Nanoparticules à luminescence persistante pour l`imagerie optique

Nanoparticules `a luminescence persistante pour
l’imagerie optique in vivo
Quentin Le Masne de Chermont
To cite this version:
Quentin Le Masne de Chermont. Nanoparticules `a luminescence persistante pour l’imagerie
optique in vivo. Mat´eriaux. Chimie ParisTech, 2007. Fran¸cais. <tel-00294982>
HAL Id: tel-00294982
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Submitted on 10 Jul 2008
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THÉSE DE DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ PARIS VI
École Doctorale Inter///Bio
Spécialité : Chimie des matériaux, imagerie optique
présentée par :
Quentin le Masne de Chermont
pour obtenir le grade de DOCTEUR de l’UNIVERSITÉ PARIS VI
Nanoparticules à luminescence persistante
pour l’imagerie optique in vivo
soutenue le X décembre 2007
devant le jury composé de :
M. Benoit Dubertret Rapporteur
M. Thierry Gacoin Rapporteur
M. Alain Courtière Examinateur
M. Bertrand Tavitian Examinateur
M. Germain Trugnan Examinateur
M. Daniel Scherman Examinateur
M. Michel Bessodes Directeur de thèse

ii

Table des matières
Introduction 3
I Luminescence persistante: vers un nouvel outil en image-
rie optique 7
1 Présentation de différentes techniques d’imagerie 9
1.1 Imageries aux rayons X, spectroscopique, nucléaire et ultrasonore . . . 10
1.1.1 Radiologie et scanner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.1.2 Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) . . . . . . . . . . . . 11
1.1.3 Imagerie nucléaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.1.4 Échographie............................. 15
1.2 Imagerieoptique .............................. 17
1.2.1 Mécanisme de luminescence mis en jeu . . . . . . . . . . . . . . 17
1.2.2 Utilisation des sondes optiques en imagerie . . . . . . . . . . . . 22
1.2.3 Instrumentation et acquisition des données en imagerie optique . 31
1.3 Contraintes en imagerie optique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
1.3.1 Contraintes liées aux sondes optiques . . . . . . . . . . . . . . . 36
1.3.2 Contraintes liées aux milieux biologiques . . . . . . . . . . . . . 42
1.4 Récapitulatif sur les techniques d’imagerie . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2 Luminescence persistante et nanoparticules 49
2.1 Matériaux à luminescence persistante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
2.1.1 Matériaux à luminescence persistante et applications . . . . . . 50
2.1.2 Mécanismes de la luminescence persistante . . . . . . . . . . . . 54
2.2 Silicates et luminescence persistante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
2.2.1 Exemple de silicate à luminescence persistante . . . . . . . . . . 60
2.2.2 Polymorphisme de l’enstatite (MgSiO3).............. 61
2.3 Colloïdes et procédé sol-gel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
2.3.1 Caractérisation de colloïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
2.3.2 Procédé Sol-Gel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
II Synthèse et détection in vivo de nanoparticules à lumi-
nescence persistante 71
3 Composés à luminescence persistante synthétisés 73
3.1 Synthèse des matériaux et caractérisations . . . . . . . . . . . . . . . . 73
iii

iv
3.1.1 Synthèses des matériaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
3.1.2 Caractérisations de la luminescence . . . . . . . . . . . . . . . . 76
3.2 Composés à luminescence persistante rouge/infrarouge . . . . . . . . . 78
3.2.1 MgSiO3............................... 78
3.2.2 ZnMgSi2O6............................. 86
3.2.3 Ca0,2Zn0,9Mg0,9Si2O6........................ 88
4 Détection in vivo de particules non modifiées 99
4.1 Injections locales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
4.1.1 Injection sous-cutanée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
4.1.2 Injection intramusculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
4.2 Injection par voie intraveineuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
4.2.1 Biodistribution des particules non modifiées . . . . . . . . . . . 105
4.2.2 Effet de la taille sur la biodistribution des particules . . . . . . . 106
4.3 Expériences sur des animaux de taille plus importante . . . . . . . . . . 107
III Fonctionnalisation et applications biologiques 111
5 Modification de la surface des nanoparticules 113
5.1 Stratégie de fonctionnalisation et méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . 113
5.1.1 Fonctionnalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
5.1.2 Exemples de fonctionnalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
5.2 Couplage de molécules à la surface des nanoparticules . . . . . . . . . . 120
5.3 Greffage de fluorophores en surface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
6 Expériences in vivo 125
6.1 Biodistribution des nanoparticules selon leur charge de surface . . . . . 125
6.1.1 Particules positives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
6.1.2 Particules négatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
6.1.3 Particules neutres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
6.1.4 Analyse ex vivo etmicroscopie................... 130
6.1.5 Effet de l’injection de compétiteurs du système réticulo-endothélial
sur la biodistribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
6.1.6 Temps de circulation des nanoparticules dans le sang . . . . . . 136
6.2 Détection de tumeurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
6.2.1 Tumeurs3LL ............................ 138
6.2.2 TumeursB16 ............................ 139
6.3 Évaluation de la reperfusion du foie après ischémie partielle . . . . . . . 141
6.3.1 Expériences de visualisation de la reperfusion avec les nanopar-
ticules ................................ 141
6.3.2 Évaluation de la toxicité hépatique des nanoparticules . . . . . . 142
6.4 Tolérance des nanoparticules: études toxicologiques préliminaires . . . . 145
6.4.1 Expériences in vitro ........................ 145
6.4.2 Expériences de suivi des particules au long terme . . . . . . . . 145
6.4.3 Évolution du poids des souris après injection intraveineuse de
nanoparticules non fonctionnalisées . . . . . . . . . . . . . . . . 148