Facteurs histopathologiques et phénotypiques des cancers

Facteurs histopathologiques et
phénotypiques des cancers infiltrants
艋 10 mm issus du dépistage organisé
Histopathologic and phenotypic factors
of small breast cancer stemming
from organized screening
Ph. Soyer
Mots clés : dépistage, cancer du sein, facteurs histopronostiques, petites tumeurs
Keywords: screening, breast cancer, histopronostic factors, small tumors
Contexte
Avec l’essor du dépistage organisé et l’amélioration des techniques d’imagerie et
de prélèvements biopsiques, le nombre de cancers du sein infiltrants de petite taille
a beaucoup augmenté ces dernières années [1], participant à la formidable hausse
de l’incidence que nous avons connue (234 % en 30 ans pour les seuls cancers
infiltrants, avec un infléchissement depuis 2005), sans impacter sensiblement la
mortalité [2]. Le programme national de dépistage organisé du cancer du sein a
été généralisé à l’ensemble du territoire en 2004 et propose aux femmes âgées de
50 à 74 ans une mammographie de dépistage avec double lecture tous les 2 ans.
Le recueil des caractéristiques histologiques des cancers dépistés après un dépistage positif fait partie de l’évaluation de l’efficacité du programme. Nous nous
intéressons dans cette étude au profil immunophénotypique des cancers dépistés.
ADMY, Dépistage organisé des cancers des Yvelines, 78150 Le Chesnay
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Objectif
Les facteurs histopronostiques – taille et statut ganglionnaire selon la classification pTNM revue en 2010 [3], nature histologique et grade histopronostique
SBR classique ou modifié par Elston et Ellis [4] – ainsi que les phénotypes immunohistochimiques – RE, RP, HER2, Ki-67 – ont été colligés de façon à obtenir
une répartition des sous-types moléculaires des cancers dépistés, en se focalisant
sur les tumeurs infiltrantes de taille histologique inférieure ou égale à 10 mm
(pT1a,b) : luminales A et B, luminale B-HER2+, HER2+ (RH-) et basal-like,
assimilées à « triple négatif » [5].
Matériels et méthode
Un questionnaire sous forme de tableau Excel a été soumis en mai 2013 à
l’ensemble des médecins coordinateurs des structures de gestion des programmes
départementaux ou régionaux de dépistage afin de recueillir les données des cancers
dépistés à la suite d’une mammographie de dépistage effectuée entre le 01/01/2008
et le 31/12/2012. Les caractéristiques histopronostiques étudiées sont : le caractère
in situ (intracanalaire) ou invasif, la taille histologique (pT1a,b entre 1-10 mm,
pT1c entre 11-20 mm, pT2 entre 21-50 mm, et pT3,4 > 50 mm ou atteinte peau/
pectoral), le statut ganglionnaire pN (pN0, pN+) et le grade histopronostique (grade
SBR mEE) pour l’ensemble de la population cible du dépistage organisé (DO).
Les critères immunohistochimiques recueillis ont permis d’extraire les différentes
combinaisons possibles entre RE, RP et HER2, et d’approcher les sous-types
moléculaires luminaux AB, luminaux B-HER2+, HER2+ (RH-) et basal-like.
Le seuil de positivité des RH est fixé à 10 % [6, 7]. La surexpression de HER2
est définie par un résultat immunohistochimique à 3+ (+++), ou un test d’hybridation moléculaire (Fish ou Cish) positif (en règle motivé par un résultat à
2+ (++) en immunohistochimie [8]. S’appuyant sur les dernières recommandations sur l’utilisation du Ki-67, réservé aux tumeurs de moins de 20 mm RE+
RP+ HER2- négatif grade II [9], l’étude sur dossiers de la prolifération estimée
par le Ki-67 a permis de discriminer les cancers luminaux A des luminaux B avec
un cut-off de 20 %, seuil « pragmatique » actuellement retenu par les pathologistes
du groupe GEFPICS/UNICANCER.
Rappelons ici que le cut‐off est variable selon les études et les recommandations
et selon son utilisation pour sa valeur pronostique ou prédictive : 10 % pour
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[10, 11], < 14 % pour [12], < 20 % pour [13]. Ainsi les classes moléculaires
retenues sont : luminal A : RE+ ou RP+ et Ki67 < 20 % (si grade II) et HER2‐,
luminal B : RE+ ou RP+ et Ki67 艌 20 %, luminal B - HER2+, HER2 :
HER2+ et RE- et RP-, triple négatif : RE- et RP- et HER2-négatif [12, 13].
Résultats
Vingt-cinq départements ont répondu et ont fourni les données pour
3 541 071 mammographies effectuées entre le 01/01/2008 et le 31/12/2012.
Parmi les 25 610 cancers détectés (soit un taux de 7,2 pour 1 000 dépistages),
24 240 cancers ont pu être exploités (tableau I). On dénombre 3 430 cancers
canalaires in situ (14,2 %), 420 cancers microinvasifs (1,7 %) et 20 226 cancers
infiltrants (83,4 %).
Concernant la taille histologique, le pourcentage des tumeurs pT1a,b est de
32,5 % (n = 6 574), ou de 34,6 % en incluant les micro-invasifs (n = 6 994).
Les petites tumeurs invasives pT1a,b (cancers micro-invasifs exclus) sont très
majoritairement sans envahissement ganglionnaire (pT1a,b N0 : 89,3 %), de bas
grade ou de grade intermédiaire (SBR1 : 44,9 %, SBR2 : 45,5 %) et de phénotype RE+ HER2-négatif (85,6 %). Les tumeurs pT1c N0 représentent 74,5 %
de l’ensemble des tumeurs pT1c et l’on dénombre 25,8 % de grade I et 55,1 %
de grade II, et encore 81,4 % de tumeurs pT1c RE+ HER2-négatif.
À l’inverse, il existe une proportion non négligeable de petites tumeurs 艋 10 mm
de moins bon, voire de mauvais pronostic : 10,7 % de pN+, 9,6 % de grade
III, 9,9 % de tumeurs HER2+ (quel que soit le statut RH), 2,5 % de HER2+
(RH-) et 3,7 % de tumeurs triple négatives (TN). On atteint 25,5 % de pN+,
19,2 % de grade III, 11,8 % de HER2+, 2,6 % de HER2+ (RH-) et 5,7 % de
TN dans les pT1c.
L’approche moléculaire permet d’affiner le pronostic. Les luminaux AB représentent 78,8 %, les luminaux (AB) HER2+ 7,6 % (dont 2,5 % de SBR1), les
HER2+ (RH-) 2,6 % (SBR1 : 5, 8 %, SBR2 : 13,7 %, SBR3 : 24,6 %) et les
TN 3,7 % (SBR1 : 1,1 %, SBR2 : 2,6 %, SBR3 : 19,9 %).
Le Ki-67 était disponible pour 778 cancers avec la répartition suivante, en optant
pour un cut-off à 20 % : Ki-67 bas (< 20 %) : 628 cancers (80,7 %) et élevé
(艌 20 %) : 150 cancers (19,3 %).
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Tableau I. 3 356 979 mammographies entre le 01/01/2008 et le 31/12/2012. Population
âgée de 50 à 74 ans.
Cancers
24 240
0,72 %
Cancers in situ
3 430
14,2 %
Cancers
20 226
83,4 %
Taille histologique (invasifs)
pN0
pN+
pT1ab
6 574
32,5 %
89,3 %
10,7 %
pT1c
7 797
39,9 %
74,5 %
25,5 %
pT2
3 412
17,7 %
52,8 %
47,2 %
pT3,4
455
2,4 %
29,7 %
70,3 %
pTX
1 523
7,5 %
71,0 %
29,0 %
SBR1
SBR2
SBR3
pT1ab
44,9 %
45,5 %
9,6 %
pT1c
25,8 %
55,1 %
19,2 %
pT2
14,1 %
54,0 %
31,9 %
pT3,4
8,4 %
55,0 %
36,6 %
pTX
27,9 %
48,2 %
23,9 %
Total
29,7 %
51,4 %
18,9 %
pT/grade
Toutes tumeurs
Tous HER2+
HER2+ (RH-)
TN
pT1ab
428
9,9 %
106
2,5 %
161
3,7 %
pT1c
612
11,8 %
135
2,6 %
293
5,7 %
pT2
329
14,6 %
95
4,2 %
160
7,1 %
pT3,4
55
20,5 %
18
6,7 %
23
8,6 %
pTX
35
18,1 %
15
7,8 %
25
Tumeurs pT1ab
Tous HER2+
HER2+ (RH-)
13,0 %
TN
SBR1
107
5,8 %
5
0,3 %
21
1,1 %
SBR2
265
13,7 %
51
2,6 % %
50
2,6 %
SBR3
104
26,5 %
51
13,0
78
19,8 %
La détermination des sous-types moléculaires a été possible pour 305 cancers
艋 10 mm est présentée dans le tableau II, avec un Ki-67 艌 20 % pour 13,3 %
des cancers : luminal A : 76,7 %, luminal B : 6,5 %, luminal AB (SBR2 et Ki-67
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Tableau II. Détermination des sous-types moléculaires.
Classe moléculaire
Lum A
Lum B
(1)
(2)
%
234
76,72
28
9,18
Lum AB
21
6,89
Lum A + AB(1)
255
83,61
Lum B + AB(1)
49
16,07
Tous HER2+ (RH-)
16
5,25
HER2+ (RH-)
8
2,62
Triple négatif
14
4,59
Basal-like(2)
6
1,97
Total connus
(1)
n
305
KI-67 non disponible : ND
TN SBR3 et/ou KI > 30 %
non disponible ND) : 6,9 %, luminal B HER2+ : 6,6 %, HER2+ (RH-) : 2,6 %
et basal-like : 2,0 %.
Avec un cut-off à 10 %, on obtient 62,0 % de luminaux A, 21,3 % de luminaux
B, 6,9 % de luminaux AB (Ki-67 ND), 2,6 % de luminaux B-HER2+, 2,6 %
de HER2+ (RE-) et 4,6 % de TN.
Les 16 tumeurs HER2+ se répartissent en 15 HER2+++ en IHC et 1 tumeur
HER2++ Fish+, 6 grades III (et Ki-67 > 30 %), 8 grades II (et Ki-67 entre
10-45 %) et 2 grades I (Ki-67 < 10 %). Les 14 tumeurs TN se décomposent en
6 grades III (avec Ki-67 > 30 % : basal-like), 4 grades II (avec Ki-67 entre 10-45 %)
et 4 grades I (avec Ki-67 < 15 %). La nature histologique de ces 14 tumeurs est
en très grande majorité canalaire infiltrante : 13/14 (y compris pour les 2 grades I)
et 1 carcinome apocrine.
Discussion
Les indicateurs d’efficacité sont les marqueurs de substitution de la mortalité.
Ils permettent de juger de l’efficacité de l’action du programme de dépistage. La
répartition observée entre cancers in situ (14,2 %) et invasifs d’une part, et selon
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la classification pTN (32,5 % de pT1a,b et 89, 3 % de pN0 parmi les pT1a,b)
d’autre part, est strictement superposable aux données publiées par l’InVS depuis
2004, année de généralisation du dépistage organisé (respectivement 14 % et
36,5 %, micro-invasifs inclus). Une étude américaine ayant analysé 12 950 cancers
infracentimétriques retrouvait des résultats analogues des taux d’envahissement
ganglionnaires identiques : 9,6 % pour pT1a et 14,3 % pour pT1b [14].
La grande majorité (93,3 % ici) des cancers du sein T1a,b exprime les RH : 76 à
98 % selon les séries [12, 13, 15, 16]. La surexpression de HER2, retrouvée dans
9,5 % dans notre étude, se situe dans le haut de la fourchette de 4 à 14 % des
principales études [12, 13, 15-19]. La comparaison aux 8,5 % de la série de René
Huguenin (n = 185, tous âges, 2007) et aux 5,2 % de notre cohorte « revue de
dossiers » yvelinoise – dont certains sont communs – (n = 305) laisse penser que
la surexpression de HER2 est probablement surestimée dans cette tranche d’âge
de 50 à 74 ans [20]. Comparés aux cancers HER2‐négatif, ceux surexprimant
HER2 sont plus fréquemment des tumeurs RH‐ de haut grade et proliférantes
(Ki-67 艌 20 %) souvent observées dans les études chez les femmes plus jeunes
[12, 15, 21]. Dans le cadre DO, les femmes sont plus âgées (50-74 ans), mais
on retrouve également une représentation plus importante de la surexpression de
HER2 dans les grades III : 26,5 % toutes tumeurs HER2+, contre 5,8 % pour
les grades I, et 12,9 % de HER2+ (RH-) contre 0,3 % pour les grades I. Même
valeur prédictive du grade III pour les TN : 20 % dans les grades III contre 1,1 %
dans les grades I.
En ce qui concerne le grade histopronostique, l’étude prospective observationnelle
ODISSEE (618 patientes porteuses d’une tumeur invasive unifocale T1a,b N0
M0 opérées entre mai 2009 et mars 2010 dans 116 centres français) retrouvait
8,1 % de grade III, contre 9,3 % ici [22].
Le pourcentage de tumeurs triples négatives était de 5 %, contre seulement 3,7 %
ici, et 5,6 % de tumeurs HER2+, contre 9,9 % ici, mais seulement 2,5 % de
tumeurs HER2+ (RH-).
Les auteurs de l’étude ODISSEE ne retrouvaient pas de corrélation entre la
surexpression HER2+ et la taille tumorale (au contraire de la nature canalaire,
du type RH- et du grade III) ; il semble dans notre étude que la fréquence de
surexpression d’HER2 suive davantage la taille tumorale, mais dans des proportions faibles, de 11 % pour les pT1 à 20,5 % pour les pT3,4. Il en est de même
pour les TN : de 5 % pour les pT1 à 13 % pour les plus grosses tumeurs pT3,4
et TX (appréciation de la taille non réalisable après chimiothérapie néoadjuvante).
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Concernant la répartition des sous‐types moléculaires par l’étude des marqueurs
immunohistochimiques [23, 24] parmi les tumeurs du sein pT1a,b, plusieurs
études ont montré la forte prévalence des tumeurs de type luminal A (de 52 à
86 %) et B (de 12 à 37 %) [3, 13]. Les sous‐types HER2+ (de 1 à 5 %) et triple
négatif (de 1 à 14 %) sont beaucoup moins fréquents [12, 13, 15, 16]. Ces valeurs
sont également ici comparables, à la différence près de l’âge de la population étudiée, à la série de René Huguenin [20] ainsi qu’aux données de la littérature – peu
fournie – concernant le DO [25] : 2 % de tumeurs basales et 2,6 % de HER2+
(RH-), contre 76,7 à 83,6 % de luminaux A et 9,1 à 16,1 % de luminaux B (selon
que l’on impute à l’un ou à l’autre les luminaux AB non classés).
Conclusion
Les petites tumeurs détectées en dépistage organisé ont un profil histopathologique favorable, comme cela était attendu au regard de la littérature : environ
80 % de luminaux A. Toutefois, et cela même dans la tranche d’âge cible du DO,
quelques tumeurs de moins de 10 mm sont de pronostic plus incertain, comme
le confirme notre approche pragmatique des sous-types moléculaires : 10,7 % de
tumeurs avec envahissement ganglionnaire, 9,6 % de grades III, 2 % de tumeurs
basales (canalaires infiltrantes en majorité) et 5,2 % de tumeurs surexprimant
HER2 (2,6 % de HER2+ (RH-). La question est de savoir si leur détection précoce est de nature à en améliorer la survie. Ce travail fera l’objet prochainement
d’une étude de morbi-mortalité de cette cohorte de patientes dépistées en DO.
Remerciements : J. Jacquemier, B. Séradour, C. Allioux (ACORDE), F. Grezis (Epiconcept) et,
B. Charlier (08), J. Jacquemier et B. Séradour (13), A. Feyler (17), K. Hagenauer et J. Chartier
(37), C. Exbrayat (38), M.-N. Mailliez (41), J. Kuntz-Huon (42), R.J. Cazeaux (46), M.C. Quertier
(50), F. Arnold et M. Thirion (51), C. Morel (54), J. Brousse-Potocki (56), F. Deshayes (57),
C. Guldenfels (67-68), C. Hamel (71), N. Moutarde (72), A. Kaufmanis (77), C. Troester (78),
M. Barraud-Krabe (81), C.-P. Gautier (84) A. Bernoux (91), N. Catajar et S. Saïfi (93), Z. Brixi
(94), S. Brechenade (95).
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