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MISE AU POINT
24 | La Lettre du Cardiologue • n° 451 - janvier 2012
Rôle des lymphocytes B
dans le développement
de l’athérosclérose
Role of B cells in atherosclerosis
H. Aït-Oufella*, O. Herbin*, J. Joffre*, A. Tedgui*, Z. Mallat*
* Paris Cardiovascular Center
(PARCC), Inserm U970, Paris.
L
e rapport 2007 de l’Organisation mondiale de
la santé nous apprend que les maladies cardio-
vasculaires sont et resteront la première cause
de mortalité dans le monde, devant les cancers,
pour la période 2002-2030. L’athérosclérose étant
la principale étiologie des coronaropathies et des
accidents vasculaires cérébraux, il est indispensable
d’en comprendre les mécanismes physiopathologiques
et de développer des stratégies thérapeutiques pour
limiter son développement et ses complications.
Depuis une trentaine d’années, les travaux des clini-
ciens et des chercheurs ont montré que l’inflamma-
tion jouait un rôle central dans le développement et
la déstabilisation des plaques d’athérosclérose (1).
Le scénario actuellement admis commence par le
passage des lipoprotéines de basse densité (LDL)
riches en cholestérol depuis la lumière vasculaire vers
l’espace sous-intimal. Les LDL s’oxydent et activent
les cellules endothéliales qui vont d’une part produire
des chimiokines chémoattractantes pour les leuco-
cytes circulants (exemple MCP-1) [2], et d’autre part
exprimer des molécules d’adhésion comme VCAM,
qui vont permettre leur adhésion et leur diapédèse.
Une fois dans l’espace sous-intimal, les monocytes
deviennent successivement des macrophages,
puis des cellules spumeuses, riches en lipides. Ils
produisent un certain nombre de médiateurs (cyto-
kines, métalloprotéinases), interagissent avec les
autres cellules inflammatoires, les cellules vascu-
laires et favorisent le développement et la rupture
des plaques d’athérosclérose. Leur rôle est tel que le
blocage de la maturation des monocytes en macro-
phages, chez la souris apoE/M-CSF
-/-
, induit une
quasi-disparition de la maladie vasculaire (3).
À côté du rôle de l’immunité naturelle s’est dessiné
plus récemment le rôle de l’immunité adaptative et,
plus spécifiquement, des lymphocytes T CD4⁺. Les
modèles animaux et les différents travaux cliniques
chez les patients coronariens nous ont enseigné que
certains sous-types lymphocytaires T CD4⁺ favori-
saient le développement et les complications de
l’athérosclérose. C’est le cas des lymphocytes de type
Th1, qui produisent de l’interféron gamma (IFNγ).
D’autres sont plutôt protecteurs, comme les lympho-
cytes T régulateurs, producteurs d’IL-10 et/ou de
TGFβ, les lymphocytes Th2, producteurs d’IL-5 (4),
et les lymphocytes Th17, producteurs d’IL-17 (5).
L’objectif de cette revue est de faire le point sur
le rôle des lymphocytes B dans le développement
de la maladie athéroscléreuse à partir de travaux
expérimentaux et cliniques.
Ontogenèse des lymphocytes B
Le développement des lymphocytes B s’effectue
au niveau de la moelle osseuse à partir des cellules
souches hématopoïétiques. Alors que certains progé-
niteurs lymphocytaires communs migrent vers le
thymus pour la formation des lymphocytes T, d’autres
restent dans la moelle pour former les lympho-
cytes B. La différenciation des lymphocytes B à partir
des cellules souches hématopoïétiques CD34⁺ en
cellules pro-B, puis pré-B, puis B immatures, et enfin
B matures, est marquée d’une part par le réarrange-
ment des gènes des immunoglobulines, et d’autre
part par la modification de marqueurs membranaires
de différenciation (6). Au stade B immature, elles
expriment alors le B220, le CD19, des IgM et le CD20.
Enfin, dans la périphérie, elles portent des IgG en plus
des marqueurs B220, CD19 et IgM. L’activation des
lymphocytes B conduit par la suite à leur différen-

La Lettre du Cardiologue • n° 451 - janvier 2012 | 25
Résumé
L’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des gros vaisseaux. Le processus de formation
de la plaque fait intervenir plusieurs acteurs pathogènes de l’inflammation, en particulier les monocytes/
macrophages et les lymphocytes T CD4⁺ de type Th1. L’immunitéB a essentiellement été explorée au travers
des anticorps dirigés contre les lipoprotéines de basse densité oxydées (LDLox). Les travaux expérimentaux
chez l’homme ont montré que les anticorps naturels de type IgM, produits par les lymphocytes B1,étaient
protecteurs dans l’athérosclérose. Le rôle des IgG anti-LDL oxydés n’est pas clairement établi. Des travaux
récents se sont intéressés aux fonctions cellulaires des lymphocytes B et ont montré qu’ils participaient
au développement de l’athérosclérose en amplifiant la réponse immune et en polarisant les lymphocytes
T CD4⁺ vers un phénotype proathérogène.
Mots-clés
Athérosclérose
Inflammation
Anticorps
Lymphocytes
Summary
Atherosclerosis is a chronic
inflammatory disease of the
vascular wall that involves
several pathogenic actors
such as monocytes/macro-
phages and CD4 ⁺ Th1T cells.
B cell immunity was mainly
explored through antibodies
against oxidized LDL. Animal
and human studies have shown
that natural anti-oxidized LDL
IgM antibodies produced by
B1cells are atheroprotective.
The role of IgG anti-oxidized
LDL is not clear. Recent studies,
focused on cellular functions,
have shown that B cells partici-
pate in the development of
atherosclerosis by amplifying
the immune response and
polarizing CD4 ⁺ T cells toward
a pro-atherogenic phenotype.
Keywords
Atherosclerosis
Inflammation
Antibodies
Lymphocytes
ciation en cellules B mémoires et en plasmocytes
sécréteurs d’immunoglobulines, stade auquel elles
perdent les marqueurs cités précédemment.
Cependant, il est important de souligner que
plusieurs sous-types de lymphocytes B ont été
décrits, les principaux étant les B1 et les B2. Les
B2, considérés comme les B “classiques”, repré-
sentent la majorité des cellules B. Ils sont classés
dans le système immunitaire adaptatif dans la
mesure où leur activation et la production d’anti-
corps requièrent la présence d’un récepteur (B-Cell
Receptor [BCR]), une coopération lymphocytaire T
et une stimulation antigénique spécifique. À l’in-
verse, les B1 sont plutôt apparentés au système
immunitaire inné, dans la mesure où ils produisent
des anticorps dits “naturels”, majoritairement de
type IgM en l’absence de stimulation antigénique
préalable ou d’interaction lymphocytaire T (7). Les
lymphocytes de type B1 sont d’importants acteurs
de défense rapide contre les pathogènes (8). Chez
la souris, la sécrétion de ces IgM d’origine B1 a lieu
principalement au niveau des séreuses, et plus parti-
culièrement au niveau du péritoine où ces cellules
résident. Cependant, la rate semble indispensable
à leur survie et à leur fonction.
Lymphocytes B et réponse
humorale dans l’athérosclérose
Si les lymphocytes B sont retrouvés de manière
très ponctuelle dans les plaques d’athérosclérose,
des anticorps de type IgM et IgG sont détectés en
grande quantité dans les plaques dès les premiers
stades de la maladie. Les anticorps de type IgG et IgM
dirigés contre les épitopes des LDL oxydées (LDLox)
sont également présents dans le sang chez l’animal
(9, 10) et chez l’homme (11).
Anticorps naturels de type IgM
Les anticorps naturels, essentiellement de type IgM,
sont sécretés par les lymphocytes B1. Ils sont
présents dès les premiers stades de la vie fœtale,
comme l’atteste leur présence dans le sang du
cordon. L’origine maternelle de ces anticorps est
peu probable, dans la mesure où les IgM ne passent
pas la barrière placentaire. Ces anticorps constituent
une première ligne de défense contre les infections
et reconnaissent, entre autres, des motifs membra-
naires bactériens. L’anticorps naturel T15 reconnaît
ainsi la phosphorylcholine de l’enveloppe du Strepto-
coccus pneumoniae et permet une protection contre
cette bactérie. Chez l’homme, les membranes cellu-
laires et les LDL sont riches en phosphorylcholine,
mais sont reconnues comme du soi. Dans certaines
situations, les LDL sont modifiées (comme l’ajout
d’un motif MDA), oxydées, et leur structure devient
très proche de celle des phospholipides bactériens.
Elles peuvent alors être la cible d’anticorps naturels
comme l’idiotype T15. Chez la souris, l’immunisation
avec des composants bactériens de pneumocoque
induit une augmentation considérable des taux plas-
matiques d’IgM T15, ainsi qu'une diminution des
plaques d’athérosclérose (12). De plus, l’injection
répétée d’IgM antiphosphorylcholine chez la souris
réduit le développement de l’athérosclérose (13).
D’autres anticorps naturels dirigés contre des motifs
des LDLox ont été identifiés et clonés (14, 15).
Les mécanismes athéroprotecteurs des anticorps
naturels sont multiples. Tout d’abord, en se fixant
sur les LDLox, ils empêchent les interactions avec
les scavengers récepteurs (récepteurs “éboueurs”)
et diminuent le formation des cellules spumeuses
(16, 17). De plus, les anticorps naturels se fixent sur
les phospholipides membranaires des cellules apopto-
tiques et accélèrent leur élimination. Un travail récent
chez la souris a montré que la splénectomie réduisait
considérablement la population lymphocytaire B1a et
le taux d’IgM anti-LDLox. Les conséquences sont une
accélération de l’athérosclérose et une augmentation
de la taille du noyau nécroticoapoptotique. Le trans-
fert de lymphocytes B1a, qui permet de reconstituer le
pool d’IgM chez ces souris splénectomisées, induit une
diminution de la taille des plaques d’athérosclérose
et du noyau nécrotique (18).
Les lymphocytes T CD4⁺ interagissent avec les
cellules B et modulent leur fonction humorale.
Chez la souris, l’immunisation par injection sous-
cutanée de LDLox induit une augmentation de la
production d’IL-5 par les lymphocytes T CD4⁺. L’IL-5,
une cytokine de type Th2, est importante pour la
maturation lymphocytaire B1 et pour la production

Rôle des lymphocytes B dans le développement de l’athérosclérose
MISE AU POINT
26 | La Lettre du Cardiologue • n° 451 - janvier 2012
d’IgM, dans la mesure où la souris IL-5-/- produit
moins d’anticorps circulants de type T15. L’immu-
nisation de ces souris déficientes en IL-5 n’induit
pas d’anticorps anti-LDLox. Dans un modèle murin
d’athérosclérose, la déficience en IL-5 s’accompagne
d’une diminution considérable des taux d’anticorps
anti-LDLox et d’une augmentation de la taille des
plaques d’athérosclérose. Ces éléments illustrent
clairement la coopération entre les lymphocytes
T CD4
+
de type Th2 et les lymphocytes de type B1
dans la réponse humorale via la production d’IL-5 (19).
Les IgM anti-LDLox sont présents dans le sang des
patients coronariens et dans les plaques d’athé-
rosclérose. J. Su et al. ont rapporté que les taux
élevés d’IgM anti-LDLox et antiphosphorylcholine
étaient associés à une progression moins rapide de
l’athérosclérose chez des patients hypertendus (20).
J. Karvonen et al. ont montré une relation négative
entre le taux d’IgM et l’épaisseur intima-média (21).
Enfin, S. Tsimikas et al. ont mis en évidence une rela-
tion inverse entre le taux d’IgM et l’importance des
lésions coronaires évaluées par coronarographie (22).
L’ensemble de ces résultats chez l’animal et chez
l’homme suggère un rôle protecteur des IgM naturels
et des lymphocytes B1 dans l’athérosclérose.
Anticorps de type IgG
Les anticorps anti-LDLox de type IgG sont produits par
les lymphocytes B2 “classiques”. Ils ont été identifiés
à la fois dans le plasma de sujets volontaires sains et
chez les patients coronariens, et ils circulent essen-
tiellement sous la forme de complexes immuns. Les
IgG représentent la majorité des anticorps anti-LDLox,
ils sont 8 fois plus nombreux que les IgM sur une
cohorte de patients diabétiques (23). Les complexes
immuns qu’ils forment avec les LDL (LDL-IC) sont
connus pour être pro-inflammatoires et proathéro-
gènes (24) par leur liaison sur les Fcγ récepteurs des
cellules phagocytaires (25). Ces LDL-IC sont présents
dans les plaques humaines et dans celles des modèles
animaux (26), et leur taux circulant est positivement
corrélé à la sévérité de la maladie coronarienne
(27, 28). Cette corrélation est d’autant plus forte que
la cholesterolémie est élevée (22).
Fonction cellulaire B
et athérosclérose
Le rôle antiathérogène des lymphocytes B1 et des
IgM anti-LDLox semble probable à la fois sur des
données expérimentales et sur des études de corré-
lation chez l’homme. En revanche, le rôle des autres
types lymphocytaires B n’est pas clairement établi.
Cela d’autant que leur fonction ne se limite pas à la
production d’anticorps. Les lymphocytes B peuvent
présenter l’antigène, exprimer des molécules de
costimulation comme le CD40 et le CD80/86,
et donc moduler la réponse immune cellulaire et
notamment lymphocytaire T (29, 30). Deux études
ont étudié l’effet de la modulation de la population
lymphocytaire B sur le développement expérimental
de l’athérosclérose. G. Caligiuri et al. ont réalisé
une splénectomie chez des souris apoE-/- sensibles
à l’athérosclérose (31). A.S. Major et al. ont retrans-
planté des souris LDLr-/-, sensibles à l’athérosclérose,
avec la moelle de souris µMT (déficientes en chaîne 
du BCR, et donc déficientes en lymphocytes B) [32].
Dans ces 2 modèles caractérisés par une diminution
du pool de lymphocytes B, les auteurs ont retrouvé
une augmentation de la taille des lésions et ont
conclu au rôle proathérogène des cellules B. Cepen-
dant, il s’agit de modèles expérimentaux complexes
qui altèrent d’autres types cellulaires et qui modifient
à tel point l’homéostasie de la réponse immune que
leur conclusion sur le rôle des lymphocytes B dans
l’athérosclérose est discutable.
Pour explorer le rôle des lymphocytes B dans le
développement des plaques d’athérosclérose, nous
avons élaboré une approche plus ciblée, fondée
sur l’administration d’anticorps déplétants anti-
CD20 chez des animaux immunocompétents. Nous
avons montré que la déplétion lymphocytaire B
(> 95 %) ainsi obtenue dans le sang, dans la rate et
dans les ganglions s’accompagnait d’une réduction
importante du développement de l’athéro sclérose
(figure 1) chez des souris adultes, et induisait un
phénotype lésionnel plus stable (diminution de
l’infiltration de macrophages et de lymphocytes T
dans la plaque [figure 2]). Ces données ont été
confirmées dans différents modèles murins (apoE-/-,
LDLr
-/-
), sous différents régimes alimentaires
(pauvres ou riches en matières grasses), à diffé-
rentes périodes. Nous avons montré que la déplétion
lymphocytaire B induisait une profonde désactiva-
tion lymphocytaire T CD4⁺ avec une diminution de
la prolifération (in vivo, ex vivo), une diminution
de l’expression de marqueurs d’activation et une
diminution de la production de cytokines proathé-
rogènes comme l’IFNγ, et une augmentation de la
production de cytokines antiathérogènes comme
IL-17. La déplétion lymphocytaire B induisait égale-
ment une désactivation des cellules dendritiques,
comme l’illustre la diminution majeure d’expres-

MISE AU POINT
La Lettre du Cardiologue • n° 451 - janvier 2012 | 27
sion du CD40 membranaire (− 65 %). La déplétion
lymphocytaire B s’accompagnait d’une diminution
majeure (90 %) des taux d’IgG anti-LDLox, mais
d’une réduction plus faible des IgM anti-LDLox. Cela
est lié au fait que le pool péritonéal de lymphocytes
B1a était peu affecté par l’anticorps déplétant. Dans
une dernière série d’expériences, nous avons montré
que l’inhibition endogène de l’IL-17 abolissait l’effet
athéroprotecteur de la déplétion lymphocytaire B
sans modifier les taux d’anticorps anti-LDLox. Cette
expérience suggère que l’effet athéroprotecteur de
la déplétion lymphocytaire B est essentiellement
lié à une polarisation lymphocytaire T vers un type
Th17 (33), et souligne l’importance de la coopération
cellulaire entre les différents acteurs cellulaires de la
réponse immuno-inflammatoire dans l’athérogenèse
(figure 3, p. 28). Ces résultats ont récemment été
confirmés par une autre équipe (34).
Ces résultats sont importants pour la compréhen-
sion de la maladie vasculaire. Ils sont également
rassurants quant à l’utilisation d’anticorps déplé-
tants anti-CD20 (rituximab, par exemple) dans des
pathologies auto-immunes − comme le lupus (35) −,
qui présentent une prévalence élevée de l’athéro-
sclérose.
Conclusion
L’athérosclérose est une maladie inflammatoire
chronique des gros vaisseaux où l’immunité innée
(monocytes/macrophages) et l'immunité adaptative
Figure 1. La déplétion lymphocytaire B (α-CD20) chez la souris apoE-/- induit une réduction de la taille des plaques d’athérosclérose (d’après [33]) .
50
40
30
20
10
0
CTr
p = 0,01
Surface des lésions (x 10.103 μm2)
α–CD20
CTr α-CD20
Figure 2. La déplétion lymphocytaire B (α-CD20) chez la souris apoE-/- induit une réduction de 60 % de l’infiltration lymphocytaire T dans les plaques
d’athérosclérose (p = 0,03) [d’après (33)] .
30
15
20
25
5
10
0
CTr
α
–CD20
Nombre de lymphocytes T/section
p = 0,01
CTr α-CD20

Rôle des lymphocytes B dans le développement de l’athérosclérose
MISE AU POINT
ιστορία
28 | La Lettre du Cardiologue • n° 451 - janvier 2012
Lymphocytes B
Lymphocytes T pathogènes Th1
Cellules présentatrices
d’antigènes
IgG anti-LDLox
IgM anti-LDLox protecteurs
LDLox
IL-5
Th2
B1
Figure 3. Les lymphocytes B1, stimulés par la voie Th2, produisent des anticorps protecteurs
anti-LDLox. D’autres types lymphocytaires B activent et polarisent les lymphocytes T et les
cellules présentatrices d’antigènes vers un phénotype pro-inflammatoire proathérogène.
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et les anticorps IgM anti-LDLox qu’ils produisent,
sont protecteurs. Des données récentes suggèrent
que d’autres types lymphocytaires B favorisent le
développement de l’athérosclérose en activant et en
polarisant les lymphocytes T CD4⁺ vers un phénotype
pro-inflammatoire proathérogène. ■