca], temperature sensitive [ts] (ils ne peuvent se repliquer à la température du corps humain) et atténués (ils ne provoquent pas de grippe typique chez les humains). Les réassortants sélectionnés, après réassortiment de la souche donneuse cold-adapted avec la souche sauvage circulante, contiennent six segments de la souche donneuse (procurant les qualités d’adaptation au froid, de thermosensibilité et d’atténuation) et deux de la souche circulante (codant pour l’hémagglutinine et la neuraminidase), ce qui suffit à obtenir une immunogénicité et une antigénicité efficaces. ● Les risques vaccinaux. Comme tous les vaccins vivants, ils soulèvent plusieurs questions (24) : la stabilité génétique, le portage du virus vaccinal (d’où découle le risque de transmissibilité interhumaine), la recombinaison avec le virus sauvage. Le haut niveau de stabilité génétique est lié d’une part à la très faible réplication du virus réassortant, ce qui diminue la probabilité que des mutants apparaissent, d’autre part à la multiplicité des mutations. La stabilité génétique après réplication chez l’être humain repose sur les phénotypes ca et ts. Ils impliquent quatre gènes contribuant aux phénotypes d’atténuation (le gène de la polymérase PA, spécifique du phénotype ca, le gène M, et les gènes PB1 et PB2, indépendants et spécifiques du phénotype ts). Les mutations portant sur ces quatre gènes différents sont acquises après plusieurs passages cellulaires. La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIX - n° 2 - mars-avril 2004 I S E A U P O I N T Tout cela rend très peu probable la possibilité de réversions au type sauvage. Au cours des essais déjà réalisés, il a été montré que, en règle générale, la moitié des enfants séronégatifs présentaient un portage en faible quantité d’une ou plusieurs souche(s) vaccinale(s) dans les sécrétions respiratoires. Les sujets séropositifs, enfants ou adultes, portaient plus rarement le virus vaccinal, la durée du portage étant habituellement inférieure à dix jours. Avec le vaccin trivalent vivant atténué, Vesikari (31) a montré un taux de transmission de 1 % chez des enfants en crèche (une souche transmise – B – pour 98 enfants qui avaient été vaccinés). Les virus réassortants ca sont peu transmissibles, même chez les enfants et nourrissons séronégatifs. Cela est lié à deux propriétés : d’une part, la maladie symptomatique est rare avec les virus réassortants du portage qui, conservant les caractères ca et ts, ont un risque nettement diminué d’infectiosité et de transmission ; d’autre part, la quantité de virus présente dans les sécrétions du tractus respiratoire n’est pas suffisante pour permettre la diffusion aux sujets contact. La recombinaison du vaccin atténué avec des souches sauvages est un risque théorique, peu probable et peu dangereux. Il est peu probable car le virus vaccinal se réplique lentement, sans atteindre des titres élevés. De ce fait, la probabilité d’infection simultanée d’une cellule avec des virus de la souche sauvage ou du vaccin est faible. En outre, la stratégie vaccinale est de protéger avant la période épidémique, c’est-à-dire avant le moment de forte circulation du virus sauvage. Même si le risque potentiel existe, il est en réalité peu dangereux, car il contribuerait à rendre sa virulence au virus vaccinal, c’est-àdire, au pire, à rendre la vaccination inefficace. Le problème serait différent en début de pandémie, avec un virus porteur d’un nouveau sous-type : le vaccin risquerait de faciliter alors la diffusion de ce virus. Mais l’interférence de réplication du virus sauvage avec celle des réassortants ca pourrait supprimer la réplication de ce dernier, génétiquement altéré, s’il existait dans le tractus respiratoire des vaccinés. Les essais vaccinaux Ils ont été conduits depuis trente ans chez plus de 10 000 volontaires, dont des enfants, avec des vaccins vivants monovalents, bivalents ou trivalents. Les données accumulées concernent la tolérance, l’immunogénicité et l’efficacité, en particulier chez les nourrissons et les enfants. De nombreuses différences (24) existent entre les vaccins vivants atténués actuels et ceux testés en 1996. Ils ont été actualisés pour correspondre aux antigènes recommandés par la FDA américaine. Les titres viraux du vaccin actuel sont plus hauts que dans les essais préliminaires. Enfin, les premiers essais utilisaient un vaccin administré en gouttes nasales, probablement moins immunogénique que l’administration actuelle par aérosol nasal. La comparaison des différents essais entre eux est de ce fait délicate. ● En termes de tolérance et de réactogénicité, chez l’enfant de plus de 2 mois comme chez l’adulte, aucune réaction sévère n’a été rapportée. Les événements indésirables observés ont été modérés, survenant le plus souvent deux à trois jours après l’administration du vaccin. L’essai d’Edwards (32) a comparé un 47 M I S E A U P O I N T vaccin bivalent vivant atténué avec un vaccin trivalent inactivé et un placebo. L’essai a été conduit chez plus de 5 000 sujets âgés d’un an à 65 ans, dont 800 enfants. Les symptômes les plus fréquents ont été un mal de gorge (21 %), une rhinorrhée (26 %), une léthargie (22 %) et des céphalées (23 %). Aucune différence significative n’a été notée en ce qui concerne la fièvre. L’essai plus récent de Belshe (33) comparait un vaccin trivalent vivant atténué à un placebo, administrés à 1 600 enfants âgés de 15 à 71 mois. Seule la première prise vaccinale, la première année, s’accompagnait d’une congestion nasale, d’une rhinorrhée et d’une fièvre significativement plus importantes que le placebo. ● L’immunogénicité (24, 34) de ces vaccins dépend de plusieurs facteurs. Pour le sujet : l’âge et le statut sérologique ; pour le vaccin : la présence des antigènes A(H1N1), A(H3N2), B et le nombre des doses. Les méthodes de dosage du paramètre immunologique retenu varient. Dans la majorité des études, le critère de réponse vaccinale est la multiplication par quatre du taux d’anticorps sériques mesurés par inhibition de l’hémagglutination pour chacun des antigènes HA contenus dans le vaccin. Les anticorps IgA muqueux ou l’immunité cellulaire sont également mesurables. Une interférence entre les différents antigènes vaccinaux est possible. Elle a été observée entre A(H1N1) et A(H3N2) pour un vaccin bivalent avec une activité significativement réduite pour A(H1N1). L’administration d’une deuxième dose vaccinale permet de dépasser cet obstacle. D’année en année, selon la souche vaccinale circulante, l’immunogénicité peut varier. Ainsi, l’étude conduite de 1985 à 1990 avec un vaccin bivalent (32) a mis en évidence une immunogénicité meilleure pour A(H1N1) que pour A(H3N2). À l’inverse, le vaccin trivalent en 1996/97 a démontré une supériorité de la réponse A(H3N2), mais, pendant ces deux années, A(H1N1) avait peu circulé. Néanmoins, dans ce dernier essai, un an après leur inclusion dans l’essai initial, près de 200 enfants ont reçu une prise nasale de vaccin monovalent A(H1N1), simulant une infection naturelle à virus A(H1N1). L’efficacité vaccinale a été de 83 % en termes de prévention du portage du virus A(H1N1). Le taux des Ac sériques et le taux des IgA dans les lavages nasaux étaient corrélés avec une protection significative vis-à-vis de l’infection à A(H1N1) (25). La réponse sérique immune (34) est plus souvent observée chez les enfants initialement séronégatifs au moment de la première prise vaccinale (92 %) que chez les enfants initialement séropositifs (18 %). En termes d’immunogénicité, la mesure des anticorps muqueux est probablement plus intéressante que la réponse sérique immune. Les vaccins inactivés sont de faibles inducteurs d’immunité muqueuse. En revanche, la majorité des enfants recevant les vaccins vivants atténués développent une immunité muqueuse spécifique de la souche. Cela est prouvé par le niveau des anticorps IgA trouvés dans les lavages nasaux. Cette réponse est aussi fréquente chez les sujets séropositifs que chez les séronégatifs. Cette stimulation de la réponse 48 immune directe au niveau de la porte d’entrée muqueuse est un avantage potentiel de la voie d’administration intranasale. Une réponse immunologique à type de réaction croisée, donc plus large, est un autre avantage de ces vaccins par rapport aux vaccins inactivés. Dans l’étude de Belshe (33), pendant la deuxième année de l’essai, les enfants étaient protégés à 87 % contre la souche circulante A(H3N2)Sydney/5/97, souche antigéniquement hétérologue par rapport à la souche Nanchang 933/95-like du vaccin. Enfin, ces vaccins vivants atténués semblent induire une meilleure réponse des cellules T cytotoxiques, en particulier en coadministration avec les vaccins inactivés. Cela a été démontré chez les personnes âgées, mais pas chez les enfants. ● L’efficacité vaccinale a été évaluée dans les deux essais déjà cités (32, 33). L’essai conduit entre 1985 et 1990 a montré une efficacité vaccinale (en termes de protection de la maladie prouvée par une culture positive) de l’ordre de 85 à 90 % contre le virus A(H1N1) et de 56 à 59 % contre le virus A(H3N2). Le vaccin inactivé, comparateur, avait une efficacité d’environ 75 % contre les deux sérotypes. Néanmoins, une limite d’évaluation de l’efficacité repose sur le fait qu’environ la moitié seulement des participants s’est présentée au bon moment de la maladie pour un contrôle par culture. Après une dose de vaccin trivalent (25), en 1996-97, le taux de protection vaccinale a été contre A(H3N2) et le virus B respectivement de 87 % et 91 %. Après deux doses, il était de 96 % vis-à-vis de A(H3N2) et de 91% vis-à-vis de B. En termes pragmatiques, une réduction de 30 % des épisodes d’otite moyenne aiguë fébrile et de 21 % des maladies fébriles a été observée chez les vaccinés. À ce jour, aucune autre large étude d’efficacité comparant les vaccins vivants aux vaccins inactivés n’a été conduite chez l’enfant. Les résultats de ces deux études laissent penser que la supériorité des vaccins vivants atténués s’exprime chez les jeunes enfants. Néanmoins, différentes questions n’ont pas encore de réponses formelles. Les données sont limitées chez les sujets à haut risque tels que les immunodéprimés, en particulier les enfants infectés par le VIH (35) ou ceux ayant un asthme modéré ou sévère (36). Le rôle du vaccin vivant atténué dans la prévention d’une grippe pandémique est incomplètement cerné. Si une réponse immunologique large associée à une meilleure protection contre les souches hétérotopiques ayant subi un glissement est possible, on ne peut néanmoins pas exclure que le virus pandémique, par définition d’un nouveau sous-type, puisse transférer des gènes de virulence au virus vaccinal. En pratique, le vaccin vivant atténué congelé a reçu de la FDA l’autorisation de commercialisation aux États-Unis en 2003 dans la tranche d’âge des 5-49 ans (37). ● Vaccins inactivés à application locale. D’autres types de vaccin intranasal (inactivés, trivalent, adjuvantés) sont en cours de développement. L’un d’entre eux est un vaccin trivaLa Lettre de l’Infectiologue - Tome XIX - n° 2 - mars-avril 2004 M Les résultats des essais de ce type de vaccins sont encore préliminaires, mais on peut espérer les voir aboutir à une protection par voie locale sans les difficultés qu’entraîne l’atténuation stable d’un vaccin vivant. CONCLUSION Les vaccins par voie nasale devraient permettre d’envisager différemment la stratégie vaccinale antigrippale chez les enfants (40). Outre les enfants à haut risque, pour lesquels une protection vaccinale individuelle plus satisfaisante doit être recherchée, on pourrait envisager de protéger des enfants à risque intermédiaire comme les enfants en crèche ou ayant des otites moyennes récidivantes (ce sont souvent les mêmes). Certains auteurs (25, 33) évoquent même une vaccination universelle avant l’âge de 5 ans avec des campagnes de masse de vaccination. L’intérêt en est double. Le bénéfice individuel serait obtenu par la réduction considérable de la morbidité de la grippe chez l’enfant. La protection collective liée à l’interruption de la diffusion dans une communauté assurerait un meilleur contrôle de la grippe chez les adultes, grâce à des taux de couverture vaccinale suffisants des enfants (> 70 %). Dans ce sens, un large essai de campagne de masse chez plus de 10 000 enfants d’âges préscolaire et scolaire avec le vaccin vivant atténué est en cours au Texas (22). Les avantages potentiels de ces vaccins sont multiples. Leur production, si les souches ayant subi une cassure étaient identifiées, est plus rapide que celle des vaccins inactivés, ce qui permettrait une distribution plus rapide en cas de pandémie. En termes de coût, ils réduisent ceux liés à la maladie et à sa morbidité. Les coûts d’administration sont moindres, car un personnel hautement entraîné n’est pas nécessaire pour administrer le vaccin. Cela simplifie un programme d’immunisation de masse, en particulier à l’école et peut-être en vente libre (usage over-the-counter). L’ensemble de ces données faciliterait une perception plus positive du public vis-à-vis de la prévention de la grippe en termes de sécurité d’administration et de bénéfices attendus. La voie d’administration intranasale rendrait évidemment cette vaccination plus facile et plus acceptable pour les enfants et La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIX - n° 2 - mars-avril 2004 A U P O I N T leur famille. Cependant, on manque de données sur l’innocuité à long terme de vaccinations annuelles répétées. On sait seulement que les personnes âgées recevant le vaccin chaque année LES ENJEUX DE LA VACCINATION ANTIGRIPPALE CHEZ LES ENFANTS Par analogie avec la population américaine (8 millions d’enfants âgés de 6 mois à 17 ans ayant au moins un facteur de risque pour une population générale de 260 millions [12]), il y a en France environ 1,5 million d’enfants du même âge et répondant aux mêmes critères de risque pour une population de 60 millions. Cela représente 2,5 % de la population générale et environ 10 % des enfants (750 000 naissances/an/17 ans). Dans cette population infantile, 30 à 50 % sont protégés chaque année, soit 500 à 750 000 sujets (environ 1 % de la population générale française). Dans le cadre des recommandations actuelles, l’effort doit porter sur les 50 à 70 % enfants porteurs de facteurs de risque non vaccinés, soit 750 000 à 1 million d’enfants chaque année, pour leur bénéfice individuel. ENCADRÉ lent virosome contenant l’hémagglutinine et la toxine thermolabile de Escherichia coli. L’essai, conduit par Marchisio (38) chez 130 enfants âgés de 1 à 5 ans et suivis pendant six mois après la vaccination, a montré une réduction du nombre d’otites moyennes aiguës de 43,7 % chez les vaccinés comparativement au groupe placebo (p = 0,002). Les enfants vaccinés avant la saison de grippe ont eu une évolution plus favorable que ceux vaccinés pendant la saison. La durée cumulative d’épanchement de l’oreille moyenne a été nettement inférieure chez les enfants vaccinés à celle observée chez les sujets contrôles. Un autre vaccin intranasal inactivé, sans formol, sans protéine porteuse et sans adjuvant a été administré à 28 enfants sans facteurs de risque (39). Une réponse locale, muqueuse, vis-à-vis des trois souches du vaccin a été observée chez la moitié de ces enfants après une seule prise vaccinale. I S E Pour un bénéfice individuel, mais aussi collectif, vis-à-vis de la population (obtention d’une immunité de masse), une recommandation élargie devrait concerner tous les enfants dès l’âge de 6 mois et d’âge scolaire (ou au moins 70 % d’entre eux) et, bien sûr, les enfants plus grands porteurs de facteurs de risque. Cela représente une population de l’ordre de 10 à 15 millions d’enfants. depuis plus de vingt ans le supportent sans inconvénient, mais ■ il n’existe pas d’expérience analogue chez les enfants. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Glezen WP, Taber LH, Frank AL, Gruber WC, Piedra PA. Influenza virus infections in infants. Pediatr Infect Dis J 1997 ; 16 : 1065-8. 2. Nicholson KG. Managing influenza in primary care. 1999 Blackwell Science. 3. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel EF, Griffin MR. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J Med 2000 ; 342 : 225-31. 4. Olivier C. 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QU’EUROPE) 120 € collectivités 100 € particuliers 70 € étudiants* + M., Mme, Mlle ................................................................................ Prénom .......................................................................................... l’Infectiologue ❐ ❐ ❐ *joindre la photocopie de la carte ❏ Particulier ou étudiant Pratique : ❏ hospitalière de ABONNEMENT : 1 an ÉTRANGER (AUTRE FRANCE/DOM-TOM/EUROPE + RELIURE ❐ 10 € avec un abonnement ou un réabonnement Adresse postale ............................................................................. Total à régler ...................................................................................................... MODE Code postal ........................Ville …………………………………… ❐ carte Visa, Eurocard Mastercard Pays................................................................................................ 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