la reponse immunitaire

LA REPONSE IMMUNITAIRE
Dr B. DEMBELE
2012-2013
1
PLAN
CHAPITRE I : induction de la réponse immunitaire
I- reconnaissance de l’Ag
II- Activation des cellules de l’immunité
CHAPITRE II: phases effectrices de la RI
I- RI humorale
II- RI à médiation cellulaire
CHAPITRE III: Régulation de la RI
I- RI humorale
II- RI à médiation cellulaire
CHAPITRE IV: Exploration de la RI
I- RI humorale
II- RI à médiation cellulaire
2
2012-2013
CHAPITRE I: INDUCTION DE LA REPONSE
IMMUNITAIRE
1ère étape de RI
= la reconnaissance de l'Ag +activation des cellules de
l'immunité
2012-2013
3
A- RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR
LES LYMPHOCYTES B
Les Lymphocytes B reconnaissent l'antigène
- directement et de façon spécifique grâce au BCR (Ig de
surface).
- accessoirement grâce aux récepteurs pour le C' (CR) et
pour les Fc des Ig (RfcIg)
Ag= épitope conformationnel
2012-2013
4
A- RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR
LES LYMPHOCYTES B
L'Ag reconnu par lympho B est soit:
- thymo-dependant ( Lympho T helper)+++
- thymo-independant (pas d’aide CD4)
Ag sous forme libre ou porté par les CPAg.
2012-2013
5
LE BCR
2012-2013
6
2012-2013
Reconnaissance de l’Ag par le LB
Ag Thymo-dependant
Ag Protéiques = présentant peu de répétition des
déterminants antigéniques.
2012-2013
8
Ag Thymo-independant
Ce sont classiquement des substances polymériques:
sucres: mitogènes = activateurs polyclonaux
Exemple: LPS des Bacilles gram négatif
protéines multivalentes = présentant des motifs
répétitifs. Ex: Flagelline bactérienne
2012-2013
9
B- RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR
LES LYMPHOCYTES T
Les Lympho T ne reconnaissent que les Ag thymodépendant spécifiquement grâce à leur TCR.
Ces Ag sont sous forme native ou partiellement
dégradés ('' antigène apprêté'') mais toujours associés
aux molécules HLA,
2012-2013
10
B- RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR
LES LYMPHOCYTES T
Les Lympho T ne reconnaissent que les Ag thymodépendant spécifiquement grâce à leur TCR.
Ces Ag sont présentés aux lympho T par
- les CPA (monocyte/macrophage, Cellules Dendritiques
, Lymphocytes B)
- les cellules du soi infectées par un virus,
microorganisme à multiplication intracellulaire.
2012-2013
11
LE COMPLEXE TCR-CD3
2012-2013
2006-2007
12
B- RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR
LES LYMPHOCYTES T
LTCD4 reconnaissent les exo-Ag liés au HLA II
LTCD8 reconnaissent les endo-Ag liés au HLA I
Quelque soit l'Ag, il est reconnu par le TCR si et
seulement s'il est associé aux molécules HLA I ou
II co-exprimées par le LT et la CPAg. C'est le
modèle de restriction allogénique ou syngénique.
(Doherty et Zinkernagel, 1979)
2012-2013
13
RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR
LYMPHOCYTES T
2012-2013
LES
14
Molécules accessoires de la reconnaissance
Nom
•
•
•
•
•
•
•
Ligand
CD4
CD8
CD2 (LFA2)
LFA-1
CD28
CTLA4
CD5
2012-2013
•
•
•
•
•
•
•
CMH II
CMH I
CD58 (LFA-3)
ICAM-1
B7.1 ou 2
B7.2
CD72
Adhésion
•
•
•
•
•
•
•
Transduction
du signal
+
+
+
+
?
?
?
•+
•+
•+
•?
•+
•+
•+
15
C- RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR LES
AUTRES CELLULES DE L'IMMUNITE
1- Les phagocytes (monocytes, macrophages, Cellules
dendritiques, neutrophiles)
Reconnaissent de façon non spécifique grâce:
à des récepteurs membranaires de type PRR (ex: TLR)
capables de se lier à des motifs moléculaires conservés
(PAMPs) exprimés à la surface des pathogènes tels que
le LPS, le mannose, les acides teichoïques etc..
Opsonisation: reconnaissance indirecte grâce aux
récepteurs pour les opsonines (RFcIg/CR) (bactérie
16
recouverte2012-2013
d’Ac et/ou de facteur C3 du complément
).
C- RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR LES
AUTRES CELLULES DE L'IMMUNITE
2- les cellules NK
Comme les phagocytes, reconnaissent de façon indirecte
les antigènes préalablement opsonisés car possèdent des
Récepteurs FcIg et récepteur pour le complément CR
Possèdent 2 types de récepteurs qui contrôlent l'activité
lytique :
Récepteurs activateurs
Récepteurs inhibiteurs de lyse, spécifiques de certains
allèles CMH I (KIR, NKG2)
KIR =(Killer cell immunoglobulin-like receptor)
2012-2013
17
RECONNAISSANCE NK
HLA-E
CD94/NKG2A
CMH I
KIR
Cible
Tumeur
+
NK
NCR
Ligand
NCR
2B4
NTBA
NKG2D
+
co-stimulation
CD48
?
MICA, MICB
ULBP 1, 2, 3
+
2012-2013
18
II-ACTIVATION DES CELLULES
A- ACTIVATION DES LYMPHOCYTES B
Après reconnaissance (et internalisation) de l'Ag, le
BCR transduit un 1er signal à l'intérieur de la cellule
mais elle reste au repos tant qu'ils ne sont stimulés par
certains facteurs humoraux
2012-2013
19
Reconnaissance Ag et
activation des LB
2012-2013
20
II-ACTIVATION DES CELLULES
Facteurs humoraux
BSF (B stimulating Factor): IL1 (macrophages) et IL4 (Lympho T)
stimulent les cellules B en amplifiant le signal antigénique
BCGF (B cell growth factor): IL2,IL4,IL5 (LT) => expansion
clonale des B avec commutation des gènes Ig (Switch).
Rôle primordial de l'help CD40 ( CD40L -> LTH2)
BDF ( B differenciation factor): IL4,IL5,IL6 (LT) et IFNg (LT et
macrophage) => différenciation des B en plasmocytes et en Lympho
B mémoires.
2012-2013
21
B- ACTIVATION DES CELLULES T
Comme les LB, les LT ayant reconnu l'Ag par leur
TCR ont aussi besoin d'un signal d'activation ayant
2 origines:
un signal transmembranaire produit ess. Au niveau du
CD3 et accessoirement au niveau du CD2, CD4,CD8.
Ce co-signal sera transmis à la transmis à la cellules
par l'intermédiaire de la protéine G
effet de IL1 et IL6 et IL12 (Macrophage)
2012-2013
22
B- ACTIVATION DES CELLULES T
le LT activé exprime le CD25= recepteur pour IL2 et
sécrète plusieurs lymphokines (IL2, IL4, IFNg,
IL12)
L'action de ces cytokines couplée à celle de l'IL7 =>
prolifération des LT et leur différenciation en sous
pop. Fonctionnelles distinctes: régulateurs effecteurs
et mémoires
2012-2013
23
Activation des lymphocytes T et
réponse Th1/Th2
2012-2013
C-LES AUTRES CELLULES DE L'IMMUNITÉ
Chez les phagocytes et les NK le signal antigénique
correspond au signal activateur (ou inhibiteur pour
les NK)
Il n'y a pas de prolfération cellulaire.
NK+IL2 => LAK
2012-2013
25
CHAPITRE II: PHASE EFFECTRICE
DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
26
2012-2013
A- PHASE EFFECTRICE DE LA
REPONSE A MEDIATION HUMORALE
C'est la phase au cours de laquelle les différents facteurs
humoraux interagissent:
1-Immunoglobulines (Ig),
2- Complément (C’),
3- cytokines.
2012-2013
27
1-4 Rôles physiologiques des Acs
- Facilitation de la phagocytose ( RfcIg sur macrophages)
- Neutralisation
- activation du complément =>cytolyse par le CAM
- phénomène d'ADCC : NK
2012-2013
28
2012-2013
29
30
2012-2013
3- Les cytokines
Plusieurs cytokines interviennent au cours de la phase effectrice de la RI.
IFN: action antivirale par inhibition de la réplication des virus ,
stimulation de l'action des NK et Macrophages
IFNalpha produits par les leucocytes
IFNbeta produits par les fibroblastes
IFNgamma produits par les LT
2012-2013
31
3- Les cytokines
Plusieurs cytokines interviennent au cours de la phase effectrice de
la RI.
TNF (tumor necrosis factor)
TNFa=cachectine produit / macrophages; antitumoral
TNFb=lymphotoxine produit par les LT: action cytotox par
liberation de radicaux libres.
2012-2013
32
II: PHASE EFFECTRICE DE LA
REPONSE CELLULAIRE
L’immunité
cellulaire
concerne
spécialement
l’immunité vis-à-vis des cellules infectées par les
virus, microorganisme à multiplication intracellulaire,
parasites
intracellulaires,
allogreffes,
cellules
tumorales
33
2012-2013
Génération de lymphocytes T cytotoxiques
Après reconnaissance de l’Ag, la cellule T naïve s’active
initiant une réponse primaire. => sécrétion d’IL2 et
expression de son récepteur => prolifération et
différenciation en Lympho T effecteurs et mémoires.
LT effecteurs = helpers + CTL
Les T CD8+ précytotoxiques vont être sélectionnés pour
leur spécificité vis-à-vis de l’Ag et activés par différentes
cytokines (IL2, IFNg) sécrétées par les Th1, eux-mêmes
préalablement activés.
34
2012-2013
35
2012-2013
Voie des récepteurs de
mort
Voie
Perforine/Granzymes
LA CYTOLYSE AUTONOME DIRECTE
36
2012-2013
Mécanisme de destruction par les NK
37
2012-2013