Cancérogénicité du paludisme et de certains polyomavirus

Cancerenvironnement>MonographiesduCIRC>Vol.104:Cancérogénicitédupaludismeetdecertains
polyomavirus
Cancérogénicitédupaludismeetdecertains
polyomavirus
Enfévrier2012,26scientifiquesvenusde11payssesontréunisauCentreinternationaldeRecherchesurle
Cancer(CIRC)àLyon,France,pourévaluerlacancérogénicitédupaludismeetdequatrepolyomavirus:le
virusSimien40(SV40),levirusBK(BKV),levirusJC(JCV)etlepolyomavirusdeMerkel(MCV).Ces
évaluationsserontpubliéesdansleVolume104desMonographiesduCIRC .
L'OMSestimel’incidenceannuelledupaludismeà216millionsdecas .Lamajorité(>90%)descassontdus
à Plasmodiumfalciparum , etlaplupartdesdécèssurvientchezdesenfantsâgésdemoinsde5ans,
principalementenAfriquesubsaharienneetenPapouasieNouvelleGuinée,oùlatransmissionest
holoendémiquec'estàdireavecuneprévalenceduparasitesupérieureà75%danslegrouped'âgede0à
1an.
En1962,DenisBurkittalepremierconstatéuneforteassociationgéographiqueentrelepaludisme
holoendémiqueetlecancerpédiatriqueleplusfréquentenAfriquesubsaharienne,quifutnommé
ultérieurementlymphomedeBurkittendémique(LBe).LeVirusd'EpsteinBarr(VEB),virusubiquitaireet
oncogéniquedelafamilledesHerpesvirus,estunagentnécessaireaudéveloppementduLBe .Lesenfants
africainssontinfectésparleVEBtrèstôtdansleurvie(<3ans) ,etlacoinfectionprécoceparVEBetP.
falciparumainsiquel’intensitédesinfectionspaludiquesauniveauindividuelsemblentinfluencerles
dérèglementsassociésauvirusVEBetpouvantconduireaulymphomedeBurkittendémique(LBe).
Plusieursétudesdecorrélationontconfirmélelienentrel’incidenceduLBeetleszonesgéographiquesoùla
transmissiondeP.falciparum estholoendémique.Deuxétudescastémoins chezdesenfantsvivantdans
ceszonesholoendémiquesontmontréuneaugmentationsignificativedurisquedeLBeenrelationavecla
présencesimultanéedetauxélevésd’anticorpsIgGspécifiquesd’extraitstotauxdeschizontedeP.
falciparumetdetauxélevésd’anticorpsantiVEB.
DifférentsmécanismesexpliqueraientlacontributionconjointeduVEBetdel’infectionchroniqueparP.
falciparumdansledéveloppementd’unLBe.Invivo,ilestobservéquel'infectionparP. falciparumprovoque
lamultiplicationd’unsoustypedecellulesBimmaturestransitoiresetl'activationdel’enzymeAID
(désaminaseinduiteparl’activation)quigénèredesmutationsimpliquéesdanslacommutationisotypique
desimmunoglobulines .
Invitro,certainsantigènesdupaludisme(parexemple,PfEMP1)provoquentdirectementl'activationetla
proliférationpolyclonalesdeslymphocytesBetmodifientdifférentesvoiescellulairesquiinhibentl’apoptose .
LaproliférationdescellulesBpeutaugmenterlecompartimentdescellulesinfectéesparVEBtandisque
l'activationdeslymphocytesBpeutréactiverlevirusVEBlatent;ilaétédémontréquecesdeuxévénements
augmententdirectementl’activitédel’AID etempêchentl’apoptose .Cesmécanismesconduisentà
l'augmentationdelasurviedecellulesBayantacquislatranslocationchromosomiquedugènecMyc
caractéristiqueduLBe.Ainsi,P.falciparum estcapabledeperturberlesystèmeimmunitaireencoreimmature
desjeunesenfantsenaugmentantleréservoirdecellulesBàpartirdesquellessedéveloppeleLymphomede
Burkittendémique,etréactiverleVirusd'EpsteinBarrlatent.
Malgrélesindicationsépidémiologiqueslimitéeschezl'Homme,cesdonnéesmécanistiquessolidesontconduit
leGroupedeTravailàconclurequelepaludismecauséparl’infectionàP.falciparum dansleszones
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holoendémiquesest«probablementcancérogènepourl'Homme»(Groupe2A).
LespolyomavirusBKV,JCVetSV40sontphylogénétiquementtrèsproches,alorsqueMCVestplusdistant
dansl’arbrephylogénétique .BKVetJCVsontubiquitaires,infectantrespectivementplusde90%et
environ70%delapopulationadulte .Pourchacundecesdeuxvirus,laprimoinfectionasymptomatique
survientpendantl’enfanceetuneinfectionpersistantes’établitdansletractusurinaire :lesvirussont
parfoisrelarguésdansl’urineetsontretrouvésdansleseauxusées,suggérantunevoiedetransmission
digestive.Chezlespersonnesimmunodéprimées,JCVprovoquedesleucoencéphalopathiesmultifocales
progressivesdanslecerveau,tandisquelevirusBKVestassociéàdescystiteshémorragiquesetdes
néphropathies.
PourBKVetJCV,lesrésultatsdessériesdecasetdequelquesétudescastémoinsapportentseulementdes
indicationsirrégulièresenfaveurd’uneassociationavecdescancerslocalisésàdifférentssites,etplusieurs
étudesprospectivesn’ontmontréaucuneassociation.
Lesétudesexpérimentaleschezl’animaletsurculturescellulairesmontrentqueBKVetJCVsontdirectement
oncogéniquesetpossèdentunpouvoirtransformantparlebiaisdel’oncoprotéineLargeTquiesttoujours
exprimée .Lemécanismesousjacentimpliquel’immortalisation,latransformationetl'augmentationdela
surviecellulaire.Cependant,lesindicationsrestentfaiblesetcontroverséespourtransposercemécanismeà
l’Homme.
Enconclusion,surlabase«d’indicationsinsuffisantes»chezl'Hommeet«d’indicationssuffisantes»chez
l’animaldelaboratoire,leGroupedeTravailaclassélesvirusBKVetJCVcomme«peutêtrecancérogène
pourl'Homme"(Groupe2B).
Danslesannées1950etaudébutdesannées1960,desmillionsdepersonnesàtraverslemondeontreçu
desvaccinscontrelepoliovirusquiétaientcontaminésparSV40,unpolyomavirusinfectantnaturellementle
macaquerhésus .Peudetempsaprèscettedécouverte,ilaétémontréqueSV40pouvaitinduiredes
tumeurschezleshamstersnouveaunés ,cequiacréédesérieusesinquiétudesqueSV40puisseinduirele
cancerchezl'Homme,enparticulierdestumeurscérébrales,lemésothéliome,etdeslymphomesnon
hodgkiniens.
Neufétudesdecohortesindépendantesontsuividespersonnesayantreçudesvaccinspotentiellement
contaminésparSV40;laplupartdecesétudesn’ontpasrapportéd’augmentationderisquedecancer
associéàcetteexposition.Chezl’Homme,laplupartdesanticorpsSV40ontuneréactioncroiséeavecles
virusBKVetJVC .Plusieursétudescastémoinsonttrouvéunefaibleprévalenced’anticorpsSV40,similaire
chezlescasatteintsdecanceretlestémoins.Uneétudecastémoinsamontréuneassociationentre
l’incidencedelymphomesnonhodgkiniensetlaprésenced’anticorpsSV40,maiscesderniersprésentaient
uneréactioncroiséeaveclesvirusBKVetJCV .
Denombreusessériesdecasontrapportéladétectiondeséquencesd’ADNdeSV40dansuneproportion
importantedetumeursétudiées,alorsqued’autresétudesn’ontpasdétectél’ADNviral.Danscesétudes,la
possibilitédecontaminationdeséchantillonsdetumeurspardefaiblesquantitésd’ADNdeSV40provenant
parexemple,deplasmidescourammentutilisésdansleslaboratoiresoud'autressources,pourraitprésenter
unproblèmeparticulier .
Desdonnéessolidesetcohérentes,issuesd’étudesexpérimentaleschezl’animaletdansdescellulesen
culture,indiquentqueleSV40estdirectementoncogénique.Chezlesrongeurs,lemécanismede
transformation,principalementparl'intermédiairedel'actiondel’oncoprotéinegrandT,esttrèsbienétabli.
Parcontre,malgrédesétudesapprofondies,iln'existepasd’indicationconvaincantequecemécanisme
opèrechezl’Homme.Danslestumeurshumainesdanslesquellesl'ADNdeSV40estdétecté,lagrande
majoritédescellulesnecontientpaslegénomeviral.Deplus,desétudesséroépidémiologiquesbienmenées,
utilisantdestestsd'anticorpsSV40spécifiques,nefournissentpasd’indicationssuffisantesqueleSV40infecte
l’Hommeetiln’existeaucuneindicationqu’unetransmissionhumaineexiste.
Surlabased’«indicationsinsuffisantes»chezl'Hommeetd’«indicationssuffisantes»chezl'animalde
laboratoireenfaveurdelacancérogénicitédeSV40,ettenantcomptedesdonnéesfortementnégatives
concernantl’infectionetlacancérogenèsechezl'Homme,leGroupedeTravailaévaluélevirusSV40comme
agent«inclassablequantàsacancérogénicitépourl’Homme»(Groupe3).
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LeMCVaétérécemmentdécouvertdansuncancercutanérare,lecarcinomeàcellulesdeMerkel(CCM) .
L’infectionacquiseaucoursdel’enfanceestasymptomatiqueetMCVestprésentdanslapeaudelaplupart
desadultes.Lemodedetransmission,letropismecellulaireetlescaractéristiquesdelatencedecevirus
restentàélucider.
UnrôleétiologiqueduMCVdansleCCMestcorroboréparquelquesétudescastémoinsetquelquessériesde
cas.Lesétudescastémoinsontrapportédesoddratiosde2,4à6,6pourdesmarqueurssériques
spécifiquesdel’infectionparMCVetde16,963,2pourdesmarqueurssériquesdel’expressiondesgènes
virauxprécoces.Etantdonnélesconnaissanceslimitéesconcernantd’autresfacteursderisquepour
l’infectionparMCVetledéveloppementduCCM,unbiaisdeconfusionpotentielnepeutpasêtreexclu.
Néanmoins,uncertainnombredesériesdecasmontrentdefaçonindéniableetdansdifférentespopulations
laprésenced’ADNMCVdanslestissustumorauxdelaplupartdescasdeMCC(prévalencede59100%).
LesétudesdecancérogénicitédeMCVchezl’animalsontrares,maisdesindicationsmécanistiquesfortes
existentenfaveurd’unecontributiondirecteduvirusdansledéveloppementd’uneimportanteproportion
deCCM .DansunevastemajoritédesCCManalysésetpositifspourMCV,uneouplusieurscopiesdu
génomeviralsontprésentesparcellule,l’ADNviralestintégrédanslegénomecellulaire,etl’intégration
précèdel’expansionclonaledescellulestumorales.LaplupartdesCCMcontientdesmutationsdansdes
séquencesdel’antigènegrandTquiconduisentàl’expressiond’uneprotéinetronquéedanslapartieC
terminalequiestdéficientepourlaréplicationvirale .L'expressiondesantigènespetitsetgrandsT,identifiés
invitropouravoirdespropriétésoncogéniques,aétéobservéeàplusieursreprisesdansdeslignéescellulaires
deCCM.
Surlabased’«indicationslimitées»chezl'Homme,d’«indicationsinsuffisantes»chezl’animaldelaboratoire,et
considérantlesdonnéesmécanistiquesconvaincanteschezl'Homme,MCVestclassécommeagent«
probablementcancérogènepourl'Homme»(Groupe2A).
VéroniqueBouvard,RobertABaan,YannGrosse,BéatriceLaubySecretan,FatihaElGhissassi,Lamia
BenbrahimTallaa,NeelaGuha,KurtStraif,pourleGroupedeTravaildesMonographiesduCentre
internationaldeRecherchesurleCancer,CIRC,Lyon,France.
Nousdéclaronsn’avoiraucunconflitd’intérêt.
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Articledisponibleenanglais
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https://doi.org/10.1016/S14702045(12)701250
Pourplusd’informationsurlesMonographiesduCIRC:http://monographs.iarc.fr/
MembresduGroupedeTravail
R.Newton(GB)–Président;P.Coursaget(France);J.Becker(absentpourlaréunion;Autriche);M.Pawlita(
Allemagne);R.Sarid(Israel);P.O.Sumba(Kenya);A.zurHausen(PaysBas);S.deSanjosé(Espagne);M.T.
Bejarano,T.Dalianis,J.Dillner,M.TroyeBlomberg,M.Wahlgren(présentpourunepartieseulementdes
évaluations)(Suède);A.Darnton(absentpourlaréunion;GB);J.S.Butel,E.Engels,A.Goel(absentpour
lesévaluations),J.Gordon,S.M.Mbulaiteye,R.Rochford,D.E.Rollison,K.V.Shah,RViscidi(EtatsUnis)
Spécialistesinvités
M.Tognon(Italy);C.B.Buck,Y.Chang(USA)

Représentants
DGBlair,NationalCancerInstitute(USA)
SecrétariatduCIRC
R.AccardiGheit,R.A.Baan,L.BenbrahimTallaa,V.Bouvard,G.Clifford,JD.Combes,I.Deltour,C.De
Martel,F.ElGhissassi,S.Franceschi,T.Gheit,Y.Grosse,N.Guha,M.Iannacone,B.LaubySecretan,K.R.
Müller,M.Plummer,K.Straif,B.Sylla,M.Timofeeva,M.Tommasino,S.Vaccarella,M.Wozniak.
Confitsd’intérêt
CBBestcoinventeurdebrevetsettitulairededemandesdebrevetsprovisoiresportantsurle
développementdevaccinscontrelespolyomavirushumains.
Lelaboratoired’YCdel’UniversitédePittsburg,PA,EtatsUnis,aidentifiélepolyomavirusdeMerkel,ettous
lesdroitsdepropriétéintellectuellesontaffectésàl'université,quiaégalementlacouverturedubrevetpourla
séquenceduvirusetlesessaisdiagnostiques.
JDareçudeshonorairesdeconférenceen2009delasociétéElan,travaillantsurlesdiagnosticsdes
polyomavirus.
MTogaunedemandedebrevetpourdes«anticorpsdedétectionspécifiquesdel’antigènecibleSV40,dans
deséchantillonsdesérumhumain,parELISAindirect».TouslesautresmembresduGroupedeTravail,
spécialistes,représentants,etsecrétariatdéclarentn’avoiraucunconflitd'intérêt.
Traduitdel'anglaisparBéatriceFervers,JulienCarretieretleDépartementCancerEnvironnement
Relecture:SectiondesMonographiesduCIRC,SectionCommunication
21déc.2016
Copyright2016CentreLéonBérard