Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire : plusieurs
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Mise au point mt 2015 ; 21 (1) : 8-18 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire : plusieurs visages pour le même syndrome Silvia Sovaila1, Claire Rivoisy2, Anne Bourgarit3,4,5 1 Service de médecine interne, hôpital Saint-Louis, 75010 Paris, France Service de médecine interne, hôpital de Bicêtre, université Paris-Sud, 94270 Paris Le Kremlin Bicêtre, France 3 Service de médecine interne, diabète et pathologies métaboliques, hôpitaux universitaires de Strasbourg, université de Strasbourg, 67091 Strasbourg France 4 Inserm UMRS 945, Pitié-Salpêtrière, UPMC, 75651 Paris France 5 Service de médecine interne, CHU Jean Verdier, APHP, université Paris 13, 93140 Bondy, France <[email protected]> 2 Le syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS) est défini par l’aggravation sous forme inflammatoire d’une pathologie infectieuse, lors de la reconstitution immunitaire après une immunodépression « réversible ». Connu au cours des tuberculoses ganglionnaires, ce syndrome a été clairement caractérisé et identifié plus récemment au cours de l’infection par le VIH au cours de la puissante reconstitution immune induite par les trithérapies antivirales. Depuis, les conditions de survenue de ce syndrome ne cessent de s’étendre et peuvent compliquer toutes les immunodépressions réversibles : greffe de moelle, transplantation d’organe, chimiothérapie, biothérapies anti-inflammatoires, anticorps monoclonaux et grossesse. Par ailleurs, initialement décrit au décours de pathologies infectieuses, il peut aussi compliquer d’autres affections : auto-immunes, tumorales, etc. Son diagnostic est souvent un diagnostic d’élimination. Son caractère très inflammatoire et aigu peut, parfois, engager le pronostic fonctionnel et vital mais il est le plus souvent transitoire et de bon pronostic. Savoir reconnaitre ce syndrome permet une prise en charge adaptée, anti-inflammatoires, modulation de la reconstitution immunitaire, et surtout de ne pas remettre en question l’efficacité du traitement anti-infectieux associé. Mots clés : reconstitution immune, immunodépression réversible, syndrome de reconstitution immunitaire L 8 réversibles : greffe de moelle, transplantation d’organe, chimiothérapie, biothérapies anti-inflammatoires et grossesse. Par ailleurs, initialement décrit principalement sous la forme d’aggravations de pathologies infectieuses, il peut aussi compliquer d’autres affections : auto-immunes, tumorales, etc. Nous présentons ici ses différentes manifestations à l’occasion de quatre cas cliniques illustratifs permettant d’apprendre à le reconnaître sous toutes ses formes. Observation 1. Un patient de 32 ans, ivoirien, est hospitalisé pour Pour citer cet article : Sovaila S, Rivoisy C, Bourgarit A. Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire : plusieurs visages pour le même syndrome. mt 2015 ; 21 (1) : 8-18 doi:10.1684/met.2015.0469 doi:10.1684/met.2015.0469 Tirés à part : A. Bourgarit e syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS) est défini par l’aggravation sous forme inflammatoire d’une pathologie, lors de la reconstitution immunitaire après une immunodépression « réversible ». Connu au cours des tuberculoses ganglionnaires, ce syndrome a été clairement caractérisé et identifié plus récemment au cours de l’infection par le VIH lors de la puissante reconstitution immune induite par les trithérapies antivirales. Depuis, les conditions de survenue de ce syndrome ne cessent de s’étendre et peuvent compliquer toutes les immunodépressions Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. asthénie, fièvre et toux. Un diagnostic de tuberculose disséminée avec atteinte pleuro-pulmonaire, ganglionnaire et hépatosplénique est retenu et confirmé bactériologiquement : mise en évidence de M. tuberculosis multisensible dans les crachats et le liquide pleural. On lui découvre une infection par le VIH (charge virale à 150 000 copies/mL), il est sévèrement immunodéprimé (lymphocytes TCD4+ à 105 /mm3 ). Trois semaines de quadrithérapie antituberculeuse permettent une amélioration clinique et radiologique avec un retour à l’apyrexie, une stérilisation des crachats et une disparition de l’épanchement pleural. Un traitement antirétroviral efficace (HAART) par zidovudine, lamivudine et éfavirenz est alors débuté. Soixante-douze heures après le début de ce traitement, le patient signale la réapparition de la fièvre avec syndrome pleural, réaugmentation du syndrome inflammatoire biologique. La nouvelle enquête microbiologique, incluant la recherche de BAAR dans les crachats et le LBA reste négative éliminant une autre infection ou la résistance au traitement. Il n’y a pas d’argument pour un effet toxique des traitements. Parallèlement, une réponse immunovirologique au traitement antirétroviral est confirmée par la diminution de la charge virale à 400 copies/mm3 et l’augmentation des lymphocytes T CD4+ à 178/mm2 . Le diagnostic de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire de la tuberculose associé aux antirétroviraux a ainsi été retenu. L’adjonction d’une corticothérapie générale a permis l’amélioration rapide des symptômes. Historique Les aggravations paradoxales de tuberculoses sous traitement antituberculeux bien conduit sont décrites depuis l’utilisation de la rifampicine en 1955 [1]. Toutefois, ce syndrome a été clairement identifié, caractérisé et défini depuis l’utilisation d’antiprotéases dans le traitement de l’infection par le VIH en 1996. On le connaît depuis sous le nom d’Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) [2]. L’IRIS ou SRI (syndrome de reconstitution immunitaire) est donc la manifestation clinique d’une réponse immunitaire disproportionnée inflammatoire dans un contexte de reconstitution immune après une immunosuppression réversible. Épidémiologie L’arrivée de la trithérapie antirétrovirale amène à la publication d’un premier cas d’IRIS chez un patient traité pour une rétinite à CMV en 1997 [3]. Un an plus tard, en 1998, les mycobactéries et le cryptocoque ont été imputés comme pathogènes d’IRIS dans trois autres cas cliniques [4-6]. En 2012, 20 ans plus tard, le mot clé « immune reconstitution syndrome » réunit 1 151 publications dans PubMed. Les données épidémiologiques existent seulement dans le cadre du contexte de l’infection par le VIH. Dans une récente méta-analyse, Muller et al. estiment que l’IRIS complique l’introduction d’une trithérapie antirétrovirale dans 16 % de cas [7] variant 3 à 63 % selon la localisation, l’agent pathogène et les moyens diagnostiques mis en œuvre [8-10]. En dehors de l’infection par le VIH, les incidences sont mal connues et reposent sur des séries rétrospectives [11] : 10 à 30 % dans les tuberculoses simples, 7 % sous antiTNF [12]. Physiopathologie La physiopathologie de l’IRIS n’a elle aussi été étudiée que dans le contexte de la restauration immunitaire sous HAART des patients infectés par le VIH. Il a été démontré que l’IRIS était associé à la restauration d’une réponse immune très inflammatoire dirigée contre l’agent pathogène-infectieux présent [13, 14] (tableau 1). Cette réponse spécifique implique, selon le type d’agent pathogène, des lymphocytes T CD4 ou CD8 et/ou d’autres acteurs de la réponse immune (Cf. tableau 2) [15]. Cette réponse intense est associée à un « syndrome inflammatoire » ou « orage cytokinique » [16-19]. Elle implique aussi la réponse immune innée : cellules NK, lymphocytes T ␥␦, complément [20], macrophages [21, 22] probablement par des dysfonctions de la présentation antigénique, et du contrôle de la réponse spécifique. Ces dysfonctions semblent être le lit d’une susceptibilité génétique. Ces éléments de physiopathologie ne permettent pas à ce jour d’avoir un test diagnostic positif d’IRIS mais la réapparition d’une IDR phlycténulaire, d’un granulome histologique et d’un test Quantiféron positif au cours d’une tuberculose traitée, et contemporaine d’une reconstitution quantitative, seront des arguments. Formes et présentations cliniques Les premiers critères diagnostiques d’IRIS ont été établis par Martyn French en 2004 (tableau 3) puis confirmés par un consortium international (ISNIH). On décrit deux formes d’IRIS sous HAART selon leur chronologie : – l’IRIS paradoxal correspond à la ré-détérioration clinique lors de la restauration immunitaire d’une pathologie déjà connue et traitée, paradoxale car survenant malgré un traitement efficace de l’infection illustré par le l’observation no 1 [23, 24] ; mt, vol. 21, n◦ 1, janvier-février 2015 9 Mise au point Tableau 1. Agents infectieux impliqués dans l’IRIS. Agent pathogène Manifestations cliniques IRIS Délai d’apparition IRIS Mécanismes impliqués dans l’IRIS Mycobacterium tuberculosis, M. BCG, M. Avium complex, M. Leprae Fièvre, adénopathies, pneumonie, pleurésie, tuberculomes, méningites [36, 37] [3j, 4-12 sem.] [38] selon type immunodépression CD4, macrophages, NK, LT ␥␦, cytokines Th1 et inflammatoires, réaction granulomateuse Bartonella henselae Granulomatose splénique Chlamydia trachomatis Syndrome fébrile, urétrites, arthrites [39] Tropheryma whipplei Syndrome fébrile, arthrites, pleurésie, érythème noueuse, syndrome hypothalamique et perforation digestive [40] Granulomatose digestive Cryptococcus neoformans Adénopathies, méningite aseptique, maladie disséminée, pneumopathie, décès [41] Cellules NK inactives, macrophages inactifs par défaut de TNF-␣, CD4 Th1 helper Histoplasma capsulatum Abcès hépatique, lymphangite, uvéite et arthrites [42] Th1 Pneumocystis Carini Pneumopathie interstitielle atypique [43] Modèle souris Leishmania Donovani Uvéites/lésions cutanées [44] [2 sem.-8 mois] Schistosoma mansoni Hépatosplénomégalie, douleurs abdominales [45] [2 sem.-1 mois] Criptosporidia Syndrome fébrile, douleurs abdominales [45] 1 mois (n = 1) Strongyloides stercorales Troubles digestifs, syndrome fébrile, hyper-éosinophilie, cytolyse, sepsis à BGN associé [45] [3 sem.-4 mois] Toxoplasma gondii Céphalées, convulsion [45, 46] 3 sem. (n = 4) Cysticercis Neurocysticercose [47] Réaction granulomateuse Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Bactéries 10 Champignons Parasites mt, vol. 21, n◦ 1, janvier-février 2015 6 mois (1 cas) Anomalies de réponse Th1 helper, aug cytokines Th2 et TNF-alpha Tableau 1. (Suite) Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Agent pathogène Virus Manifestations cliniques IRIS Délai d’apparition IRIS Mécanismes impliqués dans l’IRIS CMV Rétinites/uvéites [48] CD8, NK HVB Hépatite aiguë, flairs CD4 cytotoxique HVC Hépatite aiguë, flairs CD4 cytotoxique HHV8 Aggravation de sarcome de Kaposi VZV Lésions cutanées [49], méningo-encéphalites [50] [1 sem.-6 mois] HSV Ulcérations, méningo-encéphalites 4 mois JC virus Aggravation de LEMP [51] Moy. 6 [1-14] sem. M. contagiosum virus Aggravation des lésions cutanées [52] Tableau 2. IRIS non infectieux. Mécanisme Exemple Tumoral Sarcome de Kaposi (HHV8) [45, 46] Granulomateux Sarcoïdose [47-49] Inflammatoire Syndrome de Still [50] Syndrome de Sweet [51] Goutte [52] Auto-immun LES [53] Thyroïdite Hashimoto [54, 55] Thyroïdite de Grave-Basedow [56, 57] Purpura trombocytopénique [58, 59] Syndrome Guillain Barre [59, 60] Leuco-encéphalopathie [61] Résistance à l’insuline type B [62] Hépatite auto-immune [63] Syndrome néphrotique [64] Autres Choc cardiogénique [65] Thrombose cérébrale [66] – l’IRIS démasquant illustré par le cas de Mme A. (observation 2). Observation 2. Mme A., 34 ans, dont l’infection par le VIH est connue depuis sa grossesse huit années auparavant, jusque-là non traitée, atteint les critères d’introduction d’un traitement antirétroviral avec une charge virale à 1 000 000 copies/mL et un taux de lymphocytes T CD4 à 270/mm3 (< 350/mm3 ). Huit jours après le début d’une trithérapie efficace (éfavirenz, tenofovir et emtricitabine), elle est hospitalisée pour toux et dyspnée IL-6, TNF-alpha CD8 et CD4 anti-JC virus fébrile. Les examens cliniques et paracliniques mettent en évidence une pneumopathie interstitielle bilatérale (cf. figure 1). Le lavage broncho-alvéolaire est lymphocytaire, stérile et ne montre pas, à l’examen direct, de Pneumocystis jiroveci, de mycobactéries, de champignons ni d’inclusions virales. À ce moment le taux de lymphocytes TCD4+ est à 510/mm3 et la charge virale diminuée à 5 322 copies/mL, témoignant d’une réponse immunovirologique excellente aux antirétroviraux. Devant la détresse respiratoire, la patiente est prise en charge en réanimation où l’introduction probabiliste de cotrimoxazole et corticoïdes (1 mg/kg/j), et l’interruption du traitement antirétroviral dans l’hypothèse d’un IRIS démasquant une pneumopathie à P. jiroveci permettent une amélioration rapide. Ce diagnostic est secondairement confirmé par la positivité de la PCR pour P. jirovenci et la mise en évidence de quelques kystes parasitaires dans le LBA après relecture attentive des lames de l’examen direct [25]. La révélation lors de la restauration immunitaire d’un tableau clinique jusqu’alors complètement inapparent définit « l’IRIS démasquant » [26, 27]. Les manifestations cliniques sont le plus souvent atypiques car très inflammatoires et exacerbées. Dans le cas de la tuberculose, on différencie en plus « la tuberculose survenant sous HAART » de « l’IRIS démasquant » celui-ci définit par l’apparition de symptômes inflammatoires intenses dans les trois premiers mois après le début des antirétroviraux dans le cas de ce dernier [26-28]. L’existence d’un syndrome inflammatoire (CRP) lors de l’introduction des ARV serait un facteur de risque d’IRIS démasquant [29]. La complexité de ces formes réside dans la caractérisation et le diagnostic de l’infection ou de la pathologie sous-jacente dont la symptomatologie peut être trompeuse mt, vol. 21, n◦ 1, janvier-février 2015 11 Mise au point Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Tableau 3. Critères diagnostiques d’IRIS (French, M.A., P. Price, and S.F. Stone, Immune restoration disease after antiretroviral therapy. AIDS, 2004. 18(12): p. 1615-27). (D’après [2]). Critères majeurs A. Présentation atypique d’infections opportunistes ou néoplasies, chez les patients répondeurs au traitement antirétroviral - Maladie localisée, ex. lymphatique, splénique, hépatique - Réaction inflammatoire exagérée, ex. syndrome fébrile sévère, après exclusion d’autres étiologies, lésions douloureuses - Réponse inflammatoire atypique dans le tissu atteint, ex. granulome, suppuration, nécrose, infiltrat inflammatoire lymphocytaire périvasculaire - Aggravation ou augmentation de la taille des lésions après évolution initiale clairement favorable sous traitement spécifique contre le pathogène, avant de débuter le traitement antirétroviral, après avoir éliminé une toxicité médicamenteuse ou autre diagnostic, ex. : • apparition ou augmentation des lésions cérébrales après le traitement pour cryptococcose ou toxoplasmose cérébrale ; • progression de la pneumonie ou apparition d’une pneumonie après traitement d’une tuberculose ou pneumocystose pulmonaire ; • nouvelle apparition ou aggravation d’une uvéite/rétinite après résolution d’une rétinite CMV ; • fièvre et cytopénie après traitement pour une infection disséminée a mycobactéries atypiques ; • augmentation des lésions de sarcome de Kaposi et rémissions dans un deuxième temps, complète ou partielle, sans traitement spécifique ; B. Diminution de niveaux de RNA HIV de 1 log10 copies/mL Critères mineurs A. Augmentation de taux de lymphocyte CD4 après début du traitement antirétroviral B. Augmentation de la réponse antigène spécifique, ex. : - réponse aux antigènes mycobactériens C. Résolution spontanée de la maladie sans traitement spécifique antimicrobien ou de chimiothérapie, après poursuite du traitement antirétroviral Figure 1. TDM thoracique. Nodules centro-lobulaires ramifiés et opacités en verre dépoli avec images réticulées lobulaires. 12 mt, vol. 21, n◦ 1, janvier-février 2015 (suite de la p. 11) comme dans le cas présenté ici. L’absence inhabituelle d’agent pathogène facilement identifiable ne doit en effet pas faire éliminer le diagnostic, les symptômes étant dans ce cas dus plus à la réponse immune qu’à la pathogénie de l’agent infectieux. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. IRIS infectieux : agents infectieux concernés L’IRIS a été initialement décrite comme l’aggravation paradoxale d’une pathologie infectieuse sous-jacente. Si les infections mycobactériennes à M. tuberculosis et autres mycobactéries en sont les plus emblématiques, toutes les infections ou presque peuvent être concernées. La symptomatologie et la physiopathologie dépendent du type d’agent pathogène, comme rappelé dans le tableau 2. IRIS non infectieux Observation 3. Un homme de 47 ans, antillais, sans autre antécédent qu’une séropositivité pour le VIH jusque-là sans traitement, est mis sous traitement antirétroviral devant l’apparition d’une immunodépression sévère (lymphocytes T CD4 à 89/mm3 , charge virale 100 000 copies/mL). Deux mois plus tard, il est hospitalisé pour une pleuro-péricardite sans fièvre, associée à des arthralgies inflammatoires des grosses articulations et à des paresthésies des extrémités. Biologiquement, il existe un syndrome inflammatoire modéré, une hypoalbuminémie et une insuffisance rénale modérée avec sédiment urinaire actif (hématurie et protéinurie). Les lymphocytes TCD4 sont alors à 159/mm3 et la charge virale à 64 copies/mL. Devant l’existence de micronodules parenchymateux au TDM thoracique, un diagnostic d’IRIS infectieux avec néphropathie lie au VIH (HIVAN) est suspecté. Le patient s’améliore sous antibiotiques. Un an plus tard, devant la persistance des arthralgies et myalgies inflammatoires et l’apparition d’un syndrome de Raynaud, un diagnostic de lupus érythémateux disséminé est finalement porté sur des critères cliniques, biologiques et immunologiques : anticorps anti-nucléaires 1/1 600e , anti-ADN natif, antiphospholipides et test de Coombs positifs associée à glomérulonéphrite lupique stade IV (figure 2). Le diagnostic de lupus disséminé démasqué par la reconstitution immunitaire sous HAART est donc retenu. Le syndrome de restauration immunitaire peut aussi révéler des pathologies non infectieuses jusque-là quiescentes. Ont été décrits (Cf. tableau 3) des granulomatoses non infectieuses, des pathologies auto-immunes spécifiques [30-32] et non spécifiques d’organe [33, 34], des pathologies dysimmunitaires et tumorales le plus souvent Figure 2. Ponction biopsie rénale. Coloration au trichrome de Masson, grossissement × 200. viro-induites (HHV8 et sarcome de Kaposi, lymphome non hodgkinien et infection à EBV. . .). À noter des manifestations diverses relevant vraisemblablement plus d’exacerbations de syndromes inflammatoires : syndrome de Sweet [35, 36], goutte, Maladie de Still ; et d’autres moins compréhensibles : choc cardiogénique, syndromes de résistance à l’insuline B [37]. La physiopathologie de ces cas n’est pas ou peu décrite, la clinique dépend de la pathologie sous-jacente. Il est à noter que ces manifestations auto-immunes pourraient avoir un délai d’apparition plus tardif dans le cours de la reconstitution immune, possiblement par la reconstitution thymique des lymphocytes naïfs plus que mémoires effectrices. IRIS au cours d’autres immunodépressions Si la reconstitution immunitaire secondaire au traitement de l’infection par VIH est une cause indiscutable d’IRIS, ayant permis la caractérisation de ce syndrome, celui-ci a été observé dans de nombreuses autres situations de reconstitution immunitaire. Observation 4. Madame C., 68 ans, sous antiTNF-alpha pour une maladie de Horton et une colite inflammatoire corticodépendantes, présente une tuberculose disséminée pulmonaire et hépatosplénique à M. tuberculosis sensible. Les injections d’adalimumab sont suspendues au moment de diagnostic et une quadrithérapie antituberculeuse est débutée, associée à une corticothérapie orale à 20 mg/j pour contrôler les pathologies inflammatoires sous-jacentes. Après cinq jours de traitement, on note une disparition de la fièvre, de l’hépatalgie et une diminution du syndrome inflammatoire mt, vol. 21, n◦ 1, janvier-février 2015 13 Mise au point A gamma à la tuberculine, équivalent in vitro de l’IDR, est fortement positif à ce moment-là (Cf. figure 3C). Le diagnostic de syndrome de reconstitution immunitaire est de ce fait retenu, confirmé par l’amélioration clinique rapide de la patiente sans modification de traitement [12]. L’immunodépression secondaire aux biothérapies anti-inflammatoires ciblées comme est associée à des réactivations de tuberculoses [38]. La levée de ce déficit immunitaire lors de l’arrêt de ces biothérapies peut à son tour être responsable de syndromes inflammatoires aigus avec manifestations cliniques paradoxales en rapport avec la reconstitution de l’immunité anti-infectieuse. B ELISpot IFN-gamma C 3500 3000 2500 SFC/106 PBMC Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. biologique. Un mois plus tard, la patiente se plaint de la réapparition d’un tableau clinique associant fièvre, arthralgies diffuses, nausées, anorexie, de volumineuses adénopathies inguinales bilatérales douloureuses ainsi que d’une sensibilité de l’hypochondre droit. Biologiquement, on note la réapparition d’une cytolyse hépatique et d’un syndrome inflammatoire, ainsi que d’une caverne pulmonaire basithoracique n’existant pas auparavant (Cf. figure 3A et B). Les prélèvements pulmonaires restent négatifs au direct et en culture. En revanche, alors que l’IDR à la tuberculine était négative (anergie) sous anti-TNF au moment du diagnostic de tuberculose, un Elispot-IFN- 2000 1500 1000 500 0 PPD ESAT 6 CFP10 Figure 3. A et B. TDM thoracique au diagnostic de tuberculose (A) et au moment de l’IRIS (B) ; C) Quantification par ELISpot IFN-␥ de la réponse antimycobactérienne (PPD = tuberculine) et anti-tuberculeuse (ESAT-6, CFP-10). (D’après [12]). 14 mt, vol. 21, n◦ 1, janvier-février 2015 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Dans la littérature 13 cas sporadiques sont décrits à ce jour. Rivoisy et al. ont déterminé une prévalence de 7 % des IRIS au cours des tuberculoses sous anti-TNF et une association avec un antécédent de tuberculose ou de contage, la dissémination de la tuberculose et l’existence d’un traitement par corticoïdes au moment de l’arrêt des biothérapies [12]. De nombreuses autres immunodépressions réversibles ont été depuis associées à des syndromes de reconstitution qu’il s’agisse d’une immunodépression physiologique comme la grossesse sous la forme d’aggravations de tuberculoses en post-partum immédiat [39, 40] ; d’autres immunodépressions iatrogènes : post-corticothérapie [41], chimiothérapie, en particulier lors de la sortie d’aplasie [42, 43], post-transplantation d’organe lors de la diminution du traitement immunosuppresseurs et le SRI est alors d’ailleurs fréquemment associé à l’apparition d’un rejet de greffe [44, 45]. L’aggravation paradoxale peut aussi être décrite après l’introduction d’un traitement anti-infectieux spécifique permettant la levée de l’immunodépression induite par l’infection elle-même : infection à Trophyrema whipplei [46], candidoses systémiques disséminées [47, 48] et l’infection à M. tuberculosis en elle-même. En effet, dès la découverte et l’introduction de traitements antituberculeux efficaces en 1955, des cas de recrudescence des symptômes tuberculeux ont été décrits : écrouelles, fistulisation à la peau d’adénopathies tuberculeuses, aggravation d’épanchements, de lésions cérébrales [49]. . . Comme de nombreux agents pathogènes, la mycobactérie M. tuberculosis a en effet développé des mécanismes d’échappement au système immunitaire de l’hôte aboutissant à un état immunodéprimé : comme en témoigne l’anergie tuberculinique au cours des tuberculoses miliaires. Lors du contrôle de l’infection par les antibiotiques, cette immunodépression disparaît donc et est ainsi responsable d’une reconstitution immunitaire [11, 50]. Facteurs de risque Les facteurs de risques associés à l’IRIS ont été étudiés essentiellement au cours de l’infection par le VIH. Selon la méta-analyse de 2010 de Muller et al. [7], sont associés à la survenue d’un IRIS : le taux de lymphocytes TCD4, et en particulier un taux inférieur à 50/mm3 [51-53] et la charge virale VIH [28, 54-57]. Un autre facteur de risque retrouvé dans cette méta-analyse est le revenu par habitant : les pays avec revenu bas ont un taux d’IRIS plus bas possiblement par un biais de non-diagnostic. Une étude londonienne sur 200 patients, par Easterbrook et al. [58], retrouve la vitesse de diminution de la charge virale [59]. Enfin, la précocité d’introduction du traitement antirétroviral a été corrélée à une augmentation du taux d’IRIS [60]. Diagnostic et traitement Il n’existe à ce jour ni test diagnostic positif, ni critères prédictifs absolus. Le diagnostic d’IRIS repose donc sur des critères cliniques chronologiques et surtout l’élimination d’autres diagnostics (Cf. tableau 3). Le plus souvent le diagnostic est donc un diagnostic d’élimination et dépendra des moyens disponibles pour éliminer une autre pathologie. Toutefois, l’apparition de symptômes atypiques parce que très inflammatoires dans les suites de l’arrêt d’une immunodépression dont le délai est variable selon le type d’immunodépression (Cf. infra et tableau 2), doit faire évoquer un syndrome de reconstitution immunitaire. Ce diagnostic pourra être appuyé par l’existence de marqueurs indirects d’une reconstitution : augmentation des lymphocytes TCD4, sortie d’aplasie, réapparition d’une IDR ou Quantiféron, réaction de rejet de greffe. . . Les diagnostics différentiels sont essentiellement les résistances aux traitements [61], les toxicités médicamenteuses et les autres infections opportunistes chez des patients souvent très fortement immunodéprimés. Le délai d’apparition de l’IRIS peut varier entre deux semaines et quatre à cinq mois en fonction du type d’immunodépression initiale [41] : deux semaines dans le cas de la reconstitution sous HAART, quatre à six semaines pour les tuberculoses disséminées, trois jours en post-partum, quelques jours à plusieurs mois dans les cryptococcoses méningées, en moyenne 20 jours en postgreffe moelle [41] (Cf. tableau 2), 45 jours après l’arrêt des anti-TNF [12] . La prise en charge thérapeutique des IRIS n’est pas codifiée. Les seules études contrôlées ont été faites dans le contexte de l’infection par le VIH. Ces études ont permis de montrer qu’une corticothérapie courte de quatre semaines au cours des IRIS à M. tuberculosis non résistant permettait une diminution des hospitalisations et amélioration précoce de l’état général précoce, sans effet sur la mortalité [62]. À l’inverse, la corticothérapie préventive lors de l’introduction des ARV au cours d’infections opportunistes non tuberculeuses, ne semble pas apporter de bénéfice, elle ne ferait que retarder l’apparition de l’IRIS [63] sauf dans les localisations cérébrales [64, 65]. D’autres anti-inflammatoires ont été utilisés : AINS, thalidomide [46], voire reprise de l’anti-TNF [66]. En dehors du VIH, la reprise de l’immunodépresseur pour contrôler l’effet paradoxal de la restauration immunitaire se discute en particulier lors de rejets de greffe d’organe, de pathologies inflammatoires chroniques sousjacentes. . . Cela doit bien sûr être évalué dans le contexte de la balance bénéfice/risque pour le contrôle de la pathologie infectieuse sous-jacente. Enfin, toujours dans le contexte de l’infection par le VIH, l’intérêt de décaler l’introduction du traitement antirétroviral dans l’objectif d’éviter l’apparition d’un IRIS a été mt, vol. 21, n◦ 1, janvier-février 2015 15 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Mise au point complètement contrebalancé par le sur-risque de mortalité et de développer une autre infection opportuniste chez ces patients très sévèrement immunodéprimés [60, 67, 68]. Les recommandations WHO actuelles sont donc de ne pas retarder le début de traitement antirétroviral en cas de coïnfection VIH/BK. Les dernières recommandations françaises (2010) suggèrent de débuter le traitement antirétroviral chez un patient traité pour une tuberculose ou cryptococcose un mois après le début du traitement spécifique, et d’attendre deux mois dans les formes neuroméningées). Par ailleurs, sauf si les symptômes mettent en jeu le pronostic vital, au cours de l’IRIS le traitement antirétroviral doit être poursuivi. nismes. Ce syndrome parfois impressionnant et inquiétant doit être reconnu par le clinicien car doit être différencié d’un échec de traitement. Au contraire, il s’agit bien de la preuve de l’efficacité du traitement et des mécanismes de défense de l’hôte. Souvent bénin et spontanément résolutif, il peut toutefois nécessiter un traitement anti-inflammatoire, essentiellement corticoïdes de façon transitoire et/ou une modulation de la reconstitution immunitaire. Évolution et pronostic 1. Choremis CB, Padiatellis C, Zou Mbou Lakis D, Yannakos D. Transitory exacerbation of fever and roentgenographic findings during treatment of tuberculosis in children. Am Rev Tuberc 1955 ; 72 : 52736. Le pronostic des IRIS est dépendant de la localisation de l’infection. Le pronostic vital n’est en jeu que dans 1 à 2 % [7], lors de localisations cérébrales ou compression des voies aériennes supérieures. Cette proportion est très nettement augmentée dans les méningo-encéphalites cryptococciques où elle peut atteindre 50 % et dans les LEMP à JC virus où elle est proche de 100 %. En dehors de ces cas, l’évolution est le plus souvent favorable spontanément ou après un traitement antiinflammatoire de courte durée (Cf. ci-dessus). Peu d’études ont caractérisé la durée d’évolution spontanée ou sous traitement, vraisemblablement dépendante de la cinétique de reconstitution et surtout de la clairance de la cible antigénique : de quelques jours à quelques semaines dans la tuberculose [69], elle peut atteindre plusieurs années dans les infections fongiques systémiques. Paradoxalement, l’IRIS étant le reflet d’une réponse immune efficace, certains ont montré que les patients ayant développé un IRIS avaient une courbe de survie proche de la population normale [70]. Enfin, dans le contexte de l’infection par le VIH, la forte mortalité des patients dans les premières semaines suivant l’introduction du traitement antirétroviral, semble plus imputable à l’immunodépression profonde de ces patients qu’à sa reconstitution sous forme d’IRIS. Références 2. French MA, Price P, Stone SF. Immune restoration disease after antiretroviral therapy. AIDS 2004 ; 18 : 1615-27. 3. Jacobson MA, Zegans M, Pavan PR, et al. Cytomegalovirus retinitis after initiation of highly active antiretroviral therapy. Lancet 1997 ; 349 : 1443-5. 4. Race EM, Adelson-Mitty J, Kriegel GR, et al. Focal mycobacterial lymphadenitis following initiation of protease-inhibitor therapy in patients with advanced HIV-1 disease. Lancet 1998 ; 351 : 252-5. 5. Komanduri KV, Viswanathan MN, Wieder ED, et al. Restoration of cytomegalovirus-specific CD4+ T-lymphocyte responses after ganciclovir and highly active antiretroviral therapy in individuals infected with HIV-1. Nat Med 1998 ; 4 : 953-6. 6. Woods 2nd. ML, MacGinley R, Eisen DP, Allworth AM. HIV combination therapy: partial immune restitution unmasking latent cryptococcal infection. AIDS 1998 ; 12 : 1491-4. 7. Muller M, Wandel S, Colebunders R, Attia S, Furrer H, Egger M. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and metaanalysis. Lancet Infect Dis 2010 ; 10 : 251-61. 8. French MA. Disorders of immune reconstitution in patients with HIV infection responding to antiretroviral therapy. Curr HIV/AIDS Rep 2007 ; 4 : 16-21. 9. Meintjes G, Lynen L. Prevention and treatment of the immune reconstitution inflammatory syndrome. Curr Opin HIV AIDS 2008 ; 3 : 468-76. 10. Puthanakit T, Aurpibul L, Oberdorfer P, et al. Hospitalization and mortality among HIV-infected children after receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2007 ; 44 : 599-604. Conclusion L’aggravation paradoxale d’une pathologie sous un traitement bien conduit lors de l’arrêt d’une immunodépression réversible définit le syndrome de reconstitution immunitaire. De description initialement limitée à l’infection par le VIH, son champ d’application s’étend à l’ensemble des situations de reconstitution immune, au fur et à mesure de la compréhension de ses méca- 16 Liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article. 11. Cheng VC, Yam WC, Woo PC, et al. Risk factors for development of paradoxical response during antituberculosis therapy in HIV-negative patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003 ; 22 : 597602. 12. Rivoisy C, Amrouche L, Carcelain G, Sereni D, Bourgarit A. Paradoxical exacerbation of tuberculosis after TNF-alpha antagonist discontinuation: beware of immune reconstitution inflammatory syndrome. Joint Bone Spine 2011 ; 78 : 312-5. mt, vol. 21, n◦ 1, janvier-février 2015 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 13. Bourgarit A, Carcelain G, Martinez V, et al. Explosion of tuberculin-specific Th1-responses induces immune restoration syndrome in tuberculosis and HIV co-infected patients. AIDS 2006 ; 20 : F1-7. 29. Haddow LJ, Dibben O, Moosa MY, Borrow P, Easterbrook PJ. Circulating inflammatory biomarkers can predict and characterize tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS 2011 ; 25 : 1163-74. 14. Mahnke YD, Greenwald JH, DerSimonian R, et al. Selective expansion of polyfunctional pathogen-specific CD4(+) T cells in HIV-1-infected patients with immune reconstitution inflammatory syndrome. Blood 2012 Mar 29 ; 119 : 3105-12. 30. Chen F, Day SL, Metcalfe RA, et al. Characteristics of autoimmune thyroid disease occurring as a late complication of immune reconstitution in patients with advanced human immunodeficiency virus (HIV) disease. Medicine (Baltimore) 2005 ; 84 : 98-106. 15. Dhasmana DJ, Dheda K, Ravn P, Wilkinson RJ, Meintjes G. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy: pathogenesis, clinical manifestations and management. Drugs 2008 ; 68 : 191-208. 31. McLeod DS, Woods ML, Kandiah DA. Immune reconstitution inflammatory syndrome manifesting as development of multiple autoimmune disorders and skin cancer progression. Intern Med J 2011 ; 41 : 699-703. 16. Price P, Mathiot N, Krueger R, Stone S, Keane NM, French MA. Immune dysfunction and immune restoration disease in HIV patients given highly active antiretroviral therapy. J Clin Virol 2001 ; 22 : 27987. 32. Rasul S, Delapenha R, Farhat F, Gajjala J, Zahra SM. Graves’ Disease as a Manifestation of Immune Reconstitution in HIV-Infected Individuals after Initiation of Highly Active Antiretroviral Therapy. AIDS Res Treat 2011 : 743597. 17. Stone SF, Price P, French MA. Immune restoration disease: a consequence of dysregulated immune responses after HAART. Curr HIV Res 2004 ; 2 : 235-42. 33. Calabrese LH, Kirchner E, Shrestha R. Rheumatic complications of human immunodeficiency virus infection in the era of highly active antiretroviral therapy: emergence of a new syndrome of immune reconstitution and changing patterns of disease. Semin Arthritis Rheum 2005 ; 35 : 166-74. 18. Tadokera R, Meintjes G, Skolimowska KH, et al. Hypercytokinaemia accompanies HIV-tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome. Eur Respir J 2011 ; 37 : 1248-59. 19. Stone SF, Price P, Keane NM, Murray RJ, French MA. Levels of IL6 and soluble IL-6 receptor are increased in HIV patients with a history of immune restoration disease after HAART. HIV Med 2002 ; 3 : 21-7. 20. Tran HT, Van den Bergh R, Loembe MM, et al. Modulation of the complément system in monocytes contributes to tuberculosisassociated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS 2013 ; 27 : 1725-34. 21. Barber DL, Andrade BB, Sereti I, Sher A. Immune reconstitution inflammatory syndrome: the trouble with immunity when you had none. Nat Rev Microbiol 2012 ; 10 : 150-6. 22. Martin-Blondel G, Mars LT, Liblau RS. Pathogenesis of the immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients. Curr Opin Infect Dis 2012 ; 25 : 312-20. 23. Lawn SD, Wilkinson RJ, Lipman MC, Wood R. Immune reconstitution and “unmasking” of tuberculosis during antiretroviral therapy. Am J Respir Crit Care Med 2008 ; 177 : 680-5. 24. Bonham S, Meya DB, Bohjanen PR, Boulware DR. Biomarkers of HIV Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. Biomark Med 2008 ; 2 : 349-61. 25. Sovaila S, de Raigniac A, Picard C, et al. Acute microbiologically negative hypoxic interstitial pneumonia on HAART: Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome unmasking Pneumocystis jiroveci infection with an atypical présentation. J Med Life 2012 ; 5 : 189-91. 34. Haas M, Kaul S, Eustace JA. HIV-associated immune complex glomerulonephritis with “lupus-like” features: a clinicopathologic study of 14 cases. Kidney Int 2005 ; 67 : 1381-90. 35. Haddow LJ, Lehloenya R, Mosam A, Malaka S, Moosa MY. Sweet syndrome: adverse drug reaction or novel manifestation of HIV-associated immune reconstitution inflammatory syndrome? J Am Acad Dermatol 2011 ; 65 : e23-25. 36. Louthrenoo W. Rheumatic manifestations of human immunodeficiency virus infection. Curr Opin Rheumatol 2008 ; 20 : 92-9. 37. Mohammedi K, Roussel R, El Dbouni O, et al. Type B insulin resistance syndrome associated with an immune reconstitution inflammatory syndrome in an HIV-infected woman. J Clin Endocrinol Metab 2011 ; 96 : E653-7. 38. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001 ; 345 : 1098-104. 39. Sun HY, Singh N. Immune reconstitution inflammatory syndrome in non-HIV immunocompromised patients. Curr Opin Infect Dis 2009 ; 22 : 394-402. 40. Singh N, Perfect JR. Immune reconstitution syndrome and exacerbation of infections after pregnancy. Clin Infect Dis 2007 ; 45 : 1192-9. 41. Cheng VC, Yuen KY, Chan WM, Wong SS, Ma ES, Chan RM. Immunorestitution disease involving the innate and adaptive response. Clin Infect Dis 2000 ; 30 : 882-92. 26. Murdoch DM, Venter WD, Van Rie A, Feldman C. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS): review of common infectious manifestations and treatment options. AIDS Res Ther 2007 ; 4 : 9. 42. Miceli MH, Maertens J, Buve K, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in cancer patients with pulmonary aspergillosis recovering from neutropenia: Proof of principle, description, and clinical and research implications. Cancer 2007 ; 110 : 112-20. 27. Kilborn T, Zampoli M. Immune reconstitution inflammatory syndrome after initiating highly active antiretroviral therapy in HIVinfected children. Pediatr Radiol 2009 ; 39 : 569-74. 43. Legrand F, Lecuit M, Dupont B, et al. Adjuvant corticosteroid therapy for chronic disseminated candidiasis. Clin Infect Dis 2008 ; 46 : 696-702. 28. Valin N, Pacanowski J, Denoeud L, et al. Risk factors for ’unmasking immune reconstitution inflammatory syndrome’ présentation of tuberculosis following combination antiretroviral therapy initiation in HIV-infected patients. AIDS 2010 ; 24 : 1519-25. 44. Legris T, Massad M, Purgus R, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome mimicking relapsing cryptococcal meningitis in a renal transplant recipient. Transpl Infect Dis 2011 ; 13 : 303-8. mt, vol. 21, n◦ 1, janvier-février 2015 17 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Mise au point 18 45. Crespo G, Cervera C, Michelena J, Marco F, Moreno A, Navasa M. Immune reconstitution syndrome after voriconazole treatment for cryptococcal meningitis in a liver transplant recipient. Liver Transpl 2008 ; 14 : 1671-4. 58. Ratnam I, Chiu C, Kandala NB, Easterbrook PJ. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome in an ethnically diverse HIV type 1-infected cohort. Clin Infect Dis 2006 ; 42 : 418-27. 46. Lagier JC, Fenollar F, Lepidi H, Liozon E, Raoult D. Successful treatment of immune reconstitution inflammatory syndrome in Whipple’s disease using thalidomide. J Infect 2010 ; 60 : 79-82. 59. Mori S, Levin P. A brief review of potential mechanisms of immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV following antiretroviral therapy. Int J STD AIDS 2009 ; 20 : 447-52. 47. Bayram C, Fettah A, Yarali N, et al. Adjuvant corticosteroid therapy in hepatosplenic candidiasis-related iris. Mediterr J Hematol Infect Dis 2012 ; 4 : e2012018. 60. Blanc FX, Sok T, Laureillard D, et al. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Engl J Med 2011 ; 365 : 1471-81. 48. Singh N, Perfect JR. Immune reconstitution syndrome associated with opportunistic mycoses. Lancet Infect Dis 2007 ; 7 : 395-401. 61. Meintjes G, Rangaka MX, Maartens G, et al. Novel relationship between tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome and antitubercular drug resistance. Clin Infect Dis 2009 ; 48 : 667-76. 49. Press P. [Paradoxical results of streptomycin therapy in several severe cases of pulmonary tuberculosis]. Rev Med Suisse Romande 1950 ; 70 : 251-2. 50. Cheng VC, Ho PL, Lee RA, et al. Clinical spectrum of paradoxical deterioration during antituberculosis therapy in non-HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002 ; 21 : 803-9. 51. Worodria W, Menten J, Massinga-Loembe M, et al. Clinical spectrum, risk factors and outcome of immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with tuberculosis-HIV coinfection. Antivir Ther 2012 ; 17 : 841-8. 52. Beishuizen SJ, Geerlings SE. Immune reconstitution inflammatory syndrome: immunopathogenesis, risk factors, diagnosis, treatment and prevention. Neth J Med 2009 ; 67 : 327-31. 53. Liu M, Zheng YH, Zhou GQ, et al. [Clinical characteristics of highly active antiretroviral therapy-associated immune reconstruction inflammation in acquired immunodeficiency syndrome]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2011 Feb ; 91 : 304-8. 54. Almeida CA, Price P, French MA. Immune activation in patients infected with HIV type 1 and maintaining suppression of viral replication by highly active antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses 2002 ; 18 : 1351-5. 55. Novak RM, Richardson JT, Buchacz K, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome: incidence and implications for mortality. AIDS 2012 ; 26 : 721-30. 56. Meintjes G, Boulle A. Immune reconstitution inflammatory syndrome in a large multicenter cohort study: case definition and comparability. Expert Rev Anti Infect Ther 2012 ; 10 : 737-41. 57. Haddow LJ, Moosa MY, Mosam A, Moodley P, Parboosing R, Easterbrook PJ. Incidence, Clinical Spectrum, Risk Factors and Impact of HIV-Associated Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in South Africa. PLoS One 2012 ; 7 : e40623. 62. Meintjes G, Wilkinson RJ, Morroni C, et al. Randomized placebo-controlled trial of prednisone for paradoxical tuberculosisassociated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS 2010 ; 24 : 2381-90. 63. Grant PM, Komarow L, Andersen J, et al. Risk factor analyses for immune reconstitution inflammatory syndrome in a randomized study of early vs. deferred ART during an opportunistic infection. PLoS One 2010 ; 5 : e11416. 64. Troseid M, Eskesen A, Bruun JN. [Immune reconstitution inflammatory syndrome and treatment of HIV infection]. Tidsskr Nor Laegeforen 2009 ; 129 : 2484-7. 65. Grant PM, Zolopa AR. When to start ART in the setting of acute AIDS-related opportunistic infections: the time is now! Curr HIV/AIDS Rep 2012 ; 9 : 251-8. 66. Blackmore TK, Manning L, Taylor WJ, Wallis RS. Therapeutic use of infliximab in tuberculosis to control severe paradoxical reaction of the brain and lymph nodes. Clin Infect Dis 2008 ; 47 : e83-85. 67. Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, et al. Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment. N Engl J Med 2011 ; 365 : 1492-501. 68. Havlir DV, Kendall MA, Ive P, et al. Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis. N Engl J Med 2011 Oct 20 ; 365 : 1482-91. 69. Breton G, Bourgarit A, Pavy S, et al. Treatment for tuberculosisassociated immune reconstitution inflammatory syndrome in 34 HIVinfected patients. Int J Tuberc Lung Dis 2012 ; 16 : 1365-70. 70. Park WB, Choe PG, Jo JH, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in the first year after HAART: influence on long term clinical outcome. AIDS 2006 ; 20 : 2390-2. mt, vol. 21, n◦ 1, janvier-février 2015
