rupture de la tolérance centrale
publicité
DE L’IMMUNITÉ SPÉCIFIQUE À L’AUTOIMMUNITÉ: COMMENT COMPRENDRE 1 ABREVIATIONS LT: lymphocytes T LB: lymphocytes B AIRE: auto immune regulator TLR: Toll like receptor T reg: T régulateur Ig : immunoglobuline Il : Interleukine CD: cluster of differenciation DC: cellules dendritiques 2 PLAN I. INTRODUCTION II. TOLERANCE IMMUNITAIRE III. MECANISMES DE DECLENCHEMENT DE L’AUTOIMMUNITE IV. MECANISMES EFFECTEURS V. EXPLORATION BIOLOGIQUE VI. QUELQUES MOTS SUR LE TRAITEMENT VII. CONCLUSION 3 I. INTRODUCTION Immunité spécifique ou adaptative assurée par les lymphocytes (T et B), normalement tolérants aux Ag du Soi Auto -immunité due à une rupture des mécanismes de tolérance au Soi conduisant À l’action pathogène du système immunitaire vis-àvis de constituants naturels de l’organisme À l’apparition d’une maladie auto-immune 4 TOLÉRANCE IMMUNITAIRE Immunorécepteur de l’immunité spécifique = BCR (lymphocyte B) et TCR (lymphocyte T) Récepteur TCR composé d’un hétérodimère (αβ ou γδ), avec une similitude avec la structure des Ig (partie constante et partie variable) Protéines codées par les gènes C (constant), V (variable), D (Diversity) et J (Joining) Recombinaison génétique au hasard à l’origine de la création de récepteurs capables de reconnaître les Ag 5 TOLÉRANCE IMMUNITAIRE Réactivité variable des récepteurs nouvellement synthétisés Importance de l’étape de sélection de la réactivité des récepteurs (auto-réactifs ou non) Conservation des lymphocytes capables de reconnaître des molécules du non-Soi en association avec des molécules du CMH Élimination des lymphocytes auto-réactifs (porteurs de récepteurs pour les antigènes du Soi) 6 TOLÉRANCE IMMUNITAIRE Se définissant comme une incapacité spécifique d’un organisme à développer une réponse immunitaire vis-àvis d’un Ag donné, normalement immunogène Tolérance centrale dans les organes lymphoïdes primaires (vis-à-vis des Ag du Soi exprimés) Tolérance périphérique vis-à-vis des antigènes du Soi uniquement exprimés en périphérie Tolérance naturelle ou induite Tolérance T >>> tolérance B 7 MECANISMES DE LA TOLERANCE IMMUNITAIRE TOLERANCE NATURELLE CENTRALE PERIPHERIQUE TOLERANCE INDUITE 8 TOLERANCE CENTRALE 1. 2. TOLERANCE T TOLERANCE B 9 TOLERANCE T Expression et présentation par les cellules du thymus d’un large échantillon des protéines du Soi aux LT en cours de différentiation Étapes de sélections positive et négative pour les LT avant leur sortie du thymus Étape de sélection positive destinée à éliminer les LT ayant un TCR non fonctionnel Étape de sélection négative destinée à éliminer les LT auto réactifs 10 TOLERANCE T Élimination des thymocytes capables de se lier avec une forte affinité aux peptides du Soi présentés par CMH des CPA (macrophages et DC) Étape de sélection négative aboutissant à la tolérance au Soi centrale car ne concernant que les auto-Ag présents dans le thymus Seuls 2% des précurseurs ressortiront du thymus sous forme de LT matures naïfs 11 TOLERANCE T Contrôle par le gène AIRE ( autoimmune regulator) de l’expression thymique des Ag du Soi normalement exprimé dans certains tissus périphériques Permettant la délétion clonale des lymphocytes spécifiques 12 TOLERANCE T Cependant, présentation par l’épithélium thymique de peptides qui lui sont propres, différents de ceux retrouvés à la surface des CPA du thymus et des organes périphériques Anomalies fonctionnelles du thymus liées au vieillissement ou tumeurs pouvant entraîner une rupture de tolérance 13 TOLERANCE B Élimination centrale des LB autoréactifs au niveau de la moelle osseuse Production d’IgG de haute affinité dépendant des LT Différence par rapport LT Filtrage beaucoup moins rigoureux d’où possibilité d’existence d’une réactivité croisée Existence de nombreux LB autoréactifs Élimination des LB immatures ayant une IgM de surface capables de se lier aux Ag du Soi 14 TOLERANCE B Mécanisme de délétion clonale par apoptose si réactivité du récepteur B vis-à-vis d’une protéine de surface cellulaire Mécanisme de tolérance par anergie si protéine soluble avec un état de non-réponse spécifique lors de toute rencontre ultérieure avec l’Ag Possibilité d’enlever l’anergie en cas de forte avidité pour l’Ag (si risque important pour l’organisme) 15 TOLERANCE PERIPHERIQUE 1. 2. TOLERANCE T TOLERANCE B 16 TOLERANCE T Activation complète du LT nécessitant 3 signaux Premier signal d’activation étant la présentation d’un épitope par le CMH aux TCR 2nd signal de costimulation 3ème signal fourni par l’Il-2 (effet autocrine) 17 TOLERANCE T Ignorance Anergie LT régulateurs Déviation immune Épuisement /contraction clonale Tissus immunoprivilégiés 18 IGNORANCE Non accessibilité des lymphocytes autoréactifs dits « ignorants » de leur Ag spécifique Accessibilité par exemple en cas d’infection, ou en cas de reconnaissance des auto-Ag par les PRR Exemple d’abolition de l’ignorance Dans le lupus, reconnaissance des fragments de chromatine par les TLR9 d’où activation des LB 19 ANERGIE Inactivation durable des lymphocytes T naïfs rencontrant leur Ag en l’absence de signaux de costimulation Phénomène se produisant essentiellement dans les organes lymphoïdes secondaire dans lesquels des autoAg tissulaires sont présentés constitutivement par certaines DC immatures Possibilité de lever l’anergie en présence de forte concentration d’ IL-2 (réponse inflammatoire ou antiinfectieuse) 20 LT RÉGULATEURS LT régulateurs naturels ou LTreg représentant 5% des LT CD4 totaux Population de cellules T suppressives ayant la propriété de reconnaissance du complexe TCRpeptide avec haute affinité Activation des LT reg aboutissant à la suppression des réponses autoimmunes agressives des autres LT autoréactifs 21 DÉVIATION IMMUNE LTCD4 pouvant se différencier durant une réponse immunitaire en Th1 réponse cellulaire (IFN δ et TNFα) Th2 réponse humorale ( IL-4, 5, 10, 13) Th 17 IL-17 Réponse immunitaire dans les maladies autoimmunes semblable aux réponses anti-infectieuses (Th1, Th2 ou Th 17) Diabète type 1 : Th1 22 DÉVIATION IMMUNE (2) Déviation immune avec changement de profil de cytokines des LT CD4 pouvant permettre le contrôle de la réponse autoimmune Exemple : IL10 produite par les cellules Th2 ayant un puissant effet anti-inflammatoire et supprimant la réponse Th1 23 ÉPUISEMENT / CONTRACTION CLONALE Ensemble des propriétés intrinsèques des lymphocytes tendant à limiter leur prolifération et activation Nécessité du phénomène de contraction clonale pour arrêter toute réponse immunitaire Phénomène impliquant l’apoptose des lymphocytes activés (activation-induced cell death AICD) 24 ÉPUISEMENT / CONTRACTION CLONALE Anomalie dans les voies de signalisation de l’apoptose par mutation de Bcl-2 ou Fas causant une autoimmunité ou autoinflammation spontanée souvent en association avec un syndrome lymphoprolifératif Souvent, syndromes lymphoprolifératifs B s’accompagnant de la production d’auto-Ac 25 TISSUS IMMUNOPRIVILÉGIÉS Inaccessibilité des LT potentiellement autoréactifs pour certains tissus dits « immunoprivilégiés » Existence de plusieurs barrières au niveau des Œil Cerveau (astrocytes) Testicule 26 TISSUS IMMUNOPRIVILÉGIÉS Possibilité de l’apparition d’une maladie autoimmune par Anomalies de l’apoptose lymphocytaire induite par Fas favorisant l’irruption de cellules immunitaires dans des sanctuaires immunoprivilégiés Lésion dans un site de privilège immunologique 27 TOLÉRANCE B Nécessité de la présence simultanée de deux signaux pour l’activation dans les organes lymphoïdes secondaires des LB matures naïfs ayant quitté la MO équipés d’un BCR opérationnel Premier signal fourni par l’Ag Deuxième signal fourni par les LTCD4+Th2 28 TOLÉRANCE B Double reconnaissance d’épitopes différents sur la même molécule d’Ag par les LB et LT permettant le maintien de la tolérance aux Ag du Soi Pour les Ag solubles, existence de LB auto-réactifs non synonyme d’auto-immunité car nécessité de collaboration avec un LT auxiliaire capable de reconnaître le même auto-Ag (la tolérance T assure la tolérance B) 29 TOLERANCE INDUITE Acquisition par l’organisme d’une tolérance vis-à-vis d’un antigène donné, dans des conditions bien déterminées Établissement de la tolérance induite Facteurs liés à l’hôte (gène Ir, sexe, âge, traitement) Facteurs liés à l’antigène (distance taxonomique, nature) Paramètres liés aux conditions d’immunisation (dose, voie d’administration) 30 MECANISMES DE DECLENCHEMENT DE L’AUTOIMMUNITE Auto-immunité physiologique Phénomène naturel et constant correspondant à une tolérance du système immunitaire régulant l’homéostasie du système immunitaire permettant d’éliminer la production de clones auto réactifs ou la production d’auto-anticorps 31 MECANISMES DE DECLENCHEMENT DE L’AUTOIMMUNITE Auto-immunité pathologique Défaillance du système de régulation Déclenchement d’une maladie auto-immune soit Par la prolifération de lymphocytes B auto agressifs Par la prolifération de lymphocytes T auto agressifs de forte affinité Par la perte de la tolerance immunitaire vis à vis d’un antigène du Soi 32 MÉCANISMES DE RUPTURE DE LA TOLÉRANCE AU SOI RUPTURE DE LA TOLÉRANCE CENTRALE RUPTURE DE LA TOLÉRANCE PÉRIPHÉRIQUE 33 RUPTURE Rupture de la tolérance Mutation du gène AIRE avec anomalies de ces fonctions DE LA TOLÉRANCE CENTRALE Lymphocytes T devenant réactifs aux antigènes tissulaires et quittent le thymus Absence du gène AIRE à l’origine du syndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis and ectodermal dystrophy) 34 RUPTURE DE LA TOLÉRANCE PÉRIPHÉRIQUE Activation des cellules périphériques ignorantes Activation des cellules périphériques anergiques Défaut de délétion périphérique (action sur les cellules régulatrices) Absence d’auto antigènes dans le thymus Modification des auto antigènes 35 ACTIVATION DES CELLULES PÉRIPHÉRIQUES IGNORANTES Apparition de lésions au niveau d’organes ou de tissus non accessibles par le système immunitaire Libération en périphérie d’un antigène normalement séquestré et non exprimé par l’épithélium thymique dans un contexte inflammatoire 36 OPHTALMIE SYMPATHIQUE ( UVÉITE SÉVÈRE BILATÉRALE) 37 Auto-immunité.Physiopathologie.Frédéric Batteux ACTIVATION DES CELLULES PÉRIPHÉRIQUES ANERGIQUES Lors d’un processus inflammatoire (infectieux) Expression de signaux de costimulation Stimulation de lymphocytes T auto réactifs 38 DÉFAUT DE DÉLÉTION PÉRIPHÉRIQUE Échappement des LT auto réactifs à l’action des LTreg causant des dommages tissulaires 39 DÉFAUT DE DÉLÉTION PÉRIPHÉRIQUE 40 DÉFAUT DE DÉLÉTION PÉRIPHÉRIQUE 41 ABSENCE D’AUTO ANTIGÈNES DANS LE THYMUS Absence d ’élimination intra thymique des lymphocytes T auto réactifs Exemple : Sclérose en plaques MOG (myelin-oligodendrogial-glycoprotein) non exprimé dans le thymus 42 MODIFICATION DES AUTO ANTIGÈNES Modification traductionnelle ou post-traductionnelle d ’un auto antigène Non reconnaissance par le système immunitaire comme auto antigène Exemple : maladie cœliaque Antigène reconnu au cours de la maladie étant un néo-antigène comportant des déterminants modifiés de la gliadine et de la transglutaminase tissulaire 43 MECANISMES EFFECTEURS Symptômes des MAI étant La conséquence de la réaction immunitaire auto immune locale ou systémique La perte de fonction d’un organe ou d’un tissu atteint par la réponse auto immune Mécanismes impliqués dans les lésions tissulaires dûs à l’action Des auto anticorps Des lymphocytes T 44 RÔLE PATHOGÈNE DES AUTO ANTICORPS Action par divers mécanismes Cytotoxicité en présence du complément Dépôt de complexes immuns Interférences des auto anticorps avec des récepteurs cellulaires Interférences des auto anticorps avec différentes structures cellulaires 45 RÔLE PATHOGÈNE DES AUTO ANTICORPS Auto anticorps dirigés contre les auto antigènes tissulaires Auto anticorps dirigés contre les auto antigènes extra tissulaires 46 AUTO ANTICORPS CONTRE LES AUTO ANTIGÈNES TISSULAIRES Auto Anticorps anti cellules sanguines Ig G ou Ig M contre les antigènes membranaires des cellules sanguines Par activation du complément à la surface des GR avec formation de dépôt immun et lyse intra vasculaire Par phagocytose par les macrophages spléniques et hépatiques via récepteurs des fragments Fc Ig ou Complément Exemple : Maladie hémolytique auto immune 47 AUTO ANTICORPS CONTRE LES AUTO ANTIGÈNES TISSULAIRES Auto Anticorps anti-cellules tissulaires Resistance normale des cellules nucléés à la lyse par le complément Activation locale du complément réponse inflammatoire intense avec recrutement cellulaire et action des cytokines source de lésions tissulaires Réponse s’accompagnant d’une production d’auto anticorps Exemple : Thyroidite de Hashimoto (Ac anti peroxydase 48 et anti-thyroglobuline) AUTO ANTICORPS CONTRE AUTO ANTIGÈNES TISSULAIRES Auto Anticorps anti récepteur Reconnaissance des récepteurs membranaires par certains auto anticorps Exemple Maladie de Basedow Ac anti-TSH avec production accrue d’hormones thyroïdiennes « anticorps stimulant » Myasthénie production d’anticorps dirigés contre les récepteurs de l’Acetyl choline jouant un rôle majeur dans la transmission neuromusculaire « anticorps bloquant » 49 AUTOANTICORPS STIMULANT 50 AUTO ANTICORPS BLOQUANT 51 AUTO ANTICORPS CONTRE AUTO ANTIGÈNES EXTRA TISSULAIRES Production de certains auto anticorps contre des molécules solubles avec blocage de leur fonction Réponses immunitaires aberrantes contre des antigènes normalement non reconnus (Ag environnementaux) Réponses immunitaires excessives non contrôlées Hypersensibilité de type II Hypersensibilité de type III ou à complexes immuns 52 AUTO ANTICORPS CONTRE AUTO ANTIGÈNES EXTRA TISSULAIRES Hypersensibilité de type II Production des auto anticorps dirigés contre les protéines de la matrice extra cellulaire Exemple : Syndrome de Good Pasture Ac dirigés contre la chaine α3 du collagène IV présent dans la membrane basale des glomérules rénaux et des capillaires pulmonaires Activation des phagocytes via récepteurs Fc par la liaison Ac- collagène 53 AUTO ANTICORPS CONTRE AUTO ANTIGÈNES EXTRA TISSULAIRES Hypersensibilité de type III Production d’Ac contre un antigène soluble formation de complexes immuns Défaut d’élimination des CI par les globules rouges ou production accrue Accumulation avec signes généraux (frissons , fièvre , rash cutané,..) Lésions tissulaires par leur dépôt dans les vaisseaux (Vascularite), glomérules , peau , articulations réaction d’Arthus, maladie sérique Exemple : Lupus erythémateux disséminé 54 ROLE PATHOGENE DES LYMPHOCYTES T Lymphocytes T indispensables à la production initiale d’auto anticorps Implication d’une réponse cellulaire Th1 ou Th 17 Exemples Diabète de Type I Sclérose en plaques Polyarthrite rhumatoïde 55 ROLE PATHOGENE DES LYMPHOCYTES T Implication des Lymphocytes T Cytotoxicité par induction de l'apoptose (système Fas dépendant) Ex: Hashimoto, diabète insulinodépendant , SEP Activation des macrophages tissulaires (production de cytokines, de radicaux oxydants) Production de cytokines cytotoxiques (TNF ) Activation du micro environnement (production d'IL1, TNF56 EXPLORATION BIOLOGIQUE DE L’AUTO IMMUNITE Recherche des auto anticorps Marqueurs immunologiques dans le diagnostic et le pronostic de certaines maladies auto-immunes Ac spécifiques ou non d’organes Détection et typage = Étape déterminante devant toute manifestation clinique évoquant une maladie systémique 57 EXPLORATION BIOLOGIQUE DE L’AUTO IMMUNITE Diversité des situations correspondantes à la présence de ces auto anticorps Manque de spécificité et de valeur diagnostique si recherche non confrontée à la clinique Conception d’une stratégie et hiérarchisation des examens de dépistage et d'identification à pratiquer 58 AUTO ANTICORPS NON SPECIFIQUES D’ORGANES Dosage des anticorps anti nucléaires Dosage des anticorps anti cytoplasmes des polynucléaires neutrophiles Dosage des anti –IgG (facteur rhumatoïde) Dosage des anticorps anti phospholipides Dosage des anti-peptides citrullinés (CCP) 59 DOSAGE DES ANTICORPS ANTI NUCLÉAIRES Anticorps anti-nucléaires dirigés contre les constituants des noyaux d’une cellule Ac anti-histone (auto-Ac contres des nucléoprotéines nucléosomales ) Ac anti-ADN natif (spécifique pour lupus) Ac anti-Ag solubles ( présents dans le nucléoplasme, le nucléole,le cytoplasme…) 60 DOSAGE DES ANTICORPS ANTI NUCLÉAIRES Technique de dépistage Dépistage par Immunofluorescence Indirecte (IFI) sur des cultures Hep2 sur sérum dilué au 1/160 61 DOSAGE DES ANTICORPS ANTI NUCLÉAIRES Technique de dépistage (suite) Dépistage par Immunofluorescence Indirecte Résultats o Aspects de fluorescence Si positivité identification des auto anticorps reconnus (ELISA, immuno-blot…) 62 AUTO ANTICORPS SELON ASPECT EN IFI TYPE et ASPECT HOMOGÈNE NUCLEOLAIRE ET CYTOPLASMIQUE AUTO ANTICORPS Anti-ADN natif, dénaturé, anti-histones, etc. Anti-lamines A, B, C et autres composants de la membrane nucléaire Anti-antigènes nucléaires solubles (= antiENA) Anti-ribonucléoprotéines (= anti-RNP) MOUCHETÉ Anti-Ssa (Ro) ou SSb (La) Anti-Scl-70 Anti-Sm Anti-PCNA Anti-centromères (plaques équatoriales) Anti-PmScl NUCLÉOLAIRE Anti-Polymérase I Anti-U3 snRNP 63 STRATÉGIE DE RECHERCHE DES ANTICORPS ANTI NUCLÉAIRES TECHNIQUE D’ORIENTATION IFI SUR Cellules HEP2 avec les aspects caractéristiques ANTICORPS ANTI-DNA Natif 1.IFI sur CRITHIDIA LUCILAE 2.TEST DE FARR 3.ELISA INDIRECT ANTICORPS ANTI HISTONES ANTICORPS ANTI ANTIGENES SOLUBLES 1.ELISA 2.IFI 1.IMMUNODIFFUSION DOUBLE D’OUCHTERLONY 2.ELISA 3.IMMUNOBLOT 64 DOSAGE DES ANTICORPS ANTI CYTOPLASMES DES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES Recherche des cANCA (cytoplasmic ANCA) évoquant les anticorps anti-protéinases 3 pANCA (perinuclear ANCA) évoquant les anticorps anti-myélopéroxydase 65 DOSAGE DU FACTEUR RHUMATOÏDE Facteur rhumatoïde (FR) autoAc = IgM, A ou G anti IgG Dosage par Technique ELISA (précision de la classe d’Ac) Agglutination au latex (recherche uniquement les IgM) 66 DOSAGE DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES Famille d’auto Ac plus hétérogène reconnaissant les phospholipides Dosage par ELISA : anti-cardiolipidique type IgM ou IgG Test de VDRL reconnaissant un phospholipide cardiaque bovin Recherche d’ Anticoagulant circulant de type lupique dans le sérum (anti-prothrombinase) 67 DOSAGE DES ANTICORPS ANTI PEPTIDES CITRULLINES 68 Anti CCP Polyarthrite Rhumatoïde DOSAGE DES AUTRES AUTO ANTICORPS Révélation par immunofluorescence des Anticorps anti-cytoplasmiques Anticorps anti-muscles lisses Anticorps anti-mitochondries Anticorps anti-LKM1 69 AUTO ANTICORPS SPECIFIQUES D’ORGANES Auto-Ac Technique Cible Maladie Anticorps antithyroïdiens ELISA - Thyroglobuline Anticorps antipeau - IFI sur des coupes de peau humaine ou de lèvre de lapin - IFD sur une biopsie de peau lésée - Substance - Groupe des intercellulaire Pemphigus (inter- Pemphigoïdes kératinocytaires) - Jonction dermoépidermique -Thyroïdite autoimmune -Thyroïdite de Thyroperoxydase Hashimoto 70 TRAITEMENTS A INDICATIONS SPÉCIFIQUES Types d’anticorps monoclonaux Anticorps anti-CD25 Basiliximab, Simulect*, Dacluzimab, Zenapax* Anticorps anti-CD80-86 Abatacept, Orencia* Anticorps anti-IL1 Anakinra, Kineret* Anticorps anti-IL6, tocilizumab, Actemra* 71 72 73 VII. CONCUSION (1) Maladies auto-immunes dues à une défaillance du système de régulation de l’auto immunité physiologique Importance de la recherche d’auto-anticorps spécifiques ou évocateurs de la maladie dans le diagnostic et le suivi Recherche thérapeutique axée sur l’utilisation d’anticorps dirigés contre des molécules spécifiques des LT ou des LB ou contre des substances pro inflammatoires produites par les cellules du système immunitaire 74 MERCI DE VOTRE ATTENTION 75
