Hormones et thrombose : traitement hormonal de la ménopause et

20 | La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009
Les temps forts des JTA 2009
DOSSIER
Hormones et thrombose :
traitement hormonal de la
ménopause et contraception
Hormone therapy and venous thromboembolism:
estrogen administration and oral contraception
C. Jamin*
Traitement hormonal
de la ménopause et thrombose
Au début, le traitement hormonal de la ménopause
(THM) était surtout constitué d’hormones proches
de l’hormone naturelle, et l’existence d’un risque
accru de thrombose veineuse a été niée pendant
longtemps. Après plusieurs années de débats et
d’études, on a pu démontrer que ce risque accru de
thrombose veineuse était surtout lié à l’adminis-
tration des traitements de la ménopause par voie
orale. Ce surrisque avec ce type de progestatif a été
mis en évidence par des anomalies de la coagulation
liées à l’impact hépatique des hormones per os, avec
en particulier une élévation des D-dimères signant
l’activation de la coagulation.
Le mérite en revient à une école française qui, dès
les années 1970, montrait que la prise orale d’estro-
gènes induisait des synthèses hépatiques anormales,
différentes de celles observées lorsque l’estradiol
était administré par voie cutanée (1).
En ce qui concerne les protéines de la coagulation, il a
été mis en évidence une diminution des facteurs anti-
coagulants comme l’antithrombine III, la protéine C
et la protéine S, avec une augmentation des facteurs
de coagulation, comme les facteurs VIII et XII. En
dehors de la baisse de l’antithrombine III, constatée
régulièrement, les modifications de la coagulation
étaient retrouvées de façon instable : elles dépendent
en effet de la dose d’estrogènes administrée per os,
et, en tout état de cause, les modifications étaient
inférieures à celles observées lorsque l’on utilise des
hormones artificielles. Cependant, les mesures de
l’activité globale de la coagulation étaient souvent
élevées, avec une augmentation du fragment 1 + 2
* 169, bd Haussmann, 75008 Paris.
de la prothrombine permettant d’affirmer l’impact
de l’apport d’estradiol, y compris à faibles doses, sur
la coagulation (2). À l’opposé, l’administration par
voie non digestive, le plus souvent transcutanée,
n’entraîne aucune modification ou activation de la
coagulation, ce qui est mesurée par l’absence d’aug-
mentation du fragment 1 + 2 de la prothrombine
dans le sang et des produits de dégradation de la
fibrine (PDF).
On a montré ultérieurement que d’autres marqueurs
du risque de coagulation, comme l’activité de la
protéine C activée acquise, étaient modifiés par
l’administration orale d’estrogènes mais pas par
l’administration cutanée (3). Cependant, la perti-
nence de ce marqueur est encore aujourd’hui sujet à
controverses comme d’ailleurs l’élévation de la TeBG
(4). Il semblait dès lors logique de voir augmenter le
risque de thrombose veineuse lors de la prise orale
d’estrogènes, quels qu’ils soient, avec une absence
de modification du risque par la sécrétion endogène
ou l’apport transcutané d’estradiol.
Quant au rôle potentiel des progestatifs, ni la
progestérone ni les progestatifs artificiels n’ont
d’effet sur les facteurs de coagulation : on pensait
que cette absence d’impact s’accompagnait d’une
absence de modification du risque de thrombose
veineuse. Cependant, d’autres facteurs moins
classiques de la coagulation sont modifiés par les
progestatifs, comme, en particulier, l’inhibiteur du
facteur X appelé FPI, qui est diminué. Par ailleurs,
on a démontré que les progestatifs augmentent
par un effet glucocorticoïde les récepteurs de la
thrombine au niveau des cellules endothéliales (5).
Ces modifications de la coagulation observées sous
progestatifs étaient jusqu’à présent, en apparence,
sans conséquences cliniques.

La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 | 21
Résumé
Les résultats des études
Dans un premier temps, les études d’observation ne
montraient pas d’augmentation du risque de throm-
boembolie veineuse (TEV) lors de l’administration
per os de l’hormone naturelle (6). Cependant, dès
1974, certains travaux constataient une augmenta-
tion de ce risque, confirmé dans la deuxième moitié
des années 1990 (7). Aujourd’hui, l’ensemble des
études va dans le même sens, montrant un risque
doublé de thrombose lors de l’association d’un estro-
progestatif oral. En 1998, puis en 2002, les deux
études randomisées versus placebo, HERS et WHI,
ont confirmé que le risque était deux fois plus élevé
que lors de la prise du placebo, permettant de clore
définitivement ce chapitre (8, 9). Il faut noter cepen-
dant qu’en termes de risque attribuable ce facteur 2
a un faible impact lorsque les femmes sont traitées
aux alentours de la cinquantaine alors que l’impact
est à l’évidence beaucoup plus important dans les
études randomisées américaines où les femmes
avaient dépassé soixante ans (8). Il a par ailleurs
été confirmé que le risque était plus élevé la première
année comme sous contraception orale (9).
Pour ce qui est du risque de TEV lors de l’administra-
tion non digestive d’estradiol, nous ne disposons pas
d’étude randomisée versus placebo ni d’étude rando-
misée versus estrogénothérapie orale. Cependant,
une étude cas-contrôle d’origine française publiée
par Scarabin en 2003 ne montre pas d’augmentation
du risque de thrombose veineuse lorsque les estro-
gènes sont administrés par voie cutanée et confirme
l’augmentation du risque sous estrogénothérapie
orale y compris à faibles doses (10). En 2006 et 2007,
de nouvelles versions du travail de Scarabin ont été
publiées, permettant de montrer que le risque de
TEV n’était pas augmenté lors de l’administration
cutanée d’estrogènes, y compris chez les femmes
en surpoids et lorsque l’âge augmente, et lorsqu’il
existe une mutation du facteur V et du facteur II de
Leyden (11, 12).
Enfin, c’est en 2006 que deux articles attirent l’at-
tention sur un rôle potentiel des progestatifs dans le
risque thromboembolique. Le premier est une simple
comparaison, discutable sur le plan méthodologique,
entre le risque sous estroprogestatifs ou estrogènes
seuls dans les deux études WHI, montrant qu’il est
plus élevé dans l’étude sous estroprogestatifs (13).
Mais c’est un travail tout récent, une fois encore
de l’équipe de Scarabin, qui montre que lorsqu’une
femme est sous estrogénothérapie cutanée, l’apport
d’un progestatif norprégnane augmente le risque de
thrombose veineuse, ce qui n’est pas le cas lorsque
sont associés aux estrogènes cutanés de la proges-
térone naturelle, de la rétroprogestérone ou un
progestatif prégnane (11). Il faut prendre garde à
ces résultats encore très récents, qui demandent
indiscutablement une confirmation.
Enfin, avec un autre traitement de la ménopause, la
tibolone, il n’existe pas de modification des facteurs
de coagulation et dans les études randomisées versus
placebo, il n’a pas été observé d’augmentation du
risque de thrombose veineuse (14).
Pour conclure, l’estrogénothérapie, qu’elle soit natu-
relle ou artificielle, augmente le risque de thrombose
veineuse en modifiant les facteurs de coagulation
au niveau hépatique. Ce risque n’existe pas lorsque
les estrogènes n’ont pas d’impact hépatique fort, à
savoir lorsqu’ils sont sécrétés par l’ovaire ou admi-
nistrés par voie transdermique.
Contraception et TEV
Il est aujourd’hui prouvé que les estroprogestatifs
utilisant de l’éthynilestradiol per os augmentent le
risque relatif (RR) de phlébite de manière importante
la première année avec un RR à 11. Le risque diminue
avec le temps pour se stabiliser entre 2 et 3, ce qui
donne en estimation toutes durées confondues un RR
proche de 4 pour les utilisatrices d’estroprogestatifs.
Il ne semble pas que les autres méthodes de contra-
ception hormonale aient la moindre influence sur
le risque thromboembolique. Il est aussi à peu près
admis aujourd’hui que le risque est dose-dépendant
pour l’éthynilestradiol et que les pilules plus faible-
ment dosées induiraient un risque plus faible.
Chacun se souvient de la polémique qui a défrayé la
chronique et divisé le monde médical sur le risque
comparé thromboembolique des estroprogestatifs
de deuxième génération versus ceux de troisième
génération. En l’absence d’études randomisées
comparant l’une et l’autre de ces différentes contra-
ceptions, on ne peut répondre à cette question. Si les
Si l’on s’en tenait aux simples études épidémiologiques, il serait tentant de nier toute influence des stéroïdes »
sexuels sur le risque thromboembolique veineux. En effet, femmes et hommes présentent exactement le même
risque et la survenue de la ménopause, donc de la disparition des estrogènes et de la progestérone, n’entraîne
aucune modification dans la courbe d’incidence. Dans ces courbes, seul l’âge a un rôle majeur avec une augmen-
tation très brutale et exponentielle à partir de la cinquantaine chez l’homme et chez la femme. Cependant, on
a observé de longue date que la prise d’estroprogestatifs, en particulier à visée contraceptive, entraînait une
augmentation du risque de thromboembolie veineuse, très élevée la première année avec un risque relatif à
11 qui va en décroissant rapidement pour se stabiliser à 2 sans jamais rejoindre l’unité. Dans un premier temps,
la structure des molécules utilisées, en l’occurrence des hormones artificielles (éthynilestradiol), a été accusée.
Par ailleurs, ce risque était d’autant plus important qu’il existait des facteurs associés comme un surpoids, une
immobilisation et une thrombophilie congénitale ou acquise.
Mots-clés
Contraception
estroprogestative
Traitement hormonal
de la ménopause
Phlébites
Estrogènes
Voie d’administration
Thrombophilie
Bilan de coagulation
Keywords
Oral contraceptive
Postmenopausal hormone
therapy
Phlebitis
Estrogen
Thrombophilia
Administration way
Coagulation check-up

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DOSSIER
études épidémiologiques trouvent des résultats à peu
près constants d’une augmentation de découverte
de phlébite chez les femmes sous contraceptifs de
troisième génération comparées à celles utilisant
des contraceptifs de deuxième génération, rien ne
dit qu’il s’agisse d’une différence entre les contra-
ceptions. Peut-être s’agit-il tout simplement d’une
différence entre les femmes prenant tel ou tel type de
contraception. La métaanalyse de Kemmeren trouve
un RR de 1,7 pour les phlébites chez les femmes
sous contraceptifs de troisième génération versus
celles sous contraceptifs de deuxième génération. La
plausibilité biologique a été rapportée par certains
à une augmentation acquise de la résistance à la
protéine C activée sous contraceptifs de troisième
génération, mais rappelons que si la biologie explique
les évidences cliniques ou épidémiologiques, elle ne
suffit pas en elle-même à démontrer quoi que ce
soit. Insistons sur le fait que modifier la voie d’ad-
ministration de l’éthynilestradiol ne change rien au
problème : les femmes prenant soit des patchs soit
des anneaux vaginaux ont le même risque que celles
qui prennent les mêmes doses d’éthynilestradiol
par voie orale.
Quel bilan de coagulation
effectuer avant de prescrire
une contraception hormonale ?
Le risque veineux survient majoritairement la
première année d’utilisation avec un RR à 11 par
rapport à la population non traitée, puis il diminue
ensuite relativement brutalement pour atteindre 2
en début de troisième année (15).
Ce risque veineux révèle, dans la majorité des cas,
une thrombophilie sous-jacente, qui peut être
acquise ou congénitale. Les thrombophilies acquises
entrent dans le cadre de maladies du système, le plus
souvent parlantes cliniquement, avant la prescrip-
tion de la contraception orale. Un bilan biologique
prédictif est inutile, en effet, l’existence même d’une
maladie comme le lupus contre-indique l’utilisation
des estroprogestatifs. Parfois, la phlébite sous pilule
est l’épisode inaugural d’une maladie du système,
comme la maladie de Behçet, et là tout bilan avant
prescription est aussi inutile. Il s’agira toujours d’une
mauvaise surprise.
Dans la population générale, il a été montré qu’il
n’était pas nécessaire de faire un bilan systématique
de la coagulation chez une femme saine clinique-
ment avant la prescription d’un contraceptif oral à
la recherche d’une thrombophilie congénitale. Il a
été évalué (16) que si l’on fait cette recherche afin
de détecter une anomalie de coagulation (n = 525),
le coût pour trouver un cas de déficit en protéine S
(0,4 % de la population testée) serait d’environ
8 000 euros, 3 700 euros pour un cas de déficit en
antithrombine (< 1 %), 1 400 euros pour un déficit
en protéine C (1,5 %) et 400 euros pour dépister un
cas de résistance congénitale à la protéine C activée
(4 %). Le seul dépistage qui pourrait donc se conce-
voir serait celui de la recherche de résistance à la
protéine C activée, mais on a pu calculer aussi qu’il
faudrait faire 10 000 dosages pour trouver 400 défi-
cits en résistance à la protéine C activée et éviter un
seul accident thrombotique, soit un coût de 160 000
euros pour prédire une thrombose.
Nombreux sont les auteurs qui recommandent de
faire une recherche de thrombophilie uniquement
chez des femmes qui ont un antécédent personnel
ou familial de thrombose veineuse. Cela a même été
inclus dans les recommandations de l’Anaes (17).
Ainsi, pour ce qui est des thrombophilies hérédi-
taires, l’interrogatoire avant toute prescription de
pilule doit rechercher l’existence d’accidents throm-
boemboliques chez les femmes apparentées. Malgré
cette recommandation officielle, cette attitude n’est
pas validée à ce jour par une évaluation “fondée sur
les preuves”. Il faut de plus préciser que lorsque l’on
décide de lancer un bilan de thrombophilie celui-ci
est extrêmement lourd et qu’il ne faut pas se limiter
à quelques dosages, car on risque de passer à côté
d’un nombre considérable de cas. Le bilan recher-
chera un anticoagulant circulant, des anticorps anti-
cardiolipine et antibêta 2 GPI, une thrombocytémie,
un déficit en protéine C, protéine S, antithrombine,
ainsi qu’une augmentation du facteur VIII, une muta-
tion G 20210A du facteur II, et principalement une
résistance à la protéine C activée (RCPA) par la
mutation Leyden du facteur V qui touche près de
5 % de la population française en moyenne. Ainsi,
si l’on pratique ce bilan très exhaustif, on trouvera
des facteurs de thrombophilie chez 5 à 10 % de la
population, chiffre qui peut même monter jusqu’à
25 % dans certaines régions d’Europe du Nord.
Par ailleurs, nombre de femmes prendront la pilule
en étant porteuses d’une thrombophilie sans jamais
avoir de thrombose ou que très tardivement. Cela
met en évidence la nécessité d’un troisième facteur
associé à la prise de pilule et à la thrombophilie, à
savoir un facteur déclenchant comme le port d’un
plâtre ou une intervention chirurgicale par exemple.
De plus, peut-on interdire l’utilisation d’une contra-
ception orale estroprogestative chez près de 10 %
des femmes sous prétexte qu’elles sont porteuses
Références
bibliographiques
1. Elkik F, Gompel A, Mercier-
Bodard C. Effects of percutaneous
estradiol and conjugated estrogens
on the level of plasma proteins and
triglycerides in postmenopausal
women. Am J Obstet Gynecol 1981;
143:888-90.
2. Caine YG, Bauer KA, Barzegar S et
al. Coagulation activation following
estrogen administration to post-
menopausal women. Thrombosis
Haemostas 1992;68:392-5.
3. Oger E, Alhenc-Gelas M, Lacut K
et al. Differential effects of oral and
transdermal estrogen/progestagen
regimens on sensitivity to activated
protein c among postmenopausal
women. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2003;23:1671-6.
4. Stanczyk FZ, Grimes DA. Sex
hormone-binding globulin: not a
surrogate marker for venous throm-
boembolism in women using oral
contraceptives. Contraception
2008;78:201-3.
5. Herkert O, Kuhl H, Sandow J et al.
Sex steroids used in hormonal treat-
ment increase vascular procoagu-
lant activity by inducing thrombine
receptor expression. Circulation
2001;104:2826-31.
6. Devor M, Barret-Connor E,
Renvall et al. Estrogen replace-
ment therapy and the risk of venous
thrombosis. Am J Med 1992;92:
275-82.
7. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM
et al. Risk of venous thromboem-
bolism ,in users of hormone repla-
cement therapy. Lancet 1996;
348:977-80.
8. Cushman M, Kuller LH, Prentice R
et al. Estrogen plus progestin and
risk of venous thrombosis. JAMA
2004;292:1573-80.
9. Grady D, Wenger NK,
Herrington D et al. Postmenopausal
hormone therapy increases risk for
venous thromboembolic disease.
The HERS study. Ann Intern Med
2000;132: 689-96.
10. Scarabin PY, Oger E, Plu-
Bureau G et al. Differential asso-
ciation of oral and transdermal
oestrogen replacement therapy
with venous thromboembolism risk.
Lancet, 2003;362:428-32.

La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 | 23
DOSSIER
d’une anomalie biologique entraînant parfois un
accident le plus souvent bénin, alors que le risque de
grossesse non désirée est lui beaucoup plus impor-
tant et est associé à un risque de TEV plus élevé que
celui associé à la prise d’une contraception orale
estroprogestative ?
La recherche d’une thrombophilie par un interroga-
toire visant à identifier une anomalie familiale au
premier et même au deuxième degré est d’une piètre
sensibilité et spécificité. On passe par cette approche
à côté d’un nombre très important de patients
porteurs d’une anomalie. En effet, la mutation existe
souvent dans une famille alors que personne n’a
eu de thrombose (taille de la famille, absence de
concomitance des facteurs favorisants…).
Il a été évalué que lorsqu’une femme est porteuse
d’une RPCA, le risque spontané de survenue d’une
TEV est de 0,26 % par an et de 2 % s’il y a prise de
contraception orale. Une femme porteuse de cette
anomalie pourra donc prendre la pilule pendant des
années sans faire d’accident (18).
La recherche systématique de la RPCA en cas d’at-
teinte familiale avant prescription d’une contracep-
tion orale est de ce fait remise en cause par certains
auteurs. L’efficacité d’une telle recherche systéma-
tique dans les familles où existent des antécédents
n’a pas été prouvée dans une série récente de 324
femmes sans antécédents personnels de thrombose
veineuse. Dix pour cent d’entre elles ont une histoire
familiale de thrombose veineuse et parmi elles, 2
ont une résistance à la protéine C activée et 1 a un
déficit en protéine S. Lors du bilan réalisé systémati-
quement chez les 324 femmes, un déficit est trouvé
chez 19 d’entre elles, dont seules 3 ont une histoire
familiale positive, et l’interrogatoire laisse passer 16
anomalies. On peut calculer ainsi que la proportion
de femmes avec une thrombophilie est similaire dans
le groupe avec une histoire familiale positive et dans
le groupe avec une histoire négative (19). Cependant,
les tenants du bilan de coagulation systématique,
lorsqu’ils existent dans les antécédents familiaux de
thrombose veineuse, insistent à juste titre sur les
circonstances de survenue de cette thrombose fami-
liale (20). Une thrombose est d’autant plus suspecte
qu’elle survient chez une femme plus jeune et qu’elle
est isolée à savoir sans facteur favorisant (pilule,
immobilisation, chirurgie, etc.).
Pour conclure, on peut donc affirmer qu’avant la
prescription d’une contraception orale il ne faut
pas faire une recherche systématique d’anomalies
de la coagulation. Cette recherche est considérée
aujourd’hui comme licite par les références médi-
cales opposables lorsqu’il existe un antécédent fami-
lial au premier degré, mais cela reste discuté. ■
Références
bibliographiques
11. Canino M, Oger E, Plu-Bureau G
et al. Hormone therapy and venous
thromboembolism among postme-
nopausal women: impact of route
of estrogen administration and
progestogen: the ESTHER study.
Circulation 2007;115:840-5.
12. Straczcek C, Oger E, Beau Yon de
Jonage-Canonico M et al. Prothrom-
botique mutations, hormone
therapy, and venous thromboem-
bolism among postmenopausal
women: impact of the route of
estrogen administration.Circulation
2005;112:3495-500.
13. Curb JD, Prentice RL, Bray PF et
al. Venous thrombosis and conju-
gated equin estrogen in women
without a uterus. Arch Int Med
2006;166:772-80.
14. Cumming SR, Ettinger B,
Delmas P et al. The effect of tibolone
in older post menopausal women.
NEJM 2008;359:697-708.
15. Suissa S, Blais L, Spitzer WO
et al. First-time use of newer oral
contraceptives and the risk of venous
thromboembolism. Contraception
56,141-6.
16. Palaretti G, Legnani C, Fras-
caro M et al. Screening for acti-
vated protein C resistance before
oral contraceptive treatment:
a pilot study. Contraception
1999;59:293-99.
17. Anaes. Surveillance biologique
de la contraception orale estropro-
gestative. Texte des recomman-
dations. Rev Fr Gynecol Obstet
1999;94,2:149-51.
18. Middeldorp S, Meinardi J,
Koopman M et al. A prospective
study of asymptomatic carriers of
the factor V Leiden mutation to
determine the incidence of venous
thromboembolism. Ann Intern Med
2001;135:322-27.
19. Cosmi B, Legnani C, Bernardi F
et al. Value of family history
in identifying women at risk of
venous thromboembolism during
oral contraception: observational
study. BMJ 2001;322:1024-5.
20. Vandenbroucke JP, van der
Meer FJ, Helmerhorst FM, Rosendaal
FR. Family history and risk of venous
thromboembolism with oral contra-
ception: family history is important
tool. Br Med J 2001;323:752.
À propos du risque de thromboembolie veineuse (TEV) chez la femme sous estrogènes
I
➊ Les estrogènes augmentent le risque de TEV.
➋ Les estrogènes artificiels augmentent le risque de TEV uniquement par voie orale.
➌ L’estradiol à doses physiologiques augmente le risque de TEV uniquement par voie orale.
➍ Les progestatifs n’augmentent pas le risque de TEV.
II
➊ Il faut évaluer le risque de TEV par l’interrogatoire avant prescription d’une contraception estroprogestative.
➋ Il faut évaluer le risque de TEV par un bilan biologique avant prescription d’une contraception estroprogestative.
➌ Le THM par voie orale augmente le risque de TEV avec l’âge.
➍ Le THM par voie cutanée n’augmente pas le risque de TEV, y compris chez les femmes en surpoids
et porteuses d’une thrombophilie congénitale.
III
➊ Il est prouvé qu’il faut faire une recherche de thrombophilie avant de prescrire une contraception estroprogestative
à une femme dont la mère a fait une phlébite après une hystérectomie.
➋ Il est recommandé de faire une recherche de thrombophilie avant de prescrire
une contraception estroprogestative à une femme dont la mère a fait une phlébite.
➌ On peut prescrire une contraception estroprogestative en post-partum immédiat.
➍ Le risque de TEV sous pilule est de 5 la première année de prise.
Quiz
Réponses : I : 3 ; II : 1, 3 et 4 ; III : 2.