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position du problème rappel de physiologie respiratoire Master Biologie cellulaire et physiopathologie système respiratoire → réponse au problème de l’O2 et du CO2 UE physiologie inté intégrative La ré régulation de la respiration contrôle du fonctionnement du systè système respiratoire chez l’ l’homme assurer les échanges gazeux (O2 et CO2) entre le milieu extérieur et l’animal Îinterface milieu-animal : barrière alvéolo-capillaire assurer le renouvellement du milieu au niveau de la surface d’échange Î pompe : ventilation ; tuyauterie : voies aériennes assurer le transport des gaz dans l’organisme assurer la libération et la captation d’O2 et de CO2 Î circulation sanguine, pigments Etienne Roux faire du bon travail Î ajuster les échanges en fonction des besoins : régulation Î optimiser les coûts Laboratoire de Physiologie Cellulaire Respiratoire INSERM U 885 UFR des Sciences de la Vie Université Université Victor Segalen Bordeaux 2 contact: [email protected]@u-bordeaux2.fr support de cours : ee-fisio.net position du problème rappel de physiologie respiratoire le problème de l’O2 et du CO2 160 air inspiré 70 alvéole sang 100 artériel 80 60 veineux 40 tissus PCO2 (mmHg) PO2 (mmHg) tissus 80 140 120 l’appareil respiratoire rappel de physiologie respiratoire structure générale 60 50 alvéole cage thoracique et muscles thoracoabdominaux → pompe cavité nasale sang pharynx air expiré 40 veineux artériel 30 voies aériennes → tuyauterie larynx trachée 20 20 10 0 0 barrière alvéolo-capillaire → zone d’échanges gazeux plèvre pariétale plèvre viscérale bronches poumon bronchioles alvéoles diffusion de l’O2 et du CO2 dans l’organisme : cascade de pression décroissante entre les différents compartiments l’appareil respiratoire rappel de physiologie respiratoire les voies aériennes circulation pulmonaire → perfusion sanguine de la zone d’échange rappel de physiologie respiratoire la paroi thoraco-abdominale voies aériennes supérieures : nez, pharyx, larynx conduction arbre bronchique : trachée, bronches, bronchioles, canal alvéolaire, alvéole échanges gazeux cavité nasale l’appareil respiratoire les muscles inspiratoires Diaphragme pharynx larynx trachée Muscles intercostaux externes entre les côtes muscles scalènes entre 1res et 2es côtes et les vertèbres cervicales bronches poumon bronchioles alvéoles (+ muscles sternocléido-mastoïdiens entre le sternum et les clavicules, et la mastoïde, sur le crâne) l’appareil respiratoire rappel de physiologie respiratoire la paroi thoraco-abdominale les muscles inspiratoires Le diaphragme : contraction à l’inspiration L’inspiration est toujours active : contraction des muscles inspiratoire descente de la coupole diaphragmatique augmentation du diamètre de la cage thoracique (partie inférieure) diminution du diamètre de la cage thoracique dans sa partie supérieure l’appareil respiratoire rappel de physiologie respiratoire la paroi thoraco-abdominale les muscles inspiratoires L’expiration normale est passive : relâchement des muscles inspiratoires expiration forcée : contraction des muscles expiratoires Muscles de la paroi abdominale (+ muscles intercostaux internes) augmentation de volume de la cage thoracique diminution de volume de la cage thoracique Muscles intercostaux externes, muscles scalènes rigidification de la cage thoracique (partie supérieure) rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire fonctionnement de la pompe fonctionnement de la pompe structure mécanique ventilatoire : structure qui, par ses propriétés et son fonctionnement, assure la ventilation schéma mécanique fonctionnel : ballon élastique dans un piston voies aériennes paroi thoraco-abdominale alvéole pression alvéolaire pression intrapleurale → ensemble actif : muscles ventilatoires → ensemble passif : voies aériennes, poumon, paroi thoraco-abdominale au repos : équilibre des forces élastiques (ballon et ressorts) pression dans le piston négative rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire fonctionnement de la pompe fonctionnement de la pompe schéma mécanique fonctionnel : ballon élastique dans un piston schéma mécanique fonctionnel : ballon élastique dans un piston relation entre ΔV et ΔP : compliance compliance : ΔV/ΔP élastance = 1/ compliance action du système actif : on tire le piston → augmentation du volume du piston → diminution de pression dans le piston P x V = constante action du système actif : on tire le piston → augmentation du volume du piston → diminution de pression dans le piston → augmentation du volume du ballon élastique rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire débit et résistance débit et résistance schéma mécanique fonctionnel : ballon élastique dans un piston relation entre ΔP et débit : résistance résistance des voies aériennes cause des résistances : - Diamètre de débit - Types d’écoulement : laminaire ou turbulent sièges des résistances R = 8ηL r4 action du système actif : on tire le piston → augmentation du volume du piston → diminution de pression dans le piston → augmentation du volume du ballon élastique → diminution de pression dans le ballon → entrée d’air dans le ballon (flux laminaire) η: viscosité L : longueur r : rayon résistance (cmH20.L-1.s-1) débit = ΔP R débit = ΔP/résistance 0,08 0,06 0,04 0,02 0 0 5 10 15 20 génération des voies aériennes rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire pression, volume et débit les volumes et débits ventilatoires pression intrapleurale volume pulmonaire (L) -5 0,4 capacité vitale -6 -7 0,2 inspiration forcée -8 1 0 inspiration expiration inspiration expiration 0,5 0 capacité pulmonaire totale volume courant 500 mL 0 -1 capacité résiduelle fonctionnelle -0,5 débit pulmonaire (L.s-1) pression alvéolaire inspiration normale expiration passive expiration forcée active volume résiduel (cm H2O) rappel de physiologie respiratoire la mécanique ventilatoire espace mort anatomique régulation de la respiration : vue gé générale les volumes et débits ventilatoires fréquence : 12-15 / min volumes (mL) débit (mL.min-1) rapport ventilation / perfusion assurer les échanges gazeux (O2 et CO2) entre le milieu extérieur et l’animal Îinterface milieu-animal : barrière alvéolo-capillaire assurer le renouvellement du milieu au niveau de la surface d’échange Î pompe : ventilation ; tuyauterie : voies aériennes ventilation alvéolaire 5250 ≈1 débit sanguin pulmonaire 5000 V˙ A / Q̇ assurer le transport des gaz dans l’organisme assurer la libération et la captation d’O2 et de CO2 Î circulation sanguine, pigments faire du bon travail Î ajuster les échanges en fonction des besoins : régulation Î optimiser les coûts régulation de la respiration : vue gé générale 160 air inspiré 70 sang tissus artériel 80 60 veineux 40 PCO2 (mmHg) PO2 (mmHg) alvéole 100 ventilation variation de volume de la cavité thoracique amplitude fréquence tissus 80 140 120 régulation de la respiration : vue gé générale alvéole 60 air expiré 50 40 sang veineux réactivité bronchique variation de diamètre des voies aériennes résistance artériel 30 20 20 10 0 0 diffusion de l’O2 et du CO2 dans l’organisme : cascade de pression décroissante entre les différents compartiments Î maintien du gradient de pression partielle entre le sang artériel et les tissus schéma général régulation de la ventilation interface avec d’autres systèmes pH déglutition phonation locomotion rapport ventilation-perfusion général local réactivité vasculaire schéma général régulation de la ventilation ventilation variation de volume de la cavité thoracique amplitude fréquence tronc cérébral autres régions du cerveau contrôleur central réactivité bronchique variation de diamètre des voies aériennes résistance sortie entrée capteurs interface avec d’autres systèmes pH déglutition phonation locomotion rapport ventilation-perfusion général local réactivité vasculaire schéma général régulation de la ventilation paramètres effecteurs muscles PCO2 respiratoires PO2 pH extension thoracique chémorécepteurs mécanorécepteurs contrôle bulbopontique régulation de la ventilation le tronc cérébral cortex cortex tronc cérébral tronc cérébral muscle respiratoires muscle respiratoires ventilateurs chémorécepteurs PaO2, PaCO2, pH dilateurs ventilateurs mécanorécepteurs ventilation extension thoracique, irritation chémorécepteurs PaO2, PaCO2, pH dilateurs mécanorécepteurs ventilation extension thoracique, irritation contrôle bulbopontique régulation de la ventilation le tronc cérébral repères anatomiques contrôle bulbopontique régulation de la ventilation le tronc cérébral repères anatomiques commissure interthalamique cortex glande pinéale mésencéphale (mid brain) pont hypophyse cervelet bulbe rachidien (medulla) tronc cérébral régulation de la ventilation le tronc cérébral tronc cérébral (brainstem) contrôle bulbopontique rôle du tronc cérébral contrôle bulbopontique tronc cérébral expériences de sections mésencéphale régulation de la ventilation schéma classique groupe respiratoire du pont (PRG) : centre pneumotaxique mésencéphale 2 → respiration conservée 3 → respiration ralentie pont centre apneustique ? pont 3 → respiration irrégulière groupe respiratoire ventral (VRG) bulbe rachidien bulbe rachidien groupe respiratoire dorsal (DRG) 1 → arrêt respiratoire Î bulbe rachidien : génèse du rythme respiratoire Î pont : modulation du rythme respiratoire contrôle bulbopontique régulation de la ventilation moelle épinière contrôle bulbopontique schéma anatomo-fonctionnel régulation de la ventilation contrôle bulbopontique schéma anatomo-fonctionnel groupe respiratoire ventral (VRG) crânial noyau rétrotrapézoïdal complexe de Bötzinger complexe de pre-Bötzinger RTN BötC preBötzC groupe respiratoire ventral rostral rVRG NTS (DRG) noyau du tractus solitaire cVEG groupe respiratoire ventral caudal neurones inspiratoires neurones expiratoires génèse du rythme respiratoire : complexe pré-Bötzinger (preBötC) (RTN/ pFRG ?) groupe respiratoire dorsal (DRG) 1 mm noyau du nerf phrénique caudal noyau rétrotrapézoïdal/groupe respiratoire parafacial (RN/pFRG) complexe Bötzinger (BötC) complexe pré-Bötzinger (preBötC) groupe respiratoire ventral crânial groupe respiraroire ventral caudal phrénic nucleus noyau du tractus solitaire neurones inspiratoires vue dorsale du tronc cérébral et de la moelle épinière cervicale contrôle bulbopontique régulation de la ventilation schéma anatomo-fonctionnel contrôle bulbopontique régulation de la ventilation genèse du rythme respiratoire rôle du complexe pré-Bötzinger groupes respiratoires ventral (VRG) et dorsal (DRG) centre bulbaire inspiratoire déclenchement périodique intrinsèque : génèse du rythme inspiratoire bouffées répétitives de PA → muscles inspiratoires chronologie génèse du rythme respiratoire : complexe pré-Bötzinger (preBötC) (RTN/ pFRG ?) RTN/pFRG BötC preBötzC génèse du rythme respiratoire : ? rVRG 1. période de latence cVEG 2. apparition et augmentation progressive des PA (→inspiration active) 3. arrêt des PA (→ expiration passive) centre bulbaire expiratoire respiration calme : aire expiratoire silencieuse hyperventilation : aire expiratoire active contrôle bulbopontique régulation de la ventilation genèse du rythme respiratoire rôle du complexe pré-Bötzinger contrôle bulbopontique régulation de la ventilation genèse du rythme respiratoire mécanismes cellulaires mécanismes cellulaires de la génèse du RR NB : assez spéculatif, par manque de données de physiologie cellulaire et de connectivité intercellulaire) génèse du rythme respiratoire : complexe pré-Bötzinger (preBötC) (RTN/ pFRG ?) DRG: destruction des neurones → persistance du rythme respiratoire (RR) preBötC : neurones déclenchant avant l’inspiration neurones avec hyperpolarisation post-inspiratoire prolongée inhibition des canaux Na+(procaïne) → arrêt du RR mise en évidence de neurones de type « pacemaker »: faibles oscillations intrinsèques du potentiel membranaire (-45 à -55 mV) « conditional bursting pacemakers » : l’activité « pacemaker » est amplifiée par les stimulus excitateurs courants sodiques a inactivation lente (persistant) : INaP courants potassiques de fuite : IKLeak stimulus excitateur -45 mV -55 mV régulation de la ventilation genèse du rythme respiratoire hypothèse « pacemaker » •décharge neuronale individuelle •synchronisation partielle par connection interneuronale contrôle bulbopontique mécanismes cellulaires hypothèse « réseau de neurones » •décharge neuronale individuelle impossible •décharge synchronisée due aux connections interneuronales régulation de la ventilation genèse du rythme respiratoire contrôle bulbopontique mécanismes cellulaires hypothèse du modèle hybride « pacemaker - réseau » population cellulaire du pre-BötC hétérogène « tonic excitatory neurons » « intrinsic bursters » (noyau) « followers » contrôle bulbopontique régulation de la ventilation commande bulbaire de la ventilation groupe respiratoire ventral expiration groupe respiratoire dorsal VRG n. expiratoires DRG RRG preBötC n. inspiratoires n. inspiratoires groupe respiratoire du pont : centre pneumotaxique partie supérieure du pont inhibition de la rampe inspiratoire du centre respiratoire bulbaire → contrôle du volume inspiratoire bulbe rachidien centre apneustique ? inspiration pont partie inférieure du pont effet excitateur sur la zone inspiratoire bulbaire nerf vague muscles laryngés et pharyngés contrôle bulbopontique régulation de la ventilation modulation pontique de la ventilation rôle dans la respiration normale ? diaphragme (n. phrénique) muscles intercostaux externes m. intercostaux internes contrôle suprapontique régulation de la ventilation cortex et hypothalamus régulation de la ventilation relations entre centres de contrôle centres de contrôle : relations fonctionnelles respiration : mécanisme involontaire sous contrôle volontaire •contrôle émotionnel •contrôle volontaire •contrôle comportemental hypothalamus - cortex centre pneumotaxique (PRG) hyperventilation volontaire hypoventilation volontaire (difficile) - intégration de la commande intégration de la commande automatique bulbopontique et du contrôle suprapontique hypothalamus - cortex intégrateur: centre bulbopontique intégrateur: tronc cérébral muscle ventilatoires (diaphragme) expiration - VRG n. expiratoires + DRG RRG preBötC n. inspiratoires n. inspiratoires inspiration nerf vague muscles laryngés et pharyngés muscle respiratoires diaphragme (n. phrénique) muscles intercostaux externes m. intercostaux internes chémorécepteurs régulation de la ventilation centre apneustique chémorécepteurs régulation de la ventilation tableau général cortex variables régulées PCO2 tronc cérébral PO2 chémorécepteurs PaO2, PaCO2, pH [ O2] chémorécepteurs périphériques ventilation débit sanguin PCO2 dilateurs résistances vasculaires pH mécanorécepteurs ventilation effecteurs ventilation pH muscle respiratoires ventilateurs capteurs chémorécepteurs centraux extension thoracique, irritation PO2 capteurs rénaux érythropoïèse ♦ chémorécepteurs centraux sensibilité : pH, PCO2 ♦ chémorécepteurs périphériques ibilité PCO PO [O ] chémorécepteurs régulation de la ventilation chémorécepteurs centraux chémorécepteurs régulation de la ventilation chémorécepteurs centraux localisation ♦ nature moléculaire du capteur vaisseau face ventrale du bulbe effets anhydrase carbonique (AC) nécessaire capteurs moléculaires : canaux ioniques sensibles au pH : canaux Kir (canaux K+ rectifiants entrants) canaux TASK (canaux K+ faiblement rectifiants) autres récepteurs : P2X2, 5-HT2A... H+ HCO3- CO 2 modulation de la ventilation LEC chémor. Kir LCR ↓pH → ↓ canaux → dépolarisation TASK pH sensibilité et nature des capteurs K+ pH, pCO2 CO2 + H2O diminution pH ; aumentation PCO2 → hyperventilation aumentation pH ; diminution PCO2 → hypoventilation CO2 chémorécepteurs régulation de la ventilation sensibilité et nature des capteurs ♦ nature cellulaire du capteur K+ Ca2+ Na+ - - CO2 : passage dans le LCR → effet sur le pH du LCR → effet sur le pH du LEC chémorécepteurs centraux sensibilité et nature des capteurs sensibilité d’un neurone isolé : ΔPCO2 = 1 mmHg → ΔV : 1,5 mV + H+ + HCO3- AC chémorécepteurs régulation de la ventilation chémorécepteurs centraux sensibilité et nature des capteurs ♦ nature cellulaire du capteur hypothèse du réseau en parallèle et en série chémorécepteurs : grande sensibilité (Δ 2-3 mmHg → Δ 20-30 %) large spectre (grande bande passante) : 20-90 mm Hg les canaux ont des bandes passantes différentes: canaux en parallèle → bande passante globale large sensibilité d’un neurone isolé : ΔPCO2 = 1 mmHg → ΔV : 1,5 mV la sensibilité des neurones est augmentée en réseau: neurones en série → sensibilité globale grande 1,0 Kir TASK effet 0,8 0,6 → un seul capteur ne peut pas expliquer la sensibilité et la bande passante de la chémosensibilité à la PCO2 0,4 0,2 0,0 5 6 pH 7 8 K+ 9 CO2 + H2O sensibilité et bande passante sont opposées régulation de la ventilation K+ - - Kir TASK chémorécepteurs localisation corpuscules carotidiens (bifurcation artères carotides) sensibles à PaO2, [O2], (PaCO2) corpuscules aortiques (crosse aortique) sensibles à PaO2, [O2], (PaCO2) K+ - - + H+ + HCO3- CO2 chémorécepteurs périphériques K+ Ca2+ Na+ CO2 + H2O Ca2+ Na+ + H+ + HCO3- CO2 régulation de la ventilation chémorécepteurs périphériques chémorécepteurs corpuscules carotidiens ♦ structure cellules de type I : cellules neuronales cellules de type II : cellules de type glial ♦ sensibilité et nature moléculaire du capteur PaO2 (PaCO2) capteur de la PO2 : 2 hypothèses hypothèse 1) capteur = canaux K+ : ↓PO2 → dépolarisation → ↑[Ca2+]i → libération de neurotransmetteurs hypothèse 2) capteur = hème-protéine (cytosolique ou mitochondriale) chémorecepteurs périphériques : sensibilité à la PaCO2 : moins grande que celle des récepteurs centraux concept de « chémosome » : hypothèse 1 + 2 ♦ effets ↓PO2 → libération de neurotransmetteurs (ACh, ATP, substance P... activation afférente du nerf glossopharygien → centre bulbopontique augmentation de la ventilation chémorécepteurs régulation de la ventilation chémorécepteurs périphériques corpuscules aortiques ♦ sensibilité et nature moléculaire du capteur [O2] (PaO2) (PaCO2) chémorécepteurs régulation de la ventilation réponse intégrée au CO2 et à l’O2 effet de la PAO2 sur la réponse ventilatoire à la PACO2 nature moléculaire du capteur: incertaine similaire aux corpuscules carotidiens ? ♦ effets ↓[O2 ] (même si (PaO2) normale)→ libération de neurotransmetteurs activation afférente du nerf vague → centre bulbopontique augmentation de la ventilation En conditions normales, rôle mineur des corpuscules aortiques par rapport aux corpuscules carotidiens chémorécepteurs régulation de la ventilation réponse intégrée au CO2 et à l’O2 ventilation (L/min) 100 ♦ la réponse ventilatoire à la PCO2 est linéaire PAO2=55 75 PAO2=40 PAO2=100 50 ♦ la réponse est d’autant plus forte que la PAO2 est faible 25 0 30 40 50 60 PACO2 (mmHg) régulation de la ventilation chémorécepteurs réponse intégrée au CO2 et à l’O2 ventilation (L/min) effet de la PACO2 sur la réponse ventilatoire à la PAO2 système sensible essentiellement aux variations de PaCO2 50 ♦ la réponse ventilatoire à la PCO2 n’est pas linéaire 40 PACO2=48,7 30 20 PACO2=43,7 10 0 30 ♦ la réponse est d’autant plus forte que la PACO2 est élevée ↑ PaCO2 → hyperventilation ↓PaCO2 → hypoventilation → maintien de PaCO2 dans une fourchette de 3 mm Hg sensibilité au pH : liée à la réponse au CO2 conditions « normales » : variations inversement corrélées de PaCO2 et PaO2 PACO2=35,8 40 60 50 interdépendance de la régulation de la respiration et de la régulation du pH PAO2 (mmHg) mécanorécepteurs régulation de la ventilation cortex régulation de la ventilation mécanorécepteurs ♦ récepteurs des voies aériennes sensibilité : distension bronchique ; irritation bronchique tronc cérébral ♦ récepteurs alvéolaires sensibilité : dilatation des capillaires ; pression intersticielle muscle respiratoires ventilateurs chémorécepteurs PaO2, PaCO2, pH ♦ récepteurs proprioceptifs de la paroi thoracique sensibilité : variation de la paroi thoracique (muscle, tendon, articulation) dilateurs mécanorécepteurs ventilation extension thoracique, irritation mécanorécepteurs régulation de la ventilation récepteurs des voies aériennes récepteurs musculaires ♦ localisation muscle lisse bronchique : tensiorécepteurs à activation lente tensiorécepteurs à adaptation rapide récepteurs épithéliaux ♦ localisation épithélium bronchique ♦ sensibilité irritation ♦ sensibilité étirement des voies aériennes et distension pulmonaire ↑tensiorécepteurs à activation lente ↓tensiorécepteurs à adaptation rapide ♦ afférences et effets afférence : nerf vague → tronc cérébral hyperpnée, bronchoconstriction, toux ♦ afférences et effets afférence : nerf vague → tronc cérébral effets: lents : allongement du temps inspiratoire (réflexe de Hering-Breuer) rapides : inhibition de l’expiration régulation de la ventilation mécanorécepteurs régulation de la ventilation récepteurs des voies aériennes mécanorécepteurs récepteurs alvéolaires mécanorécepteurs régulation de la ventilation récepteurs de la paroi thoracique récepteurs alvéolaires juxtacapillaires (récepteurs J) récepteurs proprioceptifs de la paroi thoracique ♦ localisation paroi thoracique articulations tendons fuseaux neuromusculaires ♦ localisation paroi alvéolaire, près des capillaires ♦ sensibilité dilatation des capillaires ; augmentation de la pression intersticielle ♦ sensibilité activité musculaire respiratoire ♦ afférences et effets afférence : nerf vague (fibres C amyéliniques) → tronc cérébral ♦ afférences et effets afférence : nerf phrénique → tronc cérébral ventilation rapide et superficielle apnée lors de stimulation importante modulation de la ventilation ♦ équivalent au contrôle proprioceptif du fonctionnement des membres ♦ modulent la combinaison entre fréquence respiratoire et volume courant réactivité activité bronchique ventilation variation de volume de la cavité thoracique amplitude fréquence réactivité bronchique variation de diamètre des voies aériennes résistance interface avec d’autres systèmes pH déglutition phonation locomotion rapport ventilation-perfusion général local réactivité vasculaire résistance des voies aériennes réactivité bronchique (propriété physiologique) augmentation modérée des résistances des voies aériennes en réponse à un stimulus résistance des voies aériennes (propriété physique) résistance débit = ΔP 500 R 450 l’augmentation des résistance rat asthmatique 400 diminue le débit ventilatoire Penh (% Penh S. p.) réactivité activité bronchique 350 300 250 200 rat normal signification physiologique ? 150 100 S. p.-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 Log [MCh] pathologie : hyperréactivité ex: asthme pollution atmosphérique bronchopathie obstructive chronique (BPCO) contraction des voies aériennes réactivité activité bronchique η: viscosité L : longueur r : rayon 2500 décours temporel de la réponse 4,0 3,5 CCh 10 intensité de la stimulation 5M 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 CCh 3.10 7M 2SMA) force (g.mm contraction (g) 4,5 mesure de la contraction isométrique de bronche intrapulpmonaire de rat brown Norway 0,5 0 0 20 40 60 80 100 temps (min) Force (mg/mg poids sec) R = 8ηL r4 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 120 pathologie : hyperréactivité ex. : asthme rat asthmatique 2000 1500 conséquence sur la ventilation: l’augmentation pathologique de la contraction des voies aériennes diminue l’efficacité de la ventilation 1000 rat normal 500 0 -8 -8 -7 -6 -5 log carbachol (M) contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique contraction des voies aériennes réactivité activité bronchique contraction des voies aériennes la contraction des voies aériennes diminue leur diamètre et augmente les résistances histologie de la paroi bronchique -7 -4 -6 -5 -4 -3 Log [CCh] contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique schéma général du contrôle de la réactivité bronchique bulbe rachidien contrôle central nerveux épithélium cellules inflammatoires contrôleur central voie afférente: nerf vague capteurs cellules musculaires lisses effecteur de la réactivité bronchique : la cellule musculaire lisse contrôle de la réactivité voies de contrôle et médiateurs et de la cellule musculaire lisse contrôle neurohormonal : neurotransmetteurs et hormone ♦ cholinergique nerf vague : acétylcholine ♦ Non adrénergique non cholinergique (NANC) ♦ adrénergique SP : substance P NKA : neurokinine A nerfs sympathiques thoraciques: noradrénaline médullosurrénale : adrénaline excitateur : fibres C amyéliniques VIP : peptide intestinal vasoactif effecteurs muscle lisse trachéobronchique stimulus mécaniques stimulus chimiques contrôle local paracrine contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique voies de contrôle et médiateurs et de la cellule musculaire lisse Neurotransmetteurs médullosurrénale ACh : acétylcholine AD : adrénaline nAD : noradrénaline VIP : peptide intestinal vasoactif SP : substance P NKA : neurokinine A CGRP : calcitonine gene related peptide P2 : purinergiques (P2X et P2Y) nAD NKA SP CGRP ACh VIP ATP AD inhibiteur : nerf vague paramètres mécanorécepteurs fibres nerveuses système cholinergique système adrénergique système NANC contrôle : S. N . autonome, médiateurs endocrines, paracrines, autocrines réactivité activité bronchique voies efférentes: n. vague n. sympathiques β2 NK NK M3 (?) myocyte des voies aériennes P2 H1 Médiateurs paracrines éicosanoïdes (leucotriènes, prostaglandines) histamine sérotonine (5-HT) endothéline facteur relaxant dérivé de l'épithélium purinergiques (ATP, UTP, ADP, AMP, ADO) EpDRF (?) ET ATP LT PG HIST 5-HT LT : leucotriène éicosanoïdes PG : prostaglandine HIST : histamine 5-HT : sérotonine ET : endothéline EpDRF : facteur relaxant dérivé de l'épithélium Médiateurs paracrines contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique mécanismes cellulaires de la contraction schéma général R libération du calcium intracellulaire canaux ioniques R couplage excitation- contraction IP3 ex: stimulation cholinergique codage du signal calcique Ca2+ réticulum sarcoplasmique récepteur muscarinique M3 + PLC Ca2+-CaM SERCA le signal calcique ♦ les sources de calcium excitation pharmacorécepteurs contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique mécanismes cellulaires de la contraction décodage du signal calcique + IP3 MLCK A+M A + Mp Ca2+ RIP3 AM AMp contraction MLCP contraction contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique mécanismes cellulaires de la contraction ♦ les sources de calcium ex: stimulation purinergique P2X stimulation P2X→ •ouverture P2X •influx Na+ •dépolarisation •ouverture canaux L •influx Ca2+ ATP V P2Y PLC Ca2+ réactivité activité bronchique contrôle de la réactivité le signal calcique [Ca2+]i (nM) CML de trachée de rat 400 200 10 µM ACh 10 s [Ca2+]i (nM) NKA fuite SERCA protéines tampon RYR3 (sous-types) Ca2+ IP InsP3R TPr Na+ K+ 3 mitochondrie + uniport SR Ca2+ tampon SERCA RS Ca2+ leak Ca2+ SPr mito tampon fuite contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique mécanismes cellulaires de la contraction le signal calcique ♦ le profil du signal exemple : stimulation cholinergique CML de bronche humaine 600 400 200 0 PMCA NCX réticulum sarcoplasmique protéines fixant le Ca2+ Protéines tampons •cinétique lente •forte affinité •Signalling proteins •cinétique rapide •faible affinité ♦ le profil du signal 800 profil calcique : résultante de l’interaction des mécanismes de l’homéostasie calcique canaux calciques PMCA échangeur Na+-Ca2+ cytosol Ca2+ RS mécanismes cellulaires de la contraction 0 membrane plasmique uniport fuite protéines tampon IP3 Na+ 600 le signal calcique ♦ le profil du signal mitochondrie Em 800 contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique mécanismes cellulaires de la contraction 10 µM ACh les paramètres de la réponse calcique dépendent de l’intensité de la stimulation 500 pic 400 300 réponse à la stimulation : •pic calcique •plateau •oscillations calciques (occurence variable selon les espèces et les agonistes) fréquence des oscillations 12 oscillations / min P2X le signal calcique libération du calcium intracellulaire canaux Ca2+ voltagedépendants Ca2+ RS 10 8 6 4 2 0 0,01 0,1 1 10 Acétylcholine (µM) 100 Elévation de [Ca2+]i (nM) relaxation 200 100 0 70 60 50 40 30 20 10 0 plateau 0,01 0,1 1 10 100 Acétylcholine (µM) contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique mécanismes cellulaires de la contraction couplage Ca2+-contraction ♦ la voie Ca2+- calmoduline – MLCK ♦ modulation de la sensibilité au Ca2+- % MLC phosphorylée MLCK (kinase de la chaine légère de la myosine) activée : phosphoryle la MLC20 MLC20 phosphorylée → formation du pont actomyosique Ca2+ Ca2+-CaM + phosphorylation de la MLC 55 50 AMp contraction force (% max) AM 35 contraction 60 MLCK relaxation A + M A + Mp 40 20 AM AMp contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique ♦ modulation de la sensibilité au Ca2+- couplage Ca2+-contraction inhibition de la MLCP ACh Rho kinase proteine kinase C R IP3 contraction MLCP 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 temps (sec) mécanismes cellulaires de la contraction diminution de la sensibilité au Ca2+ activation de la MLCP inhibition de la MLCK Ca2+-CaM + 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 temps (sec) 0 MLCP augmentation de la sensibilité au Ca2+ inhibition de la MLCP Ca2+ 40 80 A + Mp couplage Ca2+-contraction inhibition de la MLCP MLCP (phosphatase de la chaine légère de la myosine) activée : déphosphoryle la MLC20 45 30 MLCK relaxation A + M contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique mécanismes cellulaires de la contraction contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique mécanismes cellulaires de la contraction ♦ modulation de la sensibilité au Ca2+- couplage Ca2+-contraction inhibition de la MLCK Rβ2 récepteur muscarinique M3 β2-mimétiques : anti-asthmatiques AC PLC IP3 ATP Ca2+ AMPc SR SERCA PKC Ca2+-CaM + RhoA MLCK Rho Kinase A+M réactivité activité bronchique CaM Ca2+-CaM + - MLCK MLC20 relaxation AMp MLCP Ca2+ RS PKA A + Mp AM - Ca2+ MLC20 - P - MLCP contraction PKC; RhoK - contrôle de la réactivité mécanismes cellulaires de la contraction couplage Ca2+-contraction ♦ décodage du signal calcique ♦ décodage du signal calcique relation intensité de la stimulation ↔ intensité de la réponse 2Ca ↑ stimulation → ↑ pic, plateau, oscillations → ↑ vitesse, amplitude contraction k 2+ 2Ca k4 MLCK 2Ca 2Ca 2Ca k k -12 MLCK nm _ k 12 2+ 2+ 2Ca k -3 2+ k -11 k6 k -6 MLCK 2Ca k _ n_ k7* k4* k8* k3* 10 2Ca 2Ca 2+ 2+ AM +MLCP k6* kcat MLCPAMp 2+ CaM -9 MLCK A+Mp +MLCP k+ -7 2+ k -10 k9 kMLCPMp 2+ CaM k 2Ca _ _m 2Ca 2+ kcat 2+ __ c MLCK k -5 k1* A+M +MLCP k7 MLCK CaM -4 k k 11 2Ca 2+ 2+ CaM nc_ k3 2+ k5 2Ca CaM MLCK -1 _cm 2Ca 2+ k -8 CaM CaM MLCK 2 k -2 2Ca 2+ couplage Ca2+-contraction modèle mathématique k8 k1 2Ca k * MLCK corrélation entre paramètres calciques et intensité de la réponse (vitesse, amplitude) comment l’appareil contractile décode-t-il le signal calcique ? sensibilité aux différents paramètres intégration du signal oscillant au niveau cellulaire? au niveau tissulaire? contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique mécanismes cellulaires de la contraction ___ biologie des systèmes kk+ AMp +MLCP contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique mécanismes cellulaires de la contraction ♦ décodage du signal calcique 35 0.2 30 0.1 20 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 temps (sec) prédiction du modèle: intégration du signal oscillant au niveau cellulaire (phosphorylation de la MLC20) codage spécifique lié au pic calcique 1.1 0.9 20 0.8 0.7 15 0.6 0.5 10 0.4 0.3 15 05 0.2 0.1 10 00 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 10 20 30 temps (sec) 5 40 50 60 70 80 90 temps (sec) l’amplitude du pic code : Î pour la vitesse de développement de la force Î pour l’apparition et l’amplitude d’un pic contractile transitoire 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 temps (sec) contrôle de la réactivité mécanismes cellulaires de la contraction contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique couplage Ca2+-contraction ♦ décodage du signal calcique mécanismes cellulaires de la contraction couplage Ca2+-contraction ♦ décodage du signal calcique codage spécifique lié plateau calcique codage spécifique liée à la fréquence d’oscillations 35 30 0.4 25 20 0.3 15 10 0.2 F (% max. possible) 40 0.5 gamme physiopathologique de la fréquence des oscillations calciques des myocytes des voies aériennes 5-30 oscillations/min 15 min-1 10 min-1 5 min-1 20 15 5 oscillations /min F (% max. possible) 45 0.6 [Ca2+]i (µM) 25 1.0 0 réactivité activité bronchique 30 1.2 [Ca2+]i (µM) MLC phos. [% maximum] 0.3 F (% max. possible) [Ca2+]i (µM) 0.4 40 couplage Ca2+-contraction F (% max. possible) 0.5 45 activité MLCK (% maximum) signal calcique forcé 0.6 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 50 mécanismes cellulaires de la contraction ♦ décodage du signal calcique prédictions du modèle mathématique intégration du signal oscillant contrôle de la réactivité réactivité activité bronchique couplage Ca2+-contraction 10 oscillations /min 15 oscillations /min 10 05 05 0.1 00 00 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 90 10 20 30 40 50 60 70 80 l’amplitude du plateau code : Î pour l’amplitude de la force maintenue régulation du rapport ventilation / perfusion ventilation variation de volume de la cavité thoracique amplitude fréquence réactivité bronchique variation de diamètre des voies aériennes résistance interface avec d’autres systèmes pH déglutition phonation locomotion 0 90 10 20 30 50 60 70 80 90 l’amplitude des oscillations code : Î pour l’amplitude de la force maintenue rapport ventilation / perfusion ajustement local alvéole unique PIO2 facteurs intervenants dans la composition en gaz : - du capillaire alvéolaire - de l’alvéole débit alvéolaire (ventilation) débit sanguin (perfusion) PIO2 concentration veineuse en O2 ventilation V˙ A alvéolaire PAO2 PcapO2 PAO2 = PcapO2 CveinO2 rapport ventilation-perfusion général local réactivité vasculaire 40 temps (sec) temps (sec) temps (sec) Q̇ perfusion CcapO2 pour PIO2 et CveinO2 donnés : la composition du gaz alvéolaire et du sang capillaire dépend du rapport ventilation/perfusion V˙ A / Q̇ rapport ventilation / perfusion ajustement local ajustement local rapport ventilation / perfusion alvéole unique alvéole unique PIO2 ˙ V˙ A /Q PIO2 normal ≈ 1 ventilation V˙ A alvéolaire ˙ faible : sang hypoxique V˙ A /Q ˙ élevé : sang hyperoxique V˙ A /Q effet espace mort : défaut de ventilation ˙ faible V˙ /Q ventilation V˙ A alvéolaire A perfusion trop élevée →sang mal oxygéné PAO2 PAO2 PcapO2 PcapO2 équations de gaz alvéolaire ˙ / V˙)K PACO2 = (VCO 2 A PAO2 = (PIO2 –( PACO2/R) + F CveinO2 Q̇ perfusion CcapO2 CveinO2 Q̇ perfusion CcapO2 hyperventilation → diminution de PACO2 et augmentation de PAO2 rapport ventilation / perfusion ajustement local rapport ventilation / perfusion alvéole unique ajustement local mélange des sangs capillaires PIO2 ˙ hétérogénéité régionale de V˙ A /Q ventilation V˙ A alvéolaire PcapO2 PAO2 effet shunt : défaut de perfusion pas de compensation des territoires hypoventilés par les territoires hyperventilés Q̇ perfusion % saturation O2 ventilation trop élevée →sang trop oxygéné C O vein 2 CcapO2 ajustement local la vasoconstriction hypoxique réponse vasoconstrictrice à une hypoxie alvéolaire 60 PO2 = f(concentration en O2) non linéaire 40 20 0 20 40 V˙ A rapport ventilation / perfusion 60 40 20 Q̇ ↑résistances vasculaires → ↓ débit sanguin débit sanguin (% contrôle) 100 100 150 200 PO2 alvéolaire 100 ajustement local réponse vasoconstrictrice à une hypoxie alvéolaire 80 0 60 80 PaO2 (mm Hg) la vasoconstriction hypoxique 100 débit sanguin (% contrôle) >1 80 0 50 1 100 ˙ élevé V˙ A /Q rapport ventilation / perfusion <1 ♦ capteurs corps neuroépithéliaux (?) présents dans les voies aériennes sensibles à l’hypoxie libération de sérotonine 80 60 40 muscle lisse vasculaire (?) 20 ♦ effecteur muscle lisse vasculaire 0 50 conséquences : maintien ˙ local du V˙ A /Q 100 150 200 PO2 alvéolaire rapport ventilation / perfusion ajustement local rapport ventilation / perfusion ajustement général la vasoconstriction hypoxique conséquences V˙ A modification du rapport ventilation/persufion → modification PO2 et PCO2 ˙ adulte : ajustement local du V˙ A /Q hypoxie locale : redistribution de la perfusion vers les secteurs ventilés (circuit en parallèle) → mise en jeu des chémorécepteurs NB : hypoxie généralisée : hypertension (circuit en série) Q̇ fœtus et nouveau-né : modulation de la perfusion pulmonaire shunt droit-gauche : circulations en série / en parallèle avant la naissance : vasoconstriction hypoxique : shunt important naissance : ventilation → vasodilatation : augmentation du débit sanguin pulmonaire régulation de la respiration interférences ventilation variation de volume de la cavité thoracique amplitude fréquence réactivité bronchique variation de diamètre des voies aériennes résistance interface avec d’autres systèmes pH déglutition phonation locomotion rapport ventilation-perfusion général local réactivité vasculaire interfé interférence dans la ré régulation de la respiration régulation du pH CO2 + H2O élimination pulmonaire H+ + HCO3élimination rénale interférence fonction pulmonaire / fonction rénale interférence régulation ventilation / régulation pH phonation phonation : voies aériennes supérieures (larynx) / expiration vocalisation : diminution de la sensibilité à l’hypercapnie déglutition pharynx : carrefour voies aériennes / voies digestives fonctionnement coordonné larynx et pharynx lors de la déglutition et de la ventilation pb : « fausse route » locomotion synchronisation mouvements ventilation / locomotion diminution du coût énergétique de la ventilation
