Médicaments et classes thérapeutiques à risque iatrogène : études

Revue
mt 2011 ; 17 (4) : 283-93
Médicaments et classes
thérapeutiques à risque
iatrogène : études
de données franc¸aises
et américaines
Audrey Burger1, Mustapha Mecili1, Thomas Vogel2,
Emmanuel Andrès1
1Hôpitaux universitaires de Strasbourg, service de Médecine interne, Diabète et Maladies
métaboliques, 1, porte de l’Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex, France
<[email protected]>
2Médecine Interne et Gériatrie, 1, porte de l’Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex, France
Il existe diverses méthodes d’étude de la iatrogénie et/ou des effets indésirables médicamen-
teux en population générale. La plus utilisée de ces méthodes repose sur des enquêtes, le plus
souvent réalisées lors de l’admission des patients à l’hôpital, mais également lors d’enquêtes
en ville, ces dernières souvent sur des thérapeutiques et/ou populations plus ciblées. De plus,
la plupart des pays possèdent un organisme de pharmacovigilance efficient, ce qui est le cas
en France à travers notamment l’AFSSAPS (Agence franc¸aise de sécurité sanitaire des produits
de santé), pharmacovigilance chargée de recueillir les effets indésirables des médicaments
après leur mise sur le marché. Dans ce travail, nous nous proposons de faire le point sur les
médicaments et classes thérapeutiques à risque iatrogène à travers les données franc¸aises et
américaines.
Mots clés : iatrogénie, effet indésirable, médicament, classe thérapeutique, sujet âgé,
surveillance
La iatrogénie médicamenteuse se
définit comme «tout effet nocif,
non intentionnel et non désiré d’un
médicament survenant aux doses
habituelles dans un but prophy-
lactique, diagnostique ou thérapeu-
tique »(figure 1) [1]. Elle fait
actuellement la une de la «grande
presse »et pas un jour ne passe sans
que des médicaments ne soient éri-
gés en coupables, la plupart du temps
«sans présomption d’innocence »
et parfois hélas sans argumentaire
scientifique validé (en dehors de cas,
il est vrai, avérés et dont les consé-
quences sont souvent dramatiques).
Pour autant, il existe une pharmaco-
vigilance plus qu’active («proactive
pour certains aspects), structurée et
validée que ce soit en France, en
Europe et/ou aux États-Unis.
Il existe diverses méthodes
d’étude de cette iatrogénie et/ou
des effets indésirables médicamen-
teux. La plus utilisée de ces méthodes
repose sur des enquêtes, le plus sou-
vent réalisées lors de l’admission des
patients à l’hôpital, mais également
lors d’enquêtes en ville, ces dernières
souvent sur des thérapeutiques et/ou
populations plus ciblées. La plupart
des pays possèdent un organisme de
pharmacovigilance efficient, ce qui
est le cas en France à travers notam-
ment l’AFSSAPS (Agence franc¸aise
de sécurité sanitaire des produits de
santé) [2], pharmacovigilance char-
gée de recueillir les effets indésirables
des médicaments après leur mise sur
le marché.
Dans ce travail, nous nous pro-
posons de faire le point sur les
doi:10.1684/met.2011.0331
mt
Tirés à part : E. Andrès
283
Pour citer cet article : Burger A, Mecili M, Vogel T, Andrès E. Médicaments et classes thérapeutiques à risque iatrogène : études de données franc¸aises et
américaines. mt 2011 ; 17 (4) : 283-93 doi:10.1684/met.2011.0331
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Revue
Événements TOTALEMENT
INCONNUS et donc TOTALEMENT
IMPRÉVISIBLES
-« Bébé thalidomide »
- Hormone de croissance
et Creutzfeld-
Jacob
Événements CONNUS
comme EXCEPTIONNELS
et IMPRÉVISIBLES CHEZ
UN PATIENT DONNÉ
-Allergies
Événements CONNUS
comme NON EXCEPTIONNELS
PLUS OU MOINS PRÉVISIBLES
ET ATTENDUS CHEZ UN PATIENT
DONNÉ mais SANS « MAUVAISE
PRATIQUE MÉDICALE »
- AINS et toxicité digestive
- Ponction lombaire et céphalées
- Coloscopie et perforation
- Hospitalisation et infections
nosocomiales
Figure 1. Événements et effets indésirables recouverts par la
notion d’iatrogénie.
médicaments et classes thérapeutiques à risque iatro-
gène dans la population générale à travers les données
franc¸aises et américaines consacrées à la pharmacovigi-
lance.
Iatrogénie médicamenteuse en France
Les données concernant la iatrogénie médicamen-
teuse en France peuvent être étudiées, analysées et
discutées à partir de nombreuses sources, sources extrê-
mement disparates quant à leurs valeurs scientifiques, à
leurs méthodologies et aux biais de recueil. Dans le pré-
sent travail, 3 sources ont été retenues pour s’intéresser
à la iatrogénie en population générale dans l’idée avant
tout de s’intéresser à la iatrogénie évitable et d’être à la fois
exhaustif et de s’appuyer sur des données validées : le rap-
port EVISA [3], une étude récente de l’APNET (Association
pédagogique nationale pour l’enseignement de la théra-
peutique) [4, 5] et les données de la pharmacovigilance
franc¸aise [2].
Dans une première étape, les données essentielles
seront successivement sélectionnées, présentées et ana-
lysées pour chaque source, avant de réaliser dans un
deuxième temps une synthèse qui nous permettra ultérieu-
rement une comparaison avec les données américaines.
Le rapport EVISA
Le rapport EVISA [3] rapporte les événements indé-
sirables liés aux soins extra-hospitaliers et causant une
admission hospitalière. Il étudie et analyse leur fréquence,
leur gravité, leur caractère évitable, le contexte et les fac-
teurs contributifs de leur survenue. Pour ce faire, 22 unités
de médecine et de chirurgie de 7 établissements ont été
tirées au sort et ont participé à cette étude. L’étude a duré
8 semaines et a englobé 2 946 patients (1 798 patients en
médecine et 1 178 patients en chirurgie).
Les soins extra-hospitaliers ont été définis comme les
actes de traitement, de diagnostic, de prévention ou de
réhabilitation délivrés dans un cabinet médical, infirmier
ou paramédical, ou au domicile du patient. Les événe-
ments indésirables ont été considérés comme graves s’ils
étaient associés à un décès, une menace vitale, une pro-
longation de l’hospitalisation d’au moins 1 jour, ou s’ils
ont provoqué un handicap ou une incapacité à la fin
de l’hospitalisation. Tous les événements indésirables à
l’origine de l’hospitalisation ont été considérés comme
graves.
Pour 2 851 patients (96,8 %), aucun événement n’a
été détecté [3]. Pour 95 patients (3,2 %), un événement
a été détecté. Parmi ces derniers, 73 patients (2,6 %) pré-
sentaient un événement lié aux soins extra-hospitaliers et
cause de l’hospitalisation.
Les patients qui ont subi un événement indésirable lié
aux soins extra-hospitaliers étaient globalement plus âgés
que ceux qui n’en avaient pas eu : 76,7 versus 65,2 ans
(p= 0,0002). La figure 2 et le tableau 1 illustrent les liens
qui existent entre l’âge et la présence d’un événement
indésirable [3].
Sur les 73 événements indésirables liés aux soins
extra-hospitaliers (2,6 %), 52 (71,2 %) étaient considé-
rés comme évitables. Parmi ceux-ci, la cause se trouvait
dans la réalisation des soins pour 91,4 % des cas et
l’indication de ces soins était admise pour 63,5 %
d’entre eux. Soulignons toutefois que parmi les 73 événe-
ments liés aux soins extra-hospitaliers, 47 étaient attendus
compte tenu de l’évolution de la maladie et de l’état du
malade. Pour 54 événements indésirables (74 %), les soins
extra-hospitaliers étaient cependant largement reconnus
(données de la littérature, données des professionnels de
santé) comme pouvant être la cause de l’événement cli-
nique.
Le principal lieu de survenue des événements indési-
rables était le domicile des patients avec 66 événements
indésirables (90,4 %). Les autres lieux de survenue d’un
événement indésirable étaient : la maison de retraite dans
8,2 % des cas et la maison de repos dans 1,4 % des cas.
La prise en charge de ces événements indésirables
concernait in fine davantage la médecine (68 événements
[93,1 %]) que la chirurgie (5 événements indésirables
[6,9 %]). Dans ce travail, 3,9 % des admissions en méde-
cine et 0,4 % des admissions en chirurgie ont pour
cause un événement indésirable. Dans ce cadre, le délai
moyen entre la survenue de l’événement indésirable et
l’hospitalisation était de 2,6 jours.
Comme l’illustre le tableau 2, la majorité des évé-
nements indésirables était liée à une prise en charge
thérapeutique avec 54 événements (74 %). D’autre part,
284 mt, vol. 17, n◦4, octobre-décembre 2011
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50
40
30
20
10
0
Médiane âge
Patients avec EI = 81 ans
Patients sans EI = 71 ans
Sans EI (N = 2 873)
%
Classes d'âge
Avec EI (N = 73)
< 1 an 21-3011-201-10 31-40 51-6041-50 81-9061-70 71-80 > 90
Figure 2. Répartition des 2 946 patients selon leur classe d’âge et en fonction de la présence d’un événement indésirable (= EI) [3].
soulignons que le facteur majeur ayant favorisé ces évé-
nements indésirables était la fragilité du patient lui-même
dans 70 % des cas (51 événements indésirables). Quatre-
vingt-neuf pour cent des événements liés à la prévention
et au diagnostic étaient évitables contre seulement 65 %
de ceux liés à la thérapeutique. Pour au moins deux tiers
des événements indésirables, au moins une erreur a été
identifiée comme cause principale.
En ce qui concerne principalement le sujet de cet
article, notons que 55 événements graves liés aux soins
extra-hospitaliers (75,3 %) étaient directement liés à un
médicament. Parmi ces 55 événements, 2 sur 3 étaient
évitables ce qui correspond à 38 cas d’événement indé-
sirable graves évitables [3]. Le tableau 3 présente la liste
des classes médicamenteuses rattachées à la survenue de
ces événements.
Tableau 1. Répartition des patients avec un événement
indésirable (EI) grave selon l’âge [3].
Age Patients
avec EI
(N = 73)
Patients
sans EI
(N = 2 873)
Effectif Effectif
Moins d’un an 0 0 4 0,1
1-69 ans 13 17,8 1 371 47,7
70 ans et plus 60 82,2 1 498 52,1
Total 73 100 2 873 100
Une cinquantaine de dossiers avec un d’un événement
indésirable grave évitable lié aux médicaments ont fait
l’objet d’une analyse approfondie des causes. Le compor-
tement du patient ou de son entourage était en relation
avec la survenue d’un événement indésirable dans 23,4 %
des cas [3]. Les autres causes de survenue d’un EI étaient
les erreurs d’indication thérapeutique, les retards théra-
peutiques, les erreurs ou les retards diagnostiques et les
défauts de prévention ou de surveillance. Le tableau 4
détaille ces données. Parmi les facteurs contributifs liés
aux patients, la complexité clinique (11 cas [23,4 %]),
l’opposition ou la non-compliance aux soins (8 cas [17 %])
et l’autogestion excessive des traitements (6 cas [12,8 %])
sont les plus fréquents rapportés.
L’étude a aussi permis de dégager divers éléments de
vulnérabilité. Ainsi, la période entre un début de perte
d’autonomie et la décision d’apporter un support a été
identifiée à 6 reprises (13 % des patients). Ont également
été identifiés l’isolement (6 cas [12,8 %]) et la polymédi-
cation (3 cas [6,4 %]).
L’étude de l’association pédagogique nationale
pour l’enseignement de la thérapeutique
L’étude de l’Association pédagogique nationale pour
l’enseignement de la thérapeutique (APNET) a été réali-
sée durant deux périodes d’une semaine, l’une en juin
et l’autre en décembre 1999 [4, 5]. Il avait pour objectif
de dégager des éléments épidémiologiques et causals à la
iatrogénie médicamenteuse en France à travers une étude
méthodologiquement robuste. Dix hôpitaux franc¸ais y ont
participé. Sur les 1 937 patients ayant été admis ou étant
mt, vol. 17, n◦4, octobre-décembre 2011 285
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Revue
Tableau 2. Répartition des causes des événements indésirables (EI) [3].
Cause EI totaux (N = 73) EI évitables (N = 52)
Nombre Nombre
Liée à une prise en charge
Prévention 15 20,5 15 28,8
Diagnostic 4 5,5 2 3,8
Thérapeutique 54 74,0 35 67,3
Réhabilitation 0 0 0 0
Principale cause d’EI
Erreur dans le choix de la prise en charge 23 31,5 22 42,3
Retard dans sa mise en œuvre 5 6,8 3 5,8
Erreur dans sa réalisation 9 12,3 9 17,3
Autre 29 39,7 15 28,8
Inconnu 7 9,6 3 5,8
EI grave lié à
Un acte professionnel 5 6,8 2 3,8
Un produit de santé : 60 82,2 40 76,9
Médicament 55 75,3 38 71,2
Dispositif médical 4 5,5 2 3,8
Facteurs ayant favorisé l’EI
Fragilité du patient 51 69,9 40 76,9
Comportement du patient 19 26,0 17 32,7
Entourage du patient 12 16,4 10 19,2
passé au service des urgences, 1 562 avaient pris au moins
un médicament la semaine précédant leur consultation à
l’hôpital. Sur ces 1 562 patients, 328 (21 %) ont consulté
à cause d’un événement indésirable médicamenteux.
Dans les groupes avec ou sans événement indésirable
médicamenteux, le ratio homme/femme était identique :
1,04 versus 1,02 (p= 0,83) [4, 5]. La moyenne d’âge
des patients présentant un événement indésirable lié au
médicament était de 63,5 ans, alors que les patients
sans événement indésirable médicamenteux avaient en
moyenne 54,8 ans (p>0,0001).
Il convient de noter que 90,9 % des patients avec
un effet indésirable médicamenteux étaient traités par
au moins 2 médicaments, la différence étant significa-
tive pour les sujets sans effet indésirable (p>0,0001).
Le nombre de médicaments pris par jour était également
un facteur de risque de voir apparaître un événe-
ment indésirable médicamenteux. Les patients présentant
un événement indésirable médicamenteux prenaient en
moyenne 5,17 médicaments par jour alors que ceux qui
n’avaient pas eu d’effet indésirable ne prenaient que 3,82
médicaments par jour en moyenne (p>0,0001).
Sur les 328 effets indésirables constatés, le type de
trouble était principalement digestif (n = 53 [16,2 %]),
neurologique (n = 52 [15,9 %]), cardiovasculaire
(n = 49 [14,9 %]) ou consistait en des malaises (n = 49
[14,9 %]). Au total, 410 médicaments ont été incriminés
dans l’apparition de ces effets indésirables. Le tableau 5
liste les principales classes médicamenteuses incriminées
au premier rang desquelles on trouve les anxiolytiques,
hypnotiques, antidépresseurs et antipsychotiques à hau-
teur de plus de 20 %. Soulignons que le caractère évitable
a été étudié pour 280 cas d’événements indésirables et
que dans ce cadre, 106 cas (37,9 %) ont été considérés
comme étant évitables.
Les données de la pharmacovigilance franc¸aise
La pharmacovigilance a pour objet la surveillance et
la prévention du risque d’effet indésirable résultant de
l’utilisation des médicaments et produits à usage humain.
En France, la pharmacovigilance repose sur différents
acteurs, dont le patient, le professionnel de santé, les
centres régionaux de pharmacovigilance, l’AFSSAPS et les
entreprises du médicament. Il convient de noter que le
recueil des cas est basé (était devrais-je écrire, puisque
des modifications sont en cours dans les suites de l’affaire
du Médiator®) sur la notification spontanée des effets
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Tableau 3. Type de médicaments associés à la survenue
d’un événement indésirable grave évitable [3].
Médicaments Nombre de cas
AVK 10
Neuroleptiques 5
Diurétiques 4
Aspirine 2
AINS 2
Antidépresseurs 2
Autres antihypertenseurs 2
Digoxine 2
Insuline 2
Morphine 1
Autres antalgiques 1
Benzodiazépines 1
Autres médicaments
pour l’insuffisance
cardiaque
1
Anticancéreux 1
Médicaments préventifs
de la constipation
1
Vitamine D 1 alpha 1
Tableau 4. Type de cause immédiate
d’un événement indésirable évitable [3].
Type de cause immédiate Nombre de cas
Directement associée au
patient ou à son entourage
11 23,4
Erreur d’indication
thérapeutique
14 29,8
Retard thérapeutique 6 12,8
Erreur diagnostique 3 6,4
Retard diagnostique 1 2,1
Défaut de prévention 3 6,4
Défaut de surveillance 9 19,1
indésirables par les professionnels de santé et les indus-
triels. Tout effet indésirable grave ou inattendu doit être
signalé [2].
C’est sur la base de ce système que de très nombreux
événements indésirables ont été signalés et sont réper-
toriés en France. Le tableau 6 rapporte les événements
Tableau 5. Principales classes thérapeutiques
responsables d’événement indésirable [4, 5].
Classe thérapeutique Nombre de cas
Psychotropes (anxiolytiques,
hypnotiques, antidépresseurs et
antipsychotiques)
84 20,5
Autres médicaments du système
cardiovasculaire
63 15,4
Analgésiques et
anti-inflammatoires
non stéroïdiens
57 13,9
Diurétiques 48 11,7
Anticoagulants 38 9,3 %
indésirables graves répertoriés selon la classe thérapeu-
tique pour la période du 1er septembre 1995 au 31
décembre 2005 [3].
Pour la grande majorité des classes thérapeutiques, la
proportion d’événements indésirables graves ou inatten-
dus est plus importante chez les personnes âgées. Comme
l’illustre le tableau 8, cela est particulièrement marqué
pour les anticoagulants, les antiagrégants, les bêtablo-
quants et les diurétiques. La proportion d’événements est
environ similaire pour les corticoïdes, les antalgiques,
les antibiotiques et les psychotropes. Chez les personnes
de moins de 65 ans, la proportion d’effets est plus éle-
vée pour les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
et les morphiniques. Toutes classes d’âges confondues,
les classes thérapeutiques responsables du plus d’effets
indésirables étaient les antibiotiques (22,0 %), les psycho-
tropes (16,0 %), les anticoagulants (9,5 %), les antalgiques
(8,2 %), les diurétiques (7,0 %), les autres médicaments du
système cardiovasculaire (7,2 %), les AINS et les coxibs
(5,9 %) et les antiagrégants (5,5 %).
Synthèse des données relatives à la France
Le rapport EVISA [3] a étudié les événements indé-
sirables liés aux soins extra-hospitaliers et causant une
admission hospitalière (73 événements sur 2 946 patients,
soit 3,2 %). Il a permis de montrer que 71,2 % des évé-
nements indésirables étaient évitables. La majorité s’est
produite au domicile des patients. Soixante-quatorze pour
cent (2,6 %) de ces événements étaient liés aux médica-
ments, dont les deux tiers qui étaient évitables. Parmi les
événements indésirables évitables liés aux médicaments,
la majorité était due aux AVK, aux neuroleptiques et aux
diurétiques.
L’étude de l’APNET [4, 5] a également étudié les évé-
nements indésirables ayant provoqué une visite à l’hôpital.
Elle comporte davantage de patients présentant un évé-
nement indésirable médicamenteux que l’étude EVISA
mt, vol. 17, n◦4, octobre-décembre 2011 287
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