Récepteurs AT1 et AT2 de l`angiotensine II : biologie

Progrès en hypertension
Récepteurs AT1
et AT2 de
l’angiotensine II :
biologie
moléculaire
Michel Andrejak (Amiens)
d'après la communication de V. J. Dzau
(Harvard Medical School, Brigham and
Women's Hospital, Boston, États-Unis)
L
’angiotensine II est la
substance
biologiquement active du système
rénine-angiotensine. Ses
effets sont liés à la stimulation d'un récepteur, le
récepteur AT 1 , appartenant
à la famille des récepteurs
à 7 domaines transmembranaires dont les mécanismes d'activation intracellulaire passent par le
couplage à une protéine G
variable selon les tissus.
Les systèmes d'activation
cellulaires sont variés :
adénylate cyclase, phospholipases C, D et A ainsi
qu'un canal calcique.
Au niveau du muscle lisse vasculaire
après activation du récepteur, les
actions intracellulaires de l’angiotensine II sont liées à la mise en jeu d’une
phospholipase C dépendant de l’accumulation d’inositol triphosphate qui
provoque la libération de calcium à
partir des stocks intracellulaires, libération de calcium qui est à l’origine de
la vasoconstriction et, au niveau de la
surrénale, de la libération d’aldostérone. Parallèlement, il y a stimulation de
la protéine-kinase C qui est à l’origine
des effets à long terme de l’angiotensine II : transcription de gènes dans
les cellules musculaires lisses mais
également dans les autres tissus cibles
de l’angiotensine II.
Effets de l’angiotensine II passant
par les récepteurs AT1
Les effets trophiques de l’angiotensine II ont été obtenus par le groupe du
Pr Dzau sur des cellules myocar-
diques en culture. L’addition de l’angiotensine II entraîne une synthèse
d’ARN et de protéines de manière
dose-dépendante. L’angiotensine II,
en stimulant les récepteurs AT1, est un
promoteur de croissance au niveau des
muscles lisses comme au niveau des
cardiomyocytes ou des fibroblastes
myocardiques. Dans les cardiomyocytes, l’augmentation de synthèse de
protéines est associée à une hypertrophie de ces cellules. Au niveau des
fibroblastes, l’angiotensine II entraîne
une prolifération cellulaire. Parallèlement, l’angiotensine II stimule la
synthèse de collagène. Par ces différents effets, la stimulation des récepteurs AT1 est à l’origine d’un remodelage du système cardiovasculaire. Il
convient donc d’opposer deux types
d’action (tableau I) :
- des effets à court terme correspondant à
l’action hémodynamique bien connue de
l’angiotensine II et particulièrement marquée par la vasoconstriction (soit directe
par stimulation du système nerveux sympathique) et à la rétention hydrosodée,
Tableau I : Principaux effets à court terme de l’angiotensine II passant par le biais de récepteurs AT1.
Act. Méd. Int. - Hypertension (10), n° 8, octobre 1998
Effets à court terme
Vasoconstriction :
- directe (effet sur le muscle lisse vasculaire)
- indirecte (actiation sympathique)
Rétention hydrosodée :
- ➚ réabsorption tubulaire du Na+
- sécrétion d’aldostérone
- vasoconstriction rénale
Effets à long terme
Sur le myocarde :
- hypertrophie des cardiomyocites
- prolifération des fibroblastes
- synthèse de collagène
Sur les vaisseaux :
- augmentation de l’épaisseur de la paroi
- prolifération des cellules musculaires lisses
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- des effets à long terme : hypertrophie
cardiaque, vasculaire, ainsi que des
modifications au niveau du glomérule
(sclérose).
Les effets de l’angiotensine II sur le
myocarde ont été évalués en faisant
appel à une approche transgénique. Il
s’est agi d’utiliser des promoteurs de
chaînes lourdes spécifiques des myocytes du cœur. La surexpression des
récepteurs AT1 peut ainsi se faire de
façon spécifique au niveau du myocarde sans concerner les autres tissus.
Cette surexpression est létale, avec une
survie inférieure à trois semaines. Le
traitement de ces animaux par le captopril prolonge la durée de survie, ce qui
suggère que l’effet est médié au moins
en partie par l’angiotensine II. La mort
de ces animaux est très brutale et apparaît liée à des troubles de conduction.
L’ECG de ces animaux fait état de bradycardie avec allongement de l’espace
PR et élargissement du complexe QRS.
Les récepteurs AT1 sont a priori présents dans le système de conduction et
leur surexpression peut être à l’origine
de troubles de conduction et/ou de
troubles de ryhtme (3).
Chez ces animaux transgéniques les
constatations anatomiques font état de
congestion pulmonaire, d’oreillettes
très dilatées alors que les cavités ventriculaires sont seulement dilatées. A la
section du cœur, une hypertrophie des
myocytes et une fibrose apparente de
façon prédominante au niveau des
oreillettes s’expliquent par le fait que le
promoteur pour les chaînes lourdes
s’exprime d’abord dans l’oreillette lors
du développement fœtal. Ce n’est
qu’après la naissance que l’atteinte
concerne également le ventricule. Mais
comme les animaux meurent très
jeunes, les ventricules n’ont pas le
temps de s’hypertrophier. Ces constatations indiquent néanmoins que l’angiotensine peut être responsable de remodelage cardiaque.
Effets de l’angiotensine II passant
par les récepteurs AT2
Le récepteur AT2 de l’angiotensine II,
a été cloné en 1993. D’autres récepteurs pourraient également être fonctionnels comme les récepteurs AT4 ou
des récepteurs pour l’heptapeptide
(1-7) de l’angiotensine. Il s’agit également d’un récepteur à sept
domaines transmembranaires dont la
troisième boucle intracellulaire joue
un rôle important pour les phénomènes de transduction du signal (2).
Sur le plan de la structure, le récepteur AT2, bien qu’appartenant à la
même super-famille des récepteurs
liés à la protéine G, est très différent
au niveau des acides aminés constitutifs (32 % seulement sont identiques)
du récepteur AT1.
Le récepteur AT2 est surtout exprimé
au cours de la vie fœtale. En fin de gestation, il s’exprime et joue vraisemblablement un rôle fonctionnel important.
Par contre, chez l’adulte, on retrouve
peu (ou pas) de récepteurs AT2 fonctionnels. Dans certaines circonstances
pathologiques comme l’insuffisance
cardiaque congestive, ce récepteur peut
s’exprimer.
Pour des cellules en culture qui n’expriment normalement que l’AT1 et
chez lesquelles on montre que l’angiotensine II entraîne une croissance
cellulaire, la mise en jeu supplémentaire des récepteurs AT2 provoque une
inactivation du rôle promoteur de la
croissance de l’angiotensine II suggérant que les récepteurs AT2 peuvent
développer un effet anti-AT1 sur les
phénomènes de croissance et de prolifération (1).
Le récepteur AT2 est couplé à une protéine G qui permet l’activation d’un
système enzymatique tyrosine-phosphatase. Cette enzyme tyrosine-phos-
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phatase s’oppose indirectement à l’action de différentes kinases, en particulier celle de la MAP-kinase (mitogenactivated protein). La stimulation AT2
aboutit à un effet “anticroissance”.
Dans certaines circonstances spécifiques, la stimulation AT2 peut entraîner la mort cellulaire programmée
(apoptose) (5).
Récemment, l’équipe de Dzau a montré que la stimulation AT2 pouvait être
à l’origine d’une interaction avec
d’autres mécanismes impliqués dans
la croissance cellulaire (PDGF, cytokines...). En pratique, la stimulation
de l’AT2 paraît inhiber de très nombreux facteurs de croissance dans le
système vasculaire. Dzau et son équipe ont suggéré que, pendant la croissance et le développement, ce récepteur doit jouer un rôle important de
modulation pour éviter une croissance
excessive en fin de gestation. Chez
l’homme, cette stimulation AT2 peut
intervenir dans des circonstances
pathologiques pour inhiber l’action
excessive de la stimulation AT1 et des
facteurs de croissance qui interviennent alors.
Cette éventualité a été étudiée in vivo
avec des animaux dépourvus du gène
du récepteur AT2 (animaux knock out
ou “KO”). Chez ces animaux, la pression artérielle de base est légèrement
augmentée mais la réponse pressive à
l’angiotensine II perfusée est très augmentée (majoration de la réponse
vasoconstrictrice). La morphologie
des vaisseaux est très modifiée avec,
au niveau des vaisseaux mésentériques, une augmentation considérable
de la média et du rapport média/lumière, du fait d’une importante hypertrophie vasculaire chez ces animaux où
l’angiotensine ne peut stimuler que
des récepteurs AT1 et aucun récepteur
AT2. Chez l’animal normal, au cours
de la gestation, la croissance du vaisseau est rapide et, en fin de gestation,
Progrès en hypertension
le récepteur AT2 est stimulé pour interrompre la croissance et permettre la
différenciation (remodelage vasculaire
de fin de vie fœtale). Chez les animaux
“KO”, il y a excès de stimulation AT1
et des facteurs de croissance, sans que
cette stimulation ne puisse être antagonisée par la mise en jeu de récepteurs
AT2. Les vaisseaux sont plus épais et
les animaux apparaissent prédisposés à
la vasoconstriction et au développement de l’hypertension artérielle.
Si l’on provoque une hyperplasie de l’intima par constriction de l’artère fémorale de l’animal au moyen d’un collet en
plastique, une réexpression locale du
récepteur AT2 intervient pour limiter les
phénomènes de croissance. Chez les animaux “KO” pour le récepteur AT2, il n’y
a pas de réexpression des récepteurs
AT2, et les lésions de l’intima au cours
de la procédure d’agression de la paroi
artérielle sont beaucoup plus importantes. C’est un argument supplémentaire pour indiquer que les récepteurs AT2
se réexpriment dans les situations où il y
a surexpression du récepteur AT1.
Au niveau du myocarde, beaucoup de
travaux ont été consacrés aux conséquences de l’expression des récepteurs
AT1 et AT2. Dans les conditions expérimentales où peut être produite une
hypertrophie du myocarde (infarctus
expérimental), le rapport AT2/AT1 augmente par réexpression des récepteurs
AT2 visant à moduler les effets AT1.
Dans un modèle d’insuffisance cardiaque, par ligature des coronaires (Liu
et coll.), une hypertrophie cardiaque,
avec augmentation de taille des myocytes et excès de collagène dans l’interstitium myocardique, se développe.
Le traitement par AT1-bloquant prévient ces phénomènes. Par contre, l’association anti-AT1 et anti-AT2 supprime les effets favorables exercés par les
AT1 administrés seuls. Cela suggère
qu’une partie des effets favorables des
AT1-bloquants passent par une stimulation AT2 dont est responsable l’angiotensine II qui circule en grande quantité du fait du blocage des récepteurs AT1
(4).
Le tableau II indique les conséquences
de la stimulation respective des récepteurs AT1 et AT2.
Références
1) Dzau V.J., Horiuchi M. : Differential
expresssion of angiotensin receptor subtypes in the myocardium : a hypothesis.
Eur. Heart J., 1996, 17 : 978-980.
2) Hayashida W., Horiuchi M., Dzau V.J. :
Intracellular third loop domain of angiotensin II type-2 receptor. Role in mediating
signal transduction and cellular function.
Journal Biol.Chem., 1996, 271 (36) :
21985-21992.
3) Hein L., Stevens M.E., Barsh G., Pratt
R.E., Kobilka B.K., Dzau V.J. : Overexpression of angiotensin AT1 receptor transgene
in the mouse myocardium produces a lethal
phenotype associated with myocyte hyperplasia and heart block. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 1997, 94 : 6391-6396.
4) Liu Y.H., Yang X.P., Sharov V., Nass O.,
Sabbah H., Peterson E., Carretero O.A.
Effects of angiotensin-converting enzyme
inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists in rats with heart failure.
Role of kinins and angiotensin II type 2
receptors. J. Clin. Invest., 1997, 99 : 19261935.
5) Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J.
Angiotensin II type 2 receptor mediates
programmed cell death. Proc.Natl. Acad.
Sci. USA, 1996, 93 : 156-160.
Tableau II. Mise en jeu des récepteurs AT1 et AT2 de l’angiotensine II.
AT1
Conséquences de la
stimulation
Expression
AT2
vasoconstriction
croissance cellulaire
prolifération
antinatriurèse
radicaux libres
sécrétion d’aldostérone
libération d’endothéline,
de catécholamines, molécules
d’adhésion, facteurs de croissance
vasodilatation
inhibition de la croissance cellulaire
différenciation cellulaire
apoptose
natriurèse
production de monoxyde d’azote (NO)
permanente
réexpression seulement dans des situations
pathologiques
Propos recueillis par le Pr Michel Andrejak au cours des journées de l’HTA, décembre 1997.
Act. Méd. Int. - Hypertension (10), n° 8, octobre 1998
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