Réponse Immunitaire Anti-infectieuse - Fichier

UE : Immunologie-La réponse immunitaire en action.
Date :
29/11/2011
Promo : PCEM2
Plage horaire : 17h-18h
Enseignant : Isabelle Pellegrin
Ronéistes :
VALVERDE Dune : [email protected]
TUNON DE LARA Sara : [email protected]
Réponse Immunitaire Anti-infectieuse
I)
La réponse immunitaire
1. Les barrières naturelles
2. La réponse immunitaire innée
3. La réponse immunitaire adaptative
II)
L’immunité antivirale
1. Défense antivirale de 1ère ligne : réponse innée.
2. Réponse anti-virale de seconde ligne : réponse adaptative.
3. Mécanisme d’échappement du virus à la réponse immunitaire.
I)
L’immunité antibactérienne
1. Les bactéries intracellulaires
2. Les bactéries extracellulaires
3. Mécanismes d’échappement du virus à la réponse immunitaire
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I)
La réponse immunitaire
Le système immunitaire doit pouvoir se défendre contre les:
•
Virus : Ils sont toujours intracellulaires. Ex : Grippe, Varicelle, Variole...
•
Bactéries : Extracellulaire (pneumocoque ou tétanos), ou intracellulaire (lèpre).
•
Protozoaires (et vers): Extracellulaire ou intracellulaire, sauf les vers qui sont toujours extracellulaire.
•
Champignons
La réponse immunitaire.
L'organisme est protégé par des barrières physiques (peau...).
Cependant, lorsqu'un agent pathogène pénètre dans l'organisme ce dernier va activer les cellules de l'immunité innée. Tout ceci conduit à une inflammation du tissu concerné grâce à un recrutement cellulaire
(macrophages...).
Des cellules dendritiques migrent aussi sur le lieu du combat pour récupérer des échantillons de l'agent pathogène et par la suite se diriger vers les organes lymphoïdes secondaires, afin de les présenter au LB, LT
naïfs.
C'est maintenant qu'intervient l'immunité spécifique ou adaptative : En effet, lorsque la cellule dendritique
présente aux lymphocytes naïfs des antigènes, elle va les activer et déclencher tout un attirail de cellules
pour soutenir la réponse innée.
Attention : L'immunité innée s'occupe et protège l'individu dans 99% des effractions des barrières naturelles, elle contrôle la quasi totalité des infections. Ce n'est uniquement que lorsqu'elle est insuffisante
que l’immunité adaptative vient en renfort. Et heureusement ! On s'immunise pas contre tout les pathogènes que l'on rencontre…
1) Les barrières naturelles
Les barrières naturelles sont :
•
Peau et sébum, le sébum a des propriétés antibactériennes.
•
Mucus et escalator muco-ciliaire, larmes, salive
•
Flore saprophytes : Il s'agit de la flore intestinale ou vaginale. Par phénomène de compétition avec
les micro-organismes pathogènes, elle empêche leur fixation sur l’épithélium.
•
PH : estomac et sueur Ex : les inhibiteurs de pompes à protons favorisent les pneumonies.
•
Protéines et peptides antimicrobiens +++
2) La réponse immunitaire innée
La rupture des barrières immunitaires de l'hôte met en place les acteurs de l'immunité innée grâce à la liaison PAMP / PRR.
Les PRR sont des récepteurs :
•
solubles, tel que le complément.
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•
membranaires à la surface des cellules de l'immunité innée, tels que les macrophages, les cellules
dendritiques, ou les phagocytes...La reconnaissance PAMP-PRR (TLR, NOD, SR, NLR...) entraîne la
production de cytokines pro-inflammatoires et conduit inévitablement à l’inflammation.
La réaction inflammatoire est permise par la reconnaissance d'un PAMP par un médiateur soluble.
Exemple le complément :
•
Initiateurs de la voie des lectines sont les résidus mannose des glycoproteines et carbohydrates des
bactéries pathogènes.
•
Initiateurs de la voie classique (tardif) est dépendante des complexes Ag /Ac.
•
Initiateurs de la voie alterne : Paroi des champignons et des levures, virus et tumeurs, ainsi que les
parasites.
Rappel : Toutes ces voies mènent à la formation de la C3 convertase, qui clive C3 pour l'activer.
Ainsi, C3 va conduire par des cascades de signalisation à la formation :
•
d'un complexe d'attaque membranaire dans le but de lyser le pathogène par la formation de pores
(C5b-->C9),
•
au recrutement de phagocytes qui engendre une réaction inflammatoire (par les anaphylatoxines
C3a, C4a, C5a),
•
et à l'opsonisation des pathogènes (C3b), ou l’épuration de complexe immuns.
D'où un déficit des facteurs du complément de la voie classique, notamment C1, C2, C4 provoque des
infections systématiques récurrentes et des maladies auto-immunes.
Tandis qu'un déficit en facteur du complexe membranaire, proberdine, et MBL entraîne plutôt des infections à germes encapsulés (pneumocoques ...) et des infections à Neisseria (large panel de bactéries qui
favorisent des infections aux gonocoques et méningocoques, ainsi chez un enfant qui fait des méningites à
répétition il faut vérifier qu'il ne souffre pas d'une insuffisance en facteurs du complément.)
La réaction inflammatoire : reconnaissance par les récepteurs cellulaires (à la surface des cellules de l'im munité innée) :
Les récepteurs cellulaires vont reconnaître :
•
Les bactéries, ou plus exactement leurs ligands extracellulaires sont reconnus par des TLR extracellulaires ou membranaires.
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•
Les virus, ou plus exactement leurs ligands intracellulaires sont reconnus par des TLR intracellulaire
ou endosomal.
Réaction inflammatoire est basée sur la reconnaissance du PAMP-PRR, qui induit toute une cascade de signalisation par l’intermédiaire de cytokines pro-inflammatoire, ou de chimiokines :
•
IL-1 : qui entraîne une activation de l'endothélium vasculaire et une activation lymphocytaire, ainsi
que de la fièvre, une libération par le foie des protéines de l'inflammation... et permet la production
IL-6.
•
TNF alpha : activation de l'endothélium vasculaire, une augmentation de la perméabilité vasculaire,
fièvre, mobilisation des métabolites du foie.
•
IL-6 : activation lymphocytaire, production d’AC, fièvre, protéine de la phase aiguë.
•
IL-12 : Activation NK, différentiation Th 1.
La cinétique de la réponse immunitaire innée :
Un microorganisme franchit la barrière physique, chimique, ou microbiologique. La voie alterne du
complément, et la voie des lectines s’activent, et toute une cascade de signalisation conduit à la
dégranulation des mastocytes, et à la phagocytose par les macrophages résidents de l’agent pathogène.
Ainsi, ce phénomène conduit à une réaction inflammatoire localisée caractérisée par la présence de
cytokines, de NO, de C5a, C3a, et d’histamine. Cette réponse prends entre 0 à 4 h, elle est donc très
rapide et localisée.
La réaction inflammatoire permet dans un deuxième temps le recrutement des polynucléaires
neutrophiles, monocytes, et cellules NK. Cette réponse induite non spécifique apparait entre 4-96h après
l’intrusion du pathogène. Si le microorganisme est éliminé alors on s’en tient là, sinon c’est la réponse
adaptative qui prend le relai !
3. La réponse immunitaire adaptative
Cellules dendritiques aux frontières de l’inné et de l’adaptatif :
Le lien entre l’immunité innée et adaptative est la cellule dendritique. Elle est douée au niveau local de
grandes capacités de phagocytose. Elle reconnait les PAMP grâce à Toll-like receptor. La cellule dendritique
immature va de plus capter l’antigène, et l’apprêter, puis va migrer vers les ganglions. Devenu entre temps
une cellule dendritique mature, elle présente l’antigène aux lymphocytes T, ce qui active les LT.
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Différenciation, et polarisation des LT
Un LT CD4+ naïf peut se différencier en Th1, Th2, Th17, LTreg.
Or la différenciation se fait en fonction du microorganisme présenté par la cellule dendritique. Le
lymphocyte naïf et la cellule dendritique (+++) vont en effet sécréter des cytokines différentes en fonction
de la classe de l’agent reconnu:
Ainsi (voir schéma page suivante) :
- Un virus entraine une sécrétion par le LT naïf d’IFN gamma +IL-12, ce qui va induire sa différentiation en
type Th1, afin de mieux lutter contre les virus ou agents pathogènes intracellulaires (bactérie).
- Une bactérie extracellulaire ou parasite extracellulaire entraine une sécrétion d’IL-2 et d’IL-4 par le LT naïf,
et ainsi le transformer en Th2.
- Les Th 17 sont une classe découverte depuis seulement quelques années et permettent aussi de lutter
contre les bactéries extracellulaire, leur différenciation en type Th17 est permise par la sécrétion de TGF
beta, IL-6, 21 et 23 par le LT naïf.
-La tolérance auto-immune est permise par les LT reg, qui se différencient à partir du LT naïf grâce à TGF
beta et IL-2.
Attention :Le Th1, Th2, Th 17, et LTreg vont ensuite secréter des cytokines qui sont propres à leurs sousclasses afin de lutter contre les pathogènes.
Les pious-pious : Il faut que vous sachiez le rôle des cytokines !
II) L’immunité antivirale
Le virus est un organisme obligatoirement intracellulaire qui va infecter la cellule grâce à sa capacité de
fixation sur la cellule hôte. Il y a en effet une interaction du virus avec les récepteurs de la cellule cible,
permettant ainsi une pénétration du virus dans le compartiment intracellulaire. Le virus injecte son ADN.
Eventuellement, on peut voir une phase de latence après l’infection cellulaire.
Puis, il y a une expression de protéines virales par la cellule infectée, tout ceci ce conclue par la synthèse de
nouveaux virions et par l’infection des nouvelles cellules.
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Schéma simplifié du déroulement cinétique des réponses immunitaires antivirales :
1 : Réponse immunitaire innée : Les premières phases d’infection virales sont basées essentiellement
sur sécrétion de TNF alpha, IL-12, IFN alpha +++, puis intervention des cellules NK.
2: Réponse immunitaire adaptative : LT dans un premier temps, puis action des anticorps(LB).
Voir schéma page suivante !
1) Les défenses antivirales de première ligne.
A) Défense antivirale de première ligne : réponse innée.
•
Interféron de type 1 α et β
L’interféron α est la première ligne de défense. Il est sécrété par les cellules dendritiques, les
macrophages et par la cellule infectée.
En effet, le virus va permettre la co-expression des gènes IFNα de la cellule hôte, de l’IFNα est donc
relarguée par la cellule infectée et active ses récepteurs cellulaires par voie autocrine. Ses récepteurs
cellulaires à INFα vont eux même activer les ISG (IFN-Stimulated Genes) et fabriquer des protéines à action
antivirale.
On parle de « tempête » cytokinique au cours de la Première Infection Virale (PIV), puisque la production
précoce d’IFNα induit la libération des facteurs de restriction antiviraux ( IFNγ, IL-10,15,18,22, TNF).
IFNα va rendre la cellule infectée résistante car elle va ralentir, voire stopper le cycle de réplication en
dégradant les ARN messagers viraux (inhibition de la synthèse de protéines virales).
De plus, l’IFN α va induire la surexpression du CMH de classe 1 à la surface de la cellule infectée.
Enfin, il active les cellules NK. Une fois activées les cellules NK vont secréter de l’IFNγ.
B)Défense antivirale de 1 ère ligne : Lymphocytes NK
Les Lymphocytes NK constituent jusqu’à 5% des cellules mononuclées du sang et de la rate.
Ce sont des cellules cytotoxiques (perforine, granzyme) et les NK produisent des cytokines très
précocement au cours des réponses immunitaires à divers agents infectieux, notamment de l’IFNγ qui
comme on l’a vu précédemment permet la différenciation des LT naïf en type Th1 (Comme les cellules
dendritiques).
La réponse NK dépend de l’équilibre entre les signaux activateurs et inhibiteurs.
Rappel:
Une cellule saine est enveloppée de CMH de classe 1. NK arrive, contrôle la cellule, et comme le
CMH de classe 1 contient un peptide du soi, il envoie un signal inhibiteur au NK qui « contre » le signal
activateur de la lyse.
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Maintenant on prend le cas d’une cellule greffée : Le CMH 1 présente un peptide du « non soi ». Le NK
ne reçoit pas de signal inhibiteur, mais qu’un seul signal activateur. La cellule est lysée.
Imaginons le cas d’une cellule tumorale ou infectée qui n’exprime plus de CMH. La cellule va de la
même manière se faire lyser.
En résumé : La réponse des NK dépends de l’équilibre entre les signaux activateurs et inhibiteurs.
2) Les défenses antivirales des second es lignes : la RI adaptative.
A) Les cellules dendritiques reconnaissent les virus
Les cellules dendritiques détectent les virus grâce à la reconnaissance de signatures moléculaires
virales. Ex : protéines de l’enveloppe (motifs osidiques), TLR3, 9… et de signaux de stress cellulaire
(protéines de choc thermique , molécule induite par la stress, IFNα…).
Rappel : Un virus est détecté par la CD, liaison PAMP viraux-PRR. Elle migre et présente son échantillon à un
LT CD4+naïf. Cela induit une polarisation du LT naïf en Th1, grâce à la sécrétion de l’IL-12 et de l’IFNγ par la
cellule dendritique dans l’environnement.
Le LT Th1 va produire ensuite de IL2, du TNFβ, de l’IFNγ et de l’IL-12 dans le but d’activer des LB, d’activer
des L cytotoxiques, et des macrophages.
B) Activation des LT CD8+
Rappel : L’APC (ici cellule dendritique), présente l’Ag par un MHC de classe 2 à un LT naïf, il va y avoir une
activation grâce à l’IL -2, IL-12 et à l’IFNα, puis polarisation en Th 1.
Le Th 1 produit d’IL-2.
Suite : Pendant ce temps là, un CD8+ est en train de contrôler une cellule infectée de l’organisme qui
présente un CHM de classe 1. Et l’IL-2 secrété par Th 1 va permettre au CD8+ de s’activer et de se
transformer en cellules mémoires et en lymphocytes cytotoxiques.
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C) Activation des LB
APC présente l’Ag au LT naïf. Le LT naïf se différencie en Th1.
Et cette fois ci, le Th1 va activer le LB en lui présentant, par son CMH de classe 2, l’antigène. Ainsi les LB,
vont se différencier en cellules mémoires ou en plasmocytes et synthétisent les anticorps spécifiques de ce
virus. Cependant une seule classe d’Ig est produite, les Ig2a.
Les anticorps permettent :
- le blocage de l’infectivité virale (Ac neutralisants),
- l’induction d’ADCC avec les cellules NK qui reconnaissent les fragments Fc des immunoglobulines,
- l’activation du complément notamment la voie classique,
- l’opsonisation dont le but consiste à encerclé le virus d’AC (ADCC) et la phagocytose grâce à la
reconnaissance des fragments Fc des AC.
Problème : Les Anticorps ont une action très peu efficace dans le cadre d’une primo-infection par un virus
car ils prennent trop de temps à être produit. D’où l’intérêt de la vaccination !
3) Mécanismes d’échappement du virus à la RI
Que ça soit l’Herpes, le VIH, la Epstein-Bar-Virus ou autres, certains virus échappent à notre système
immunitaire. En fait, il est très important de comprendre qu’un virus « passe son temps » à mettre en
œuvre des stratégies pour se cacher du SI.
Ainsi la majorité des protéines qu’il produit ont pour fonction d’échapper à la surveillance immunitaire
(immuno-évasion).
Par exemple, il est capable de synthétiser des protéines leurres qui vont imiter les fragments Fc des AC ou
encore d’imiter le récepteur du complément. Il peut aussi inhiber la réponse inflammatoire, ou bloquer la
présentation de l’antigène en inhibant l’expression du CMH1 à la surface du virus.
L’immunité innée et adaptative contrôle l’infection, mais ne l’éradique pas. Tout ceci conduit à
l’établissement d’une infection persistante, latente dans les monocytes. Et à chaque fois que l’individu sera
un peu immunosupprimé (ex : examens , stress…), ces virus seront réactivés et vont à nouveaux
disséminer.
Ex de la grippe : Elle utilise un mécanisme d’échappement commun à de nombreux virus : la variation
antigénique. C'est-à-dire que par des mécanismes de glissements et de cassures des gènes, les protéines
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exprimées à la surface des cellules hôtes sont différentes d’une année à l’autre. « C’est toujours comme si
c’était la première fois ». Lors de la grippe H1N1 en 2010, il y a eu recombinaison entre deux virus de la
grippe, l’un d’origine animal et l’autre d’origine humaine.
Ex du VIH : il mute et subit des recombinaisons constamment … encore plus lorsque l’individu est sous
traitement antiviral !
III) L’immunité antibactérienne
Attention il faut bien différencier les bactéries intracellulaires des bactéries extracellulaires.
 Les bactéries extracellulaires : Ce sont les plus fréquentes, elles sont caractérisées par une infection
aigüe due aux toxines libérées dans les compartiments extracellulaires, fluides… Les réactions
provoquées sont de types purulents. Et seuls les anticorps et le complément sont une protection
efficace (Humorale). Il apparait une susceptibilité à ces infections aux cours de déficits
lymphocytaires B.
 Les bactéries intracellulaires : Sont caractérisées par une infection chronique (tuberculose).
Nécessite l’intervention de la réponse immunitaire adaptative ou cellulaire (LT), d’où une
susceptibilité si l’individu connait un déficit en LT. Réaction tissulaire à type d’hypersensibilité
retardée et de granulome.
Dans les deux cas, on a toujours une réponse immunitaire innée avec une réaction inflammatoire ayant
pour but de détruire la bactérie. La destruction de la bactérie se fait par deux mécanismes :
• Mécanismes non oxydatifs : barrières anatomiques (pH …), ou facteurs humoraux (complément)
• Mécanisme oxydatifs : intervention de phagocytes. Les phagolysosomes proviennent de la fusion de
phagosomes et de lysosomes, ils contiennent deux systèmes enzymatiques : les dérivés
oxygénés(NADPH) et nitrés(NO).
Le Système immunitaire traque des molécules spécifiques aux bactéries telles que les LPS, les Lipoproteines
de Mycobactéries et Neisseria. Ou reconnait, comme pour les virus, des signaux de stress cellulaires
(protéines de choc thermique, ou mol, induite par le stress...).
1) Les bactéries intracellulaires.
Rappel : Les cellules dendritiques reconnaissent des bactéries intracellulaires grâce à leur PRR. Comme les
virus, lors de la présentation antigénique au LT CD4+ naïf, il se polarise en Th 1 grâce à la sécrétion de l’ IL12, et de l’IFNγ par les cellules dendritiques matures dans l’environnement. Le LT naïf va lui aussi libérer
des cytokines qui par mode autocrine vont lui permettre de se polariser, notamment de IL-2 pour devenir
Th1 (mais la prof insiste plus sur l’action de la cellule dendritique). En fait il faut bien comprendre que
l’environnement dans lequel est activé le LT CD4+ naïf par un antigène détermine le sous groupe qu’il va
adopter.
Le Th1 va ensuite secréter ses propres cytokines (IL2, IL12, IFNα et du TNFβ) afin d’activer les LB, les
Lymphocytes cytotoxiques et les macrophages.
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Exemple de la Tuberculose : L’agent responsable est le Mycobacterium tuberculosis, et le mycobacterium
bovis. Et malgré le fait que 1/3 de la population mondiale soit infectée par le BK, seul s 30 millions
d’individus contractent une TB active par an. Tout ceci grâce au combat que mène le SI contre le BK.
En effet, la gravité de l’infection va dépendre de la capacité de SI à contrôler la multiplication des bacilles
tuberculeux. Les macrophages, les CD, les LT CD4+, LTCD8+, LB, LNK, et Lymphocytes γδ sont les acteurs
principaux qui luttent contre la prolifération.
On retrouve le rôle prépondérant des cytokines pour combattre l’infection :
 IFNγ qui va activer les macrophages.
 TNFα (par le LT) détruit les macrophages qui sont épuisés. Les bacilles libérés au cours de
l’apoptose seront réingérer par des macrophages encore fonctionnels.
 IL-2 stimule la prolifération lymphocytaire.
 Le GM-CSF stimule la moelle pour produire des macrophages.
 Le MCF permet au macrophage d’atteindre le site de l’infection par diapédèse.
Un macrophage activé est d’autant plus bactéricide. Lors d’une infection virale, Th1 va faire en sorte
d’activer le maximum de CD8+, tandis que dans le cadre d’une infection bactérienne les Th1 favorisent
l’activation des macrophages. Si tout ce passe bien, le macrophage réussi à détruire la cellule et élimine
l’infection.
Lorsque la réponse cellulaire ne parvient pas à éliminer toutes les bactéries, elles peuvent être
isolées par la formation d’un granulome, formé à la suite d’une stimulation chronique des macrophages par
les LT CD4+ Th1. Ainsi, les bactéries persistent à l’état de vielle pendant plusieurs années dans des
granulomes matures (IDR+), notamment au niveau de l’apex pulmonaire, du rein, et du SCN car ces zones
sont riches en O2. Le contrôle de l’infection nécessite l’immunité cellulaire Th1, car elle permet le
confinement dans les macrophages de la bactérie.
De plus, il y a séquestration du macrophage et des cellules contaminées dans le granulome. Le
granulome est une capsule constitué de LT CD4+, CD8+, NK et d’une cellule géante multinucléé due à la
fusion de cellules infectées.
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La maladie se déclare dans les cas d’immunodéficience (SIDA), et d’immunosuppression.
Il s’agit de la survenue des infections opportuniste que l’on voit apparaitre lorsque le taux de LT CD4+ est
inférieur à 400 CD4 / mL. En effet, en dessus de ce seuil le risque de tuberculose est accru, car sans CD4, il
n’y a plus de Th1, n’y les cytokines qui permettait de maintenir le granulome latent ; on passe d’une
tuberculose latente à une tuberculose active.
2)Les bactéries extracellulaires.
La reconnaissance de la bactérie extracellulaire va induire la libération par la cellule dendritique :
• d’IL4, et IL5 ce qui va permettre au LT naïf de se polariser en Th2, qui va activer des LB (synthèse
d’anticorps). C’est un peu comme le Th 1 qui dans la réponse virale va activer les LB.
• d’IL-6, IL-22, IL23 qui va transformer le LT naïf en Th 17, qui est l’activateur des polynucléaires
neutrophiles.
La bactérie extracellulaire est facilement accessible aux anticorps et aux polynucléaires, c’est pourquoi ils
sont activés en premier.
La différence primordiale entre Th1 et Th 2, est que Th1 va permettre la fabrication d’une seule Ig (Ig2a), car
dans ce cas là les immunoglobulines ne jouent pas un rôle majeur. Tandis que Th2, lui, aboutit à la
formation de tout les anticorps (IgM, IgG, IgA, IgE). Les Th2 permettent la commutation isotypique et la
maturation d’affinité des des Ig.
Les immunoglobulines et les phagocytes jouent un rôle majeur dans l’infection aux bactéries
extracellulaires! Car par des phénomènes d’opsonisation et de phagocytose les PNN et les macrophages
vont aboutir à l’élimination de la bactérie.
Les LT cytotoxiques et les NK n’ont donc pas de rôle significatif pour cette classe d’agent pathogène.
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Dans le cadre d’un déficit de l’immunité humorale (hypogammaglobulinémie), le sujet est exposé à des
infections fréquentes par des germes encapsulés comme les méningites, ou les pneumocoques.
Il peut aussi y avoir le cas du patient en aplasie thérapeutique car subissant une chimiothérapie antitumorale. Cette personne a une neutropénie +risque infectieux, c'est-à-dire que son taux de PNN< 500 /µl.
On la placera dans une chambre stérile car le risque qu’elle soit contaminée par BGN, ou Cocci, ou autres
germes encapsulés est hélas très élevé.
3)Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire.
La variation antigénique est une façon très efficace d’échapper au SI, en exprimant par exemple, à la surface
de la bactérie, différents polysaccharides.
Mais il y a d’autres moyens, la Tuberculose elle met en place une inhibition de l’information du
phagolysosome. C'est-à-dire qu’elle inhibe la fusion du lysosome et du phagosome empêchant ainsi au SI
d’agir.
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