Biologie du diabète.

G. Baudin
Biologie du diabète.
Gérard Baudin
Laboratoire de Radio Immunologie - CHU - Nîmes.
Résumé
Les glucides occupent une place majeure dans le métabolisme énergétique de l’organisme : ils partagent avec les lipides, et en étroite corrélation avec eux, le rôle de stockage et
d’utilisation de l’énergie.
Deux hormones jouent un rôle central dans la régulation de ces métabolismes : l’insuline
et le glucagon.
Les aspects biochimiques du métabolisme du glucose, de l’insuline et du glucagon sont
rappelés afin d’introduire l’étude analytique et clinique des diabètes sucrés.
Métabolisme glucidique / Insuline / Glucagon
LE MÉTABOLISME GLUCIDIQUE :
RAPPELS BIOCHIMIQUES
ðLes glucides occupent une place
majeure dans le métabolisme énergétique : des 4 composants organiques classiques (glucides, lipides,
protéines et nucléotides), les glucides partagent avec les lipides, le rôle
de stockage de l’énergie, ce qu’ils font
sous forme de polysaccharides.
Rôle essentiel du foie
Les glucides sont apportés à l’organisme sous une forme le plus généralement complexe (saccharose/
amidon) et ils sont absorbés au niveau de l’intestin après avoir été scindés en oses simples par des osidases
du suc digestif.
(figure
1)
figure 1
Le glucose est conduit au foie par la
veine porte et là, est transformé en
glucose-6-phosphate (G6P), qui peut
suivre 5 voies différentes suivant les
besoins de l’organisme, réglés par des
mécanismes hormonaux.
Correspondance : Gérard Baudin - Laboratoire Radio Immunologie - Centre Hospitalier Universitaire - 30029 Nîmes Cedex
Tél : 04 66 68 32 47 - Fax : 04 66 68 32 85
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sus qui synthétisent des acides gras
et des stéroïdes (cholestérol) à partir
de l’acétyl CoA.
En même temps, cette voie synthétise des pentoses (le D ribose essentiellement), nécessaires à la synthèse
des acides nucléiques.
Enfin, cette voie dégrade les pentoses en hexoses qui peuvent rejoindre la glycolyse.
Intestin
Glucides
Glucose
Glucose circulant
Veine Porte
Hépatocyte
Glycogène
(Glucose 6 phosphatase)
G1P
G6P
Neoglucogenèse
Glycolyse
Ac. Pyruvique
Voie des pentoses
(NADPH / ribose)
Ac. Aminés
Ac. Nucleiques
Acétyl CoA
(Cycle de Krebs)
Ac. Gras
(Lipides)
CO2 + H2O + énergie
Corps cétoniques
5. Stockage sous forme de lipides lorsque toutes les voies précédentes sont
saturées : c’est l’acétyl CoA et l’acide
citrique du cycle de Krebs qui vont
initier cette voie de fabrication des
acides gras.
Ces mêmes acides gras servent de
"réserve" puisque leur dégradation va
fournir de l’acétyl CoA qui pourra
être utilisé dans le cycle de Krebs.
Figure 1. Métabolisme hépatique des glucides.
1. Hydrolyse en glucose et phosphate
par la glucose-6-phosphatase (quasi
exclusivité de l’hépatocyte - un peu
dans le rein -) produisant du glucose
circulant distribué aux cellules.
2. Transformation en énergie par l’infigure
termédiaire de la glycolyse (figure
2 ) : une molécule de glucose donne
2 acides pyruviques eux même transformés en acides oxalo-acétiques
(AOA) et acétyl coenzyme A (acétyl
CoA) : ces deux molécules donnent
naissance au cycle de Krebs qui produira CO2 + H2O + NAD réduit et
FAD réduit. Ces nucléotides pyridiniques réduits donneront, par l’intermédiaire de la "chaîne respiratoire",
des molécules d’ATP concourant à la
distribution de l’énergie.
G6P
2 Acides pyruviques
AOA
Acétyl CoA
Cycle de
Krebs
H2O
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Le ffoie
oie est donc l’or
gane pr
incipal
l’organe
principal
régulateur du métabolisme glucidique : en effet il est le seul organe qui
laisse "sortir" le glucose.
Les cellules périphériques
CO2
NADH2
FADH2
(Chaîne respiratoire)
ATP
H2O
Figure 2. Glycolyse.
Une molécule de glucose permet
ainsi la fabrication de 22 liaisons énergétiques sous forme de nucléosidephosphates.
4. Stockage dans les cellules hépatiques et musculaires par polycondensation en glycogène : le "carrefour"
étant ici le glucose-1-phosphate
(G1P). La glycogénolyse servant à alimenter
- dans le muscle, la production
d’énergie (glycogèneàG1PàG6Pà
glycolyse),
- dans le foie : la production d’énergie et la régulation de la glycémie (glycogèneàG1PàG6Pàglucose libre).
3. Transformation en nucléotides
pyridiniques réduits (ici NADPH) par
la "voie des pentoses-phosphate" : ce
nucléotide est essentiel dans les tis-
(figure
3)
figure 3
Les autres cellules utilisent le glucose
dans un but de synthèse énergétique
(ATP), de synthèse de réserves (glycogène, lipides) ou de synthèse de
glycoprotéines.
- Lors de l’utilisation musculaire, les
myocytes utilisent l’énergie (ATP –
Créatine-phosphate) et dégradent
leurs réserves (glycogène) : l’acide
lactique, déchet produit par anaérobiose, est reconduit au foie où il
pourra être retransformé en G6P
figure 4
(néoglucogenèse) (figure
4). Cette
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néoglucogénèse prendra le relais, par
l’intermédiaire du foie, lorsque la réserve en glycogène sera insuffisante.
L’alanine et les autres acides aminés
glucoformateurs (et donc les protéines) ou le glycérol (donc les lipides)
seront fournisseurs de sucres.
Catabolisme des Acides Gras
Acétyl CoA
Sang
Corps cétoniques
Cycle de Krebs
Glucose
Glycogène (muscle)
Tissus périphériques
Proteoglycanes
G1P
Glycoproteines
Acétyl CoA
Utilisation
Figure 5. Cétogenèse.
G6P
Glycolyse
Voie des pentoses
On comprend donc, à ce niveau, les
phénomènes physio-pathologiques :
Ac. Pyruvique
Acétyl CoA
- La cétonémie est normalement fai-
Ac. Lactique
Energie
Cellule périphérique
ble (noter que les corps cétoniques
inhibent la glycolyse et la lipolyse ;
ce qui conduit à leur utilisation énergétique préférentielle).
Retour au foie (neoglucogenèse)
Sang
- Elle augmente au cours du jeûne
glucidique : utilisation accrue des
acides gras avec insuffisance d’utilisation au niveau hépatique (déficit en
AOA) donc passage sanguin, c’est la
cétoacidose du jeûne.
Figure 3. Métabolisme périphérique des glucides.
G6P
- Au cours d’un diabète de type 1, il
Acides Aminés glucoformateurs
Sang
Alanine
Acide lactique
Glucose
Acides Aminés
Acide lactique
Acide lactique
G6P
Proteines
Energie
Cellule périphérique
Figure 4. Néoglycogenèse.
- Une dernière voie intéressante est
figure 5
la cétogenèse (figure
5) : c’est une
voie mineure de dégradation de
l’acétyl CoA, uniquement hépatique.
Lors du catabolisme des acides gras,
une quantité importante d’acétyl CoA
est formée et doit donc être métabolisée.
Pour cela, les acétyl CoA se "conden-
y aura :
. Déficit en insuline : diminution de
l’entrée du glucose dans la cellule.
sent" en corps cétoniques (acide
acétylacétique et acide β OH butyrique), quittent l’hépatocyte et sont
retrouvés au niveau des cellules périphériques où ils sont alors retransformés en acétyl CoA qui sera utilisé
comme source énergétique (cette
utilisation étant stimulée par l’insuline).
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. Arrêt de la glycolyse normale donc
néoglucogenèse accrue, d’où utilisation de l’AOA et déficit en ce métabolite.
. Catabolisme des acides gras accru
dans les hépatocytes, d’où accumulation d’acétyl CoA.
. En l’absence d’AOA, le métabolisme de l’acétyl CoA se fera donc par
la voie des corps cétoniques.
. Pas d’utilisation périphérique des
corps cétoniques par déficit en insuline, d’où cétoacidose très importante
(coma acidocétosique).
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L’insuline
INSULINE ET GLUCAGON :
RAPPELS BIOCHIMIQUES
Plusieurs hormones participent au
contrôle de l’équilibre glycémique.
Le rôle majeur est toutefois joué par
les hormones pancréatiques que sont
l’insuline et le glucagon.
Ces hormones sont sécrétées dans la
portion endocrine du pancréas, les
îlots de Langerhans, qui ne constituent que 1%, en poids, de cet organe.
Disséminés dans le tissu exocrine, les
îlots assurent la sécrétion de l’insuline par leurs cellules β et du glucagon
par leurs cellules α.
Structure
L’insuline, quelle que soit l’espèce,
est constituée de 2 chaînes.
Les insulines des mammifères ont
une structure primaire très proche,
l’insuline de porc ne différant de l’insuline humaine que par 1 acide aminé
et l’insuline de bœuf par 2 acides
aminés seulement.
La molécule d’insuline est constituée
de deux chaînes polypeptidiques :
une de 21 acides aminés (chaîne A)
et une de 30 acides aminés (chaîneB).
Ces deux chaînes sont reliées par
deux ponts disulfure A7-B7 et A20-B19
figure 6
(figure
6).
La configuration tridimensionnelle
des insulines des différentes espèces
est très proche, expliquant ainsi que
l’activité biologique des insulines soit
semblable. Le monomère, forme
circulante principale, a un poids moléculaire d’environ 6000.
Biosynthèse
L’insuline est formée à partir d’un précurseur, la proinsuline de poids moléculaire d’environ 9000.
La proinsuline est monocaténaire : les
deux chaînes de l’insuline étant reliées, de l’extrémité C terminale de
la chaîne B à l’extrémité N terminale
de la chaîne A, par un peptide, le pepfitide de connexion ou C peptide (figure 7
7).
Figure 6. Structure de l'insuline.
Figure 7. Structure de la proinsuline.
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La transformation de proinsuline en
insuline dans l’appareil de Golgi et
dans les granules de transport jusqu’à
la membrane cellulaire (demi-période d’environ 60 minutes) fait intervenir des enzymes à activité trypsine et carboxypeptidase et conduit
à la formation de quantités équimolaires d’insuline et de C peptide.
La glycémie est le stimulus principal
de la biosynthèse et de la sécrétion
d’insuline.
Secrétion
L’insuline et le C peptide des granules sont libérés par exocytose : ce
mode de sécrétion - le principal - est
fonction des stimuli primaires (glycémie surtout) et secondaires (hormones).
Une sécrétion de base existe, en dehors de tout stimulus exogène.
En réponse aux stimuli, la sécrétion
est biphasique : d’abord une élévation
en moins d’une minute représentant
l’insuline stockée dans le compartiment immédiatement mobilisable,
puis, après une diminution, une
deuxième sécrétion plus lente représentant de l’insuline stockée mais
aussi une insuline nouvellement synthétisée.
Les stimuli influençant la sécrétion
d’insuline sont de diverses origines.
- Des métabolites : le glucose, la plu-
part des acides aminés (arginine surtout), les acides gras et les corps cétoniques dans une moindre mesure
stimulent la secrétion.
- Des hormones : hormones gastrointestinales (gastrine, secrétine, glucagon), hGH, glucocorticoïdes, oestrogènes, progestérone stimulent la
secrétion.
- Des neuro-médiateurs : les agents
cholinergiques stimulent la sécrétion
et les catécholamines l’inhibent.
Les α bloquants stimulent donc la
sécrétion et les β bloquants la dépriment.
Circulation et catabolisme
Insuline, proinsuline et C peptide circulent sous forme libre, l’insuline
sous forme de monomère.
La proportion de proinsuline circulante peut représenter jusqu’à 20 %
de l’immunoréactivité insulinique
totale et peut-être considérablement
accrue dans certains états pathologiques.
La demi-vie de l’insuline dans le secteur vasculaire sanguin est brève environ 5 minutes -:
- le foie, organe important d’action
et de dégradation, prélève 50 % de
l’insulinémie en un passage - celle-ci
est donc nettement plus élevée dans
la veine porte -.
- le rein prélève, lui, 40 % de l’insulinémie - l’insuffisance rénale se traduit donc par une demi-vie plasmatique de l’insuline augmentée -.
Presque tous les tissus de l’organisme utilisent et dégradent l’insuline,
le foie et le rein étant les deux sites
majeurs.
La demi-vie de la proinsuline est d’environ 20 minutes : sa dégradation ne
s’accompagne pas de conversion en
insuline ; c’est d’autre part un inhibiteur compétitif de la dégradation de
l’insuline.
Le C peptide n’est pas dégradé et est
éliminé sans modification dans
l’urine.
Actions physiologiques
L’insuline exerce des effets métaboliques multiples : son rôle, par son
effet sur l’homéostasie glycémique,
est une stimulation de la mise en réserve de l’énergie ; le glucagon exerce
un effet inverse de mobilisation des
substrats énergétiques.
- Sur les glucides : l’insuline stimule
la glycogènogenèse (foie, muscle
strié) et inhibe la glycogènolyse et la
néoglucogenèse hépatiques.
- Sur les lipides : l’insuline stimule
la lipogenèse (tissu adipeux, foie) et
inhibe la lipolyse et la cétogenèse
(foie). L’utilisation périphérique des
corps cétoniques est favorisée par
l’insuline : le déficit en insuline favorisera donc l’apparition d’une acidocétose.
- Sur les protéines : l’insuline stimule
le transport intracellulaire des acides
aminés (tissu adipeux, muscle strié)
et accroît leur incorporation dans les
protéines. La synthèse des protéines
est accrue au niveau des ribosomes
dans le foie et le muscle strié.
L’insuline diminue le catabolisme
protidique.
Mode d’action
L’action cellulaire de l’insuline
est médiée par un récepteur - le récepteur de l’insuline - à activité tyrosine-kinase. Ce récepteur, de type 2,
est un tétramère α2 β2.
La liaison extra-cellulaire de l’hormone au récepteur conduit à l’autophosphorylation du domaine intracellulaire. Les récepteurs ainsi activés
sont alors reconnus, grâce à leurs
domaines SH2, par les protéines cibles. Ces protéines, phosphorylées,
jouent alors leur rôle dans la signalisation cellulaire.
Le glucagon
Structure
Polypeptide de 29 acides aminés, le
glucagon a très peu varié au cours de
l’évolution : la composition en acides
aminés est similaire chez de nombreux mammifères et oiseaux. Son
poids moléculaire est d’environ 3500
figure 8
(figure
8).
NH2NH2-HIS-SER-GLU-THR-PHE-THR-SER-ASP-TYR-SER-LYS-TYR-LEU-ASP-SER1
5
10
15
-ARG-ALA-GLU-ASP-GLU-ASP-PHE-VAL-GLU-TRP-LEU-MET-ASN-THR-COOH
COOH
20
25
29
Figure 8. Structure du glucagon.
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Biologie du diabète
Biosynthèse et sécrétion
Circulation et catabolisme
Le glucagon est synthétisé au niveau
du reticulum endoplasmatique des
cellules α du pancréas, il est stocké
et transporté sous forme de proglucagon dans les granules. Comme l’insuline, il est clivé en peptide actif au
moment de la stimulation.
Le glucagon circule sous forme libre ;
sa demi-vie dans la circulation est
brève - moins de 5 minutes -, le foie
étant l’organe majeur d’action et de
dégradation. La glucagonémie portale
est d’environ 10 fois plus élevée que
la glucagonémie périphérique.
Le glucagon est filtré par le glomérule et pratiquement totalement réabsorbé par le tubule proximal.
Comme pour l’insuline, presque tous
les tissus utilisent et dégradent le
glucagon, le foie et le rein étant les
deux sites majeurs.
Le plasma exerce une importante activité de dégradation du glucagon,
cette dégradation pouvant être inhibée en grande partie par un inhibiteur des protéases comme l’aprotinine.
Les stimuli sont :
1. Des métabolites : l’hyperglycémie
diminue et l’hypoglycémie augmente
la sécrétion de glucagon. Les acides
aminés et les protéines stimulent le
glucagon comme l’insuline. Acides
gras et corps cétoniques inhibent la
sécrétion.
2. Des hormones : la sécrétion de
glucagon est inhibée par l’insuline.
3. Des neuro-médiateurs : les agonistes ß adrénergiques stimulent la
sécrétion du glucagon.
A l’inverse de l’insuline, des agents
cholinergiques inhibent la sécrétion
de glucagon et les cathécholamines
la stimulent.
Mode d’action
L’action cellulaire du glucagon est
médiée par un récepteur activant
l’adénylate cyclase par l’intermédiaire
de la protéine G. L’AMP cyclique –
second messager – activera alors la
protéine kinase A, véritable enzymeclé de la cascade de réponse à l’hormone.
Actions physiologiques
Comme pour l’insuline, les effets métaboliques du glucagon sont multiples.
- Sur les glucides : le glucagon inhibe
la glycogènogenèse et stimule la
glycogènolyse et la néoglucogenèse
hépatiques.
- Sur les lipides : le glucagon diminue la lipogenèse (foie) et stimule la
lipolyse (tissu adipeux, foie) et la cétogenèse (dans le foie mais à des concentrations supra-physiologiques).
- Sur les protéines : le glucagon exerce un effet catabolique au niveau hépatique à des concentrations supraphysiologiques, le glucagon accroît
l’uréogenèse.
- Enfin, le glucagon stimule la sécrétion insulinique : cet action est accrue
par l’hyperglycémie et inhibée par les
catécholamines.
Summary
Glucids are the main components of the energetic metabolism. In close relations with
lipids, glucids stock and use the energy of the organism.
Two major hormones, insulin and glucagon, are in charge of the main role in this
metabolism regulation.
We remind biochemical aspects of glucose, insulin and glucagon metabolisms, in introduction of analytic and clinical study of diabetes mellitus.
Glucid metabolism / Insulin / Glucagon
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