Synthèse et évaluation de lʼactivité analgésique des 5

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Synthèse et évaluation de lʼactivité analgésique
des 5-aryl-hydroxyméthyl-6-méthyl-
(2H)-4,5-dihydropyridazine-3-ones
A. BENMOUSSA1, J. LAMSAOURI1, R. ELJAOUDI2, Y. CHERRAH2, M. ANSAR1,
A. ZAHIDI1, J. TAOUFIK1.
1 : Laboratoire de Chimie Thérapeutique, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Rabat instituts BP 6203.
2 : Laboratoire de Pharmacologie et de Toxicologie, Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
Résumé :
Les dérivés oxygénés de la pyridazine sont connus en thérapeutique pour la richesse de leurs
potentiels pharmacologiques: antihypertenseur et cardiotonique. Des propriétés anti-
bactériennes sont également mentionnées dans la littérature.
De ces considérations résulte l’idée de synthétiser et d’étudier de nouvelles séries d’aryl
hydroxypyridazines sur le plan toxicologique; mais, aussi, d’explorer leur éventuelle activité
sur le système nerveux central, notamment l’action analgésique, grâce à un test spécifique.
La Synthèse des 5-aryl-hydroxyméthyl-6-méthyl-(2H)-4,5- dihydropyridazine-3-ones est
réalisée par action de l’hydrate d’hydrazine dans l’éthanol sur les 3-acétyl-4-butanolides
obtenus par condensation aldolique de l’alphaangélicalactone et des aldéhydes aromatiques
substitués choisis en présence de tétrachlorure d’étain utilisé comme nouveau agent
catalyseur.
Sur le plan pharmacotoxicologique, quatre composés ont été étudiés; il s’agit des produits :
• 1a : 5- (1’- benzylidène)-hydroxyméthyl-6-méthyl-(2H)-4,5-dihydro-pyridazine-3-one.
• 1b : 5-(2’-chloro-1’-benzylidène)-hydroxyméthyl-6-méthyl-(2H)-4,5-dihydro-
pyridazine-3-one.
• 1c : 5- (2’,6’-dichloro-1’-benzylidène)- hydroxyméthyl-6-méthyl-(2H)-4,5-dihydro-
pyridazine-3-one.
• 1d : 5- (4’-méthoxy-1’-benzylidène)-hydroxyméthyl-6-méthyl-(2H)-4,5-dihydro-
pyridazine-3-one.
Dans nos conditions expérimentales, les composés testés s’avèrent atoxiques, avec une
DL50 supérieure à 1,5 g/Kg par voie orale et semblent exercer une action analgésique
prononcée, surtout pour les composés 1b et 1a.
Vis-à-vis de l’acide acétylsalicylique, le produit 1d et surtout le produit 1c ont une action
analgésique nettement moins importante, tandis que les produits 1a et surtout 1b, ont une
action comparable.
Mots-clés : hydroxydihydropyridazine-3-one, synthèse, toxicité, activité analgésique.
Article reçu le 28 Septembre 2005
Adresse de correspondance et de tirés à part : Dr. A. BENMOUSSA
Laboratoire de Chimie Thérapeutique, Faculté de Médecine et
de Pharmacie, Rabat Instituts B.P 6203.

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A. Benmoussa et al.
éventuelle toxicité et activité analgésique en
les comparant à une substance de référence.
I – Synthèses
1 – principe
Les 5-aryl-hydroxyméthyl-6-méthyl-(2H)-4,5-
dihydropyridazine-3-ones ont été obtenues par
TAOUFIK.J et coll[5], à partir d’un aldéhyde
aromatique et de l’alphaangélicalactone en
utilisant l’éthérate de tri fluorure de bore
(éthérate de BF3 ) comme agent catalyseur. En
ce qui nous concerne et afin d’optimiser le
rendement de cette réaction et gagner sur son
coût, il était intéressant d’utiliser un autre acide
de Lewis comme catalyseur moins délicat à
manipuler que l’éthérate de BF3 , il s’agit du
tétrachlorure d’étain ( SnCl4). En effet le BF3
était utilisé seul comme catalyseur et donnait
des résultats médiocres, c’est pourquoi, on
l’utilisait sous forme de complexe avec l’éther,
malheureusement ce dernier reste très difficile
à manipuler.
Un examen de la littérature montre que depuis
les premiers travaux de TAOUFIK J. [1], les
dérivés oxygénés de la pyridazine ont fait
l’objet de nombreuses études et ceci pour
l’intérêt qu’ils présentent, notamment sur le
plan pharmacologique. Les domaines les plus
étudiés sont: activité sur le système cardio-
vasculaire, activité sur le système nerveux
central, activité antibactérienne et action
phytopharmaceutique de type désherbant.
Aussi, nous a-t-il paru intéressant d’orienter
nos recherches vers le domaine des aryl
hydroxypyridazines.
La synthèse de quelques 5-aryl-hydro-
xyméthyl-6-méthyl-(2H)-4,5-dihydro-
pyridazine-3-ones a déjà fait partie de travaux
antérieurs [2,3,4],, mais leur accès par les
méthodes utilisées est difficile et nécessite la
mise en jeu de réactifs onéreux voire même
dangereux. Notre contribution sera de
synthétiser ces composés en utilisant d’autres
réactifs usuels, bon marché et d’explorer leur

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Activité analgésique des 5-aryl-hydroxyméthyl-6-méthyl-(2H)-4,5-dihydropyridazine-3-ones
6-méthyl-(2H)-4,5- dihydropyridazine-3-ones
(schéma de synthèse N°1). Les produits
obtenus sont regroupés dans le tableau I.
2 – Matériel, méthode et produits préparés
Les points de fusion non corrigés ont été
mesurés sur banc de Kofler. Les rapports
La synthèse proprement dite est réalisée par
condensation aldolique de l’alphaangélica-
lactone et des aldéhydes aromatiques subs-
titués choisis en présence de tétrachlorure
d’étain, ce qui aboutit aux 3-acétyl-4-
butanolides correspondants, qui par action de
l’hydrate d’hydrazine dans l’éthanol nous
permet d’accéder aux 5-aryl-hydroxyméthyl-

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A. Benmoussa et al.
déplacements chimiques _ sont exprimés en
parties par million (ppm) par rapport au
tétraméthylsilane, substance prise comme
référence.
a – Note sur le protocole
a-1 : préparation des 3-acétyl-4-butanolides:
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 0,05
moles d’alphaangélicalactone et 0,05 moles
d’aldéhyde aromatique en solution dans 200
ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à
goutte pendant trente minutes sous agitation
une solution de 0,05 moles de tétrachlorure
frontaux de la chromatographie sur couches
minces ( CCM) ont été déterminés sur des
plaques de gel de silice de 0.2 mm d’épaisseur
en utilisant un mélange dichlorométhane/
hexane(3-7). Les spectres infrarouges ont été
enregistrés sur un spectrophotomètre Perkin-
Elmer du laboratoire national de contrôle des
médicaments obtenues en pastillage dans du
bromure de potassium à la concentration de
2%; les vibrations des différents groupements
sont exprimés en cm-1. Les spectres RMN du
proton (RMN 1H) mesurés à 300 MHz ont été
effectué sur appareil Bruker AC 200 dans le
diméthyl sulfoxide deutéré (DMSO-d6); les

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Activité analgésique des 5-aryl-hydroxyméthyl-6-méthyl-(2H)-4,5-dihydropyridazine-3-ones
maintenue pendant encore vingt minutes. Le
contenu est transvasé dans une ampoule à
décanter et on sépare les phases.
La phase organique est recueillie puis le
d’étain à température ambiante. L’agitation est
maintenue pendant soixante deux heures. On
procède ensuite à l’addition de 150 ml d’une
solution de chlorure de calcium sous agitation,
il se forme un trouble et l’agitation est