prise en charge de l`ulcere de buruli

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Laurence Ahoua - Epicentre
Els Torreele – Drug for Neglected Diseases Initiative
May 2004
MEDICAMENTS DISPONIBLES :
PERSPECTIVES ?
P RISE EN CHARGE DE
L
’U LCERE DE B URULI :
T ELEPHONE : 00 33 (0)1 40 21 28 48
F
AX : 00 33 (0)1 40 21 28 03
E-M
AIL : E PIMAIL @E PICENTRE .M SF .O RG
W
EB : HTTP :// WWW .E PICENTRE .M SF .O RG
A SSOCIATION LOI 1901.
Centre Collaborateur de l’OMS
pour la Recherche en Epidémiologie
et la Réponse aux Maladies Emergentes

S OMMAIRE
S OMMAIRE .................................................................................................................................. 1
Liste des abréviations................................................................................................................. 3
Liste des tableaux....................................................................................................................... 3
1. Introduction........................................................................................................................ 4
1.1 Epidémiologie............................................................................................................4
2 Objectifs............................................................................................................................. 5
3 Rappel sur l’Ulcère de Buruli ............................................................................................ 5
3.1 Mode de transmission ................................................................................................5
3.2 Facteurs de risque.......................................................................................................5
3.3 Agent étiologique, pathogénie et toxine.....................................................................6
3.4 Clinique......................................................................................................................6
3.5 Diagnostic ..................................................................................................................7
4 Les traitements disponibles ou en cours d’étude................................................................ 8
4.1 Les traitements topiques.............................................................................................8
4.1.1 Topiques non-spécifiques.......................................................................................8
a) Topiques usuels..........................................................................................................8
b) Application de chaleur ...............................................................................................8
c) Traitement par nitrites................................................................................................9
d) Nitrate de Cérium + sulfadiazine argentée.................................................................9
e) Kétansérine per cutané.............................................................................................10
f) Poudre de phénytoïne...............................................................................................11
g) Argile........................................................................................................................11
4.1.2 Antimicrobiens.....................................................................................................12
4.1.3 Conclusion sur les traitements topiques...............................................................12
4.2 Les traitements systémiques.....................................................................................14
4.2.1 Non-spécifiques....................................................................................................14
a) Oxygénothérapie hyperbare.....................................................................................14
b) Héparinothérapie......................................................................................................14
4.2.2 Antimicrobiens.....................................................................................................15
a) Monothérapies..........................................................................................................15
b) Associations antibiotiques........................................................................................16
4.2.3 Conclusion sur les traitements systémiques.........................................................18
5 Traitements candidats nécessitant un effort de développement....................................... 22
5.1 Topiques...................................................................................................................22
5.2 Antibiotiques............................................................................................................23
6 Conclusion........................................................................................................................ 24
Bibliographie............................................................................................................................ 25
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Liste des abréviations
ADN Acide désoxyribonucléique
AMM Autorisation de Mise sur le Marché
BAAR Bacille Acido-Alcoolo résistant
CMB Concentration Minimale Batéricide
CMI Concentration Minimale Inhibitrice
CN+SD Cérium nitrate + sulfadiazine argentée
DRI Dihydrofolates Réductase
HBPM Héparine de Bas Poids Moléculaire
IFN Interféron
IL Interleukine
NO Oxyde Nitrique
OHB Oxygénothérapie Hyperbare
OMS Organisation Mondiale de la Santé
PCR Polymerase Chain Reaction
PKS Polykétide Synthétase
PVD Pays en Voie de développement
TNF Tumor Necrosis Factor
UB Ulcère de Buruli
VIH Virus de l’Immunodéficience Humaine
Liste des tableaux
Tableau 1 : Récapitulatif des traitements topiques de l’Ulcère de Buruli...................13
Tableau 2 : Récapitulatif des traitements systémiques non spécifiques de l’Ulcère de
Buruli..................................................................................................................20
Tableau 3 : Récapitulatif des monothérapies par antibiotiques pour le traitement de
l’Ulcère de Buruli................................................................................................20
Tableau 4 : Récapitulatif des associations d’antibiotiques pour le traitement de l’Ulcère
de Buruli.............................................................................................................21
Tableau 5 : Propositions pour la recherche opérationnelle sur le traitement de l’UB.
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3

1. Introduction
1.1 Epidémiologie
L’Ulcère de Buruli (UB) est une panniculite nécrosante infectieuse due à Mycobacterium
ulcerans. C’est la troisième Mycobactériose la plus fréquente dans le monde, après la
tuberculose et la lèpre. Les 1
er
cas ont été décrits en Ouganda, dans la région de Buruli en 1958
où la maladie semble exister depuis 1897 (1). Depuis une dizaine d’années, la prévalence de
l’UB a augmenté de façon alarmante dans le monde (2). Actuellement, les principaux foyers
endémiques se situent en zones tropicales et subtropicales humides, plus particulièrement dans
les zones rurales. La maladie évolue sur le mode endémo-épidémique, apparaissant en foyers,
proche de zones marécageuses ou faiblement drainées.
Les zones les plus touchées se situent en Afrique de l’Ouest et de l’Est, dans le Pacifique ouest,
en Asie et en l’Amérique du sud. Quelques cas ont été signalés en dehors des zones d’endémie,
en Amérique du Nord et en Europe, en relation avec des voyages internationaux (2). En Afrique,
le nombre de pays atteints à été estimé à 25 (3). Tous les pays situés en bordure du Golfe de
Guinée ont été touchés. En Côte d’Ivoire, environ 15 000 cas ont été enregistrés depuis 1978
et jusqu’à 16 % de la population de certains villages a été atteinte. Au Bénin, 4 000 cas ont été
enregistrés depuis 1989 (1). En 1999 au Ghana, un total de 6 000 cas ont été enregistrés au cours
d’une enquête nationale et la prévalence atteignait jusqu’à 22 % dans certaines régions hyper-
endémiques du pays (2).
D’évolution chronique, l’infection à M. ulcerans provoque de larges ulcérations indolores
nécrosantes, touchant préférentiellement les membres. Le plus souvent, la maladie évolue vers
des cicatrices inesthétiques et des séquelles invalidantes allant parfois jusqu’à l’amputation d’un
membre atteint.
A l’heure actuelle, il n‘existe pas de traitement médicamenteux curatif pour l’infection à M.
Ulcerans. Les recommandations officielles de l’OMS pour la prise en charge thérapeutique sont
basées sur un traitement chirurgical : une excision large des tissus nécrosés est réalisée dans un
1
er
temps puis une greffe de peau est généralement nécessaire dans un 2
ème
temps. Ce traitement
est d’autant plus efficace sur l’évolution de la maladie que l’intervention est pratiquée tôt . Mais
ce traitement présente certaines limites dans les Pays en Voie de Développement (PVD) :
insuffisance des installations chirurgicales ; hospitalisation prolongée ; coût élevé des soins ;
risque de rechute (16 à 18% des cas) (4).
De plus, la majorité des patients, non suffisamment sensibilisés, ont recours aux structures de
santé à un stade tardif de la maladie après avoir souvent fait appel à la médecine traditionnelle
dans un 1
er
temps. Les malades présentent le plus souvent un ou plusieurs ulcères associés ou
non à des complications (surinfections, ostéomyélites…). A ce stade clinique, la prise en charge
est lourde et coûteuse. En 1996 au Ghana, le coût moyen de prise en charge d’un patient à
l’hôpital était de 660$ et la durée d’hospitalisation était de 3 mois en moyenne avec un nombre
de complications et de séquelles invalidantes (5). Plus spécifiquement, le coût de la prise en
charge pour les ménages, est significativement différent au stade pré-ulcératif (6$), au stade
ulcératif (114,7$), et au stade cicatriciel (entre 134$ et 909$).
L’UB est une maladie chronique atteignant dans 70% des cas les enfants âgés de moins de 15
ans. Le risque de déscolarisation puis d’isolement social n’est pas négligeable chez ces enfants
handicapés à vie. De plus, les structures de santé, en zone d’endémie, sont de plus en plus
confrontées à un accroissement important du nombre de cas malgré l’absence de traitements
médicamenteux efficaces. Il existe donc un réel intérêt non seulement médical mais également
de Santé Publique, à développer d’autres voies pour le traitement de cette infection.
4

2 Objectifs
Le Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi) a demandé à Epicentre de réaliser une revue
de littérature afin de mettre à plat les différentes thérapeutiques existantes et les pistes explorées
ou à explorer pour le traitement de l’UB. Les principaux objectifs de cette étude est de proposer
une évaluation des différentes approches thérapeutiques de la maladie et d’identifier des options
possibles pour améliorer le traitement curatif de l’infection à M. ulcerans dans les pays à faibles
revenus.
3 Rappel sur l’Ulcère de Buruli
3.1 Mode de transmission
L’UB est une mycobactériose dont l’agent étiologique responsable est Mycobacterium ulcerans.
Le réservoir de M. ulcerans semble être environnemental (hydro-tellurique, végétale ou animal)
et de nombreuses hypothèses ont été émises concernant son mode de transmission. Ainsi, les
foyers endémiques sont plus souvent situés en milieu rural, près de rivières, de lacs ou de
marécages (1).
Le mode de contamination le plus probable de M. ulcerans est la voie transcutanée (brèche
cutanée, piqûre) lors des activités agricoles, de pèche ou de loisirs en zones endémiques.
Actuellement, l’hypothèse la plus probable pour le mode de transmission serait que M. ulcerans
serait fixé aux plantes aquatiques qui lui fourniraient les éléments nutritifs nécessaires. Un
biofilm est ainsi formé par le germe à la surface des plantes. Ce biofilm est ensuite ingéré par
des gastéropodes. Ces derniers joueraient le rôle d’hôte intermédiaire pour un certain nombre
d’insectes aquatiques. Ces insectes aquatiques joueraient ensuite le rôle de vecteur de
transmission de M.ulcerans, la contamination à l’homme se faisant par piqûre ou par morsure
(6),(7),(8),(9).
Néanmoins, le tableau clinique dépendrait aussi de la réponse immunitaire de l’hôte. Une
réponse immunitaire de type Th1 (sécrétion d’IFN-Gamma et d’interleukine IL-12) serait
significativement protecteur contre l’apparition de l’UB chez les personnes exposées à
M.ulcerans, tandis qu’une réponse de type Th2 (sécrétion d’interleukines IL-4, IL-5, IL-6 et IL-
10) ne le serait pas. La présence d’anticorps anti-M. ulcerans chez les cas et chez les témoins
suggère que les témoins ont été également exposés à cette mycobactérie. D’autres facteurs
génétiques ont été également incriminés sans que leur rôle dans la pathogénie soit bien défini :
le système HLA, les récepteurs à la vitamine D, le tumor necrosis factor alpha (TNF-α)
(10),(11)).
3.2 Facteurs de risque
Les sujets les plus touchés sont les enfants âgés de moins de 15 ans et les femmes. Les enfants
seraient souvent atteints sans doute à cause de leur système immunitaire fragile et leur
engouement à jouer autour et dans les points marécageux. Le sexe ne semble pas être un facteur
de risque, mais l’UB est retrouvé plus fréquemment chez les femmes adultes et les jeunes
garçons (12),(13). L’infection par le VIH/SIDA ne semble pas être un facteur de risque, mais
des formes cliniques sévères (extensives et plurifocales) de l’UB ont été décrites chez ces
patients. Cependant, l’association entre l’UB et l’infection à VIH n’a pas été étudiée jusqu’à ce
jour (14),(15). Des études ont montré que la vaccination par le BCG peut apporter une
protection significative contre l’UB par immunité croisée ((12),(16),(13)). L’étude des autres
facteurs de risques tels que le traumatisme cutané local et le rôle protecteur du port de vêtements
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