Diapositives présentées - Académie Nationale de Pharmacie

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La sécurité du médicament chez
la femme enceinte
« Environnement, médicaments, mesures de
prévention chez la femme enceinte »
Séance bi-académique de l’Académie nationale de Pharmacie et de l’Académie
nationale de Médecine.
Dr Elisabeth ELEFANT
Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT)
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Hôpital Armand Trousseau – Paris (APHP)
Pôle Périnatalité
Paris, le 17 novembre 2017
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Prise de conscience collective

Du grand public, des professionnels de santé, des firmes
pharmaceutiques, des autorités sanitaires.
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Conséquences de thalidomide
De la dangerosité potentielle des médicaments en cours de grossesse
De la fragilité des dispositifs de prévention et de surveillance en vigueur
Volonté d’assurer une meilleure sécurité pour éviter une nouvelle
catastrophe

Meilleure réponse :


Abstention thérapeutique ?
Contre-indiquer les médicaments en cours de grossesse ?
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Réalité d’une consommation médicamenteuse en cours
de grossesse
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Sur le terrain
Age de la 1ère grossesse avance (co-morbidités)
Prescriptions (3 à 13 médicaments/ grossesse) (Lacroix 2000)
Auto-médication non négligeable
Réalité de situations pratiques courantes

Découverte de grossesses exposées par mégarde à des médicaments :

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
Grossesses non planifiées (≈ 33%)
Evaluer le niveau de risque (embryonnaire, fœtal et/ou néonatal), gérer le risque
Pathologies survenant en cours de grossesse ou femmes malades qui
souhaitent être enceintes :

Aider à la prescription, élaborer des stratégies thérapeutiques
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Objectifs
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Sécurité
Ne pas tout interdire
Soigner les femmes enceintes malades avec des thérapeutiques efficaces
bénéficiant des avancées contemporaines (éviter une perte de chance pour
les mères)
Tout en protégeant au maximum l’embryon, le fœtus et le nouveau-né
Moyens mis en œuvre autour de 3 axes
I.
II.
III.
Amélioration des connaissances
Renforcement des dispositifs réglementaires
Meilleur accès des professionnels de santé et du grand public à une
information actualisée et validée qui découle des 2 axes précédents
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I. Amélioration des connaissances
Connaissance des risques
Etude de la pharmacologie maternelle et fœtale
Etude du transfert placentaire
Emergence et contribution de l’épidémiologie
Etudes mécanistiques
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1. Connaissance des risques
A: Période embryonnaire. Période de sensibilité maximale
aux malformations. Tératogenèse.
B: Période fœtale. Fœtotoxicité. Déficits fonctionnels prédominants.
« Tératogenèse du comportement ».
Continuum entre malformations et troubles fonctionnels.
Surveillance des risques
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Manifestations cliniques d’une exposition médicamenteuse in utero
peuvent être prénatales, post-natales immédiates ou retardées, très à
distance de l’exposition maternelle

Nature et la durée de la surveillance des fœtus exposés dépendent
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Type d’effets recherchés: malformations, troubles fonctionnels, cancers…
Date d’apparition supposée de ces effets :
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Période péri-natale
Petite enfance
Enfance
Adolescence
Age adulte
Exemple
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Acide valproïque (Dépakine®, Dépakote®, Dépamide®)

Tératogène morphologique (9 à 15%) (1982)
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Cardiopathies
Spina bifida (2 à 3% vs. 0,05% dans la population générale)
Fentes labiales et/ou palatines
Craniosténoses : trigonocéphalie
Malformations rénales, urogénitales (hypospadias)
Anomalies membres : réductionnelles, pré-axiales, arachnodactylie…
Dysmorphie faciale caractéristique
Tératogenèse fonctionnelle


Retards psychomoteurs (QI ↓ 10 points dès l’âge de 3 ans) (2004)
Troubles envahissants du développement (autisme ou spectre autistique à l’âge
de 6 ans) (2005)
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Caractéristiques placentaires
Caractéristiques pharmacologiques
Caractéristiques maternelles
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2. Transfert placentaire des
médicaments
Augmentation du débit cardiaque
Diminution des protéines plasmatiques
Le passage placentaire de la grande majorité des médicaments est
favorisé tout au long de la grossesse par diffusion passive
Placenta est une « passoire » pour les médicaments
Embryon, fœtus et nouveau-né sont exposés à la très grande majorité des
traitements maternels pendant tout le développement intra-utérin
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
Transfert placentaire –
Transport actif
Transporteurs d’efflux : limitent
l’exposition fœtale

P-gp (= ABCB1), BCRP (=
ABCG2), MRP (= ABCC) …

Les médicaments peuvent être
substrats et/ou modulateurs de
ces transporteurs

 Rôle de protection du fœtus
vis-à-vis de certains
médicaments (glibenclamideDaonil®)
Sécurité
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
Etudes de passage placentaire permettent


Etablir la réalité du passage d’un médicament dans le compartiment
fœtal
Comparer ce niveau de passage avec d’autres traitements au sein
d’une classe pharmaco-thérapeutique selon l’objectif :


Traiter la mère
Traiter le fœtus
Transfert transplacentaire des
AC monoclonaux anti-TNFα
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Infliximab
(Remicade®)
Adalimumab
(Humira®)
Etanercept
(Enbrel®)
Certolizumab
(Cimzia®)
Structure
Type
IgG1 chimérique
IgG1κ
TNF-Receptor p75/
IgG1
Fragment Fab’
T 1/2
10 jours
14 jours
3 jours
14 jours
Passage
placentaire
[cc néonatales] ≥ [ cc
maternelles]
[cc néonatales] ≥ [ cc
maternelles]
[cc au cordon] < 8%
[cc maternelles]
[cc néonatales] non
détectables ou < 3%
[cc maternelles]
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
Nombreux essais d’efficacité chez la femme enceinte, incluent une
surveillance des répercussions du médicament testé sur le fœtus et le
nouveau-né



3. Apparition et développement de
l’épidémiologie
Médicaments à indication obstétricale (ocytociques, anti-hypertenseurs,
antibiotiques, vaccins…)
Cochrane data base constituée au départ d’essais clinique en double aveugle
contre placebo chez la femme enceinte
Pas d’essai de sécurité des médicaments en cours de grossesse

« Etudes » basées essentiellement sur des grossesses exposées par mégarde
à un médicament:


Essais cliniques pré-AMM
Phase IV post-AMM
Méthodologies et sources de
données variées
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
Gold standards de la pharmaco-épidémiologie ne peuvent s’appliquer à
l’étude de la femme enceinte

Types d’études épidémiologiques et de sources disponibles (avantages
et inconvénients respectifs) :
 Cas isolés (notifications spontanées) :




Signalement d’un effet indésirable ponctuel chez un fœtus ou un enfant
« Registres » d’expositions en cours de grossesse (firmes pharmaceutiques)
Etudes écologiques, études cas-témoins, études de cohorte
Croisement de bases de données médico-administratives (EFEMERIS,
SNIIRAM/PMSI…)

Faisceau de preuves issu des différentes études permet :


Mettre en évidence un risque: prendre les mesures de protection et
d’information
Ecarter un risque: permet d’étoffer l’arsenal thérapeutique utilisable chez la
femme enceinte
Sécurité
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

Quel est le niveau de sécurité acceptable ?
A partir de quand considère-t-on un médicament comme
« sûr » chez la femme enceinte ?

Pour écarter un risque malformatif global



Avec au moins 300 issues de grossesses normales exposées au 1er trimestre et suivies
prospectivement :

on peut éliminer une multiplication par 10 de la fréquence globale des malformations par le
médicament (2 % dans la population générale)
Avec au moins 1000 issues de grossesses normales exposées au 1er trimestre et suivies
prospectivement :

on peut éliminer une multiplication par 2 de la fréquence des malformations
Pour détecter une multiplication par 2
1/1000 (anomalies de fermeture du tube neural) :

Il faut 20 000 expositions au 1° trimestre
d’une malformation dont l’incidence est de
II. Améliorations réglementaires de
l’évaluation des risques
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
Mise en œuvre de moyens pour éviter une nouvelle
catastrophe

Moyens réglementaires internationaux :


Tests toxicité de la reproduction modifiés (ICH 1993-2000)
Elaborations de « Classifications » des médicaments en cours de grossesse

USA / Australie / Scandinavie: Classifications de type : A, B, C, D, X
Actions institutionnelles et
réglementaires
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
France :




Commission de Validation (1985)
Grille d’évaluation nationale médicaments et grossesse (1991)
Création du groupe « Reproduction, Grossesse et Allaitement » (1996),
premier et seul groupe spécifique existant en Europe/ Japon/ USA.
Moyens scientifiques sous tutelle institutionnelle :


Emergence du CRAT (1975), de la Pharmacovigilance (1976)…
Europe :


3 textes réglementaires concernant la grossesse entre 2003 et 2005 dont
Guideline on risk assessment of medicinal products on human reproduction
and lactation : from data to labelling (EMEA/CHMP/203927/2005) = grille
d’évaluation européenne
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
Ces dispositifs réglementaires permettent




Sécurité
Standardisation et fiabilité de la procédure d’évaluation des risques
des médicaments en cours de grossesse
Hiérarchisation des molécules entre elles au sein d’une classe
Harmonisation de la rédaction des libellés « Grossesse » des
Résumés des Caractéristiques des Produits
Efficacité ?

Lenteur de la prise des décisions
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


III. Amélioration de l’information
Réseaux des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (1976)
Services d’information des firmes pharmaceutiques
Centre de Référence sur les Agents Tératogènes - CRAT (1975)

Evaluer les risques

Vigilance pré et post-natale :
surveillance de cohortes de
femmes exposées

Elaborer des stratégies
thérapeutiques chez la
femme enceinte ou qui allaite
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Conclusion
Bilan de ces améliorations

La sécurité et le bon usage des médicaments ont été considérablement
renforcés en cours de grossesse depuis thalidomide

Détection des effets beaucoup plus rapide


Mise sur le marché de molécules efficaces, mais potentiellement dangereuses sur la
base de données expérimentales
Actions conjuguées : Détection / Prévention





Tératovigilance. Exemple : Mycophénolate (CRAT 2004)
Nationales et internationales (réseaux ENTIS, OTIS)
Plans de gestion des risques (PGR)
Plans de Prévention des Grossesses…
Meilleure évaluation de la balance bénéfice/risque

Elaboration de stratégies thérapeutiques chez la femme enceinte
Mycophenolate Mofetil in Pregnancy After
Renal Transplantation: A Case of Major Fetal
Malformations.
Le Ray, C; Coulomb, A; Elefant, E; Frydman, R;
Audibert, F. 2004
Ce qui reste à faire
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Niveau institutionnel

Améliorer la communication des évènements marquants



Aux professionnels de santé
Aux patients
Dépakine® est surtout un problème de communication (en France)

Renforcer l’expertise des autorités de santé pour la validation des alertes

Soutenir le développement d’outils adaptés au dépistage de risques autres
que morpho-tératogènes classiques chez les enfants exposés in utero:
retards acquisitions, troubles psychiatriques, pathologies chroniques
(asthme…), cancers…
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Ce qui reste à faire
Auprès des professionnels de la santé

Développer l’accès à des données expertisées sur la grossesse:
Intégrer des données fiables dans les logiciels d’aide à la prescription et à la
délivrance (CRAT)



Renforcer le conseil pré-conceptionnel pour éviter des grossesses exposées par
mégarde
Informer régulièrement les patientes sur les méfaits de l’automédication


Rôle des prescripteurs et des pharmaciens d’officine
Encourager la déclaration de grossesses exposées pour enrichir les
connaissances : effets malformatifs, mais aussi fœtaux et néonatals
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Centre de Référence sur les Agents
Tératogènes (CRAT)
Site internet
www.lecrat.fr
Conseils aux professionnels
de santé
Tel/fax : 01 43 41 26 22
Consultations hospitalières
Hôpital Armand Trousseau
Pôle Périnatalité
Paris