Risque de maladie veineuse thromboembolique chez la femme en

Mise au point
mt 2011 ; 17 (3) : 213-33
Risque de maladie veineuse
thromboembolique chez la
femme en âge de procréer
Aurélien Delluc1,2,3 , Emmanuelle Le Moigne1,2,3 ,
Dominique Mottier1,2,3
1
Université européenne de Bretagne, EA 3878, GETBO, 29200 Brest, France
Inserm CIC 0502, 29200 Brest, France
3 CHU de Brest, hôpital de la Cavale-Blanche, département de médecine interne et de
pneumologie, Bd Tanguy Prigent 29609 Brest, France
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2
Le risque de maladie veineuse thromboembolique (MVTE) chez la femme en âge de procréer
est faible, estimé à 0,5/1 000 femmes-années. De nombreux facteurs vont moduler ce risque :
l’âge, les thrombophilies constitutionnelles ou acquises, les facteurs hormonaux, l’obésité,
les circonstances à risque majeur de MVTE (chirurgie, immobilisation, cancer, hospitalisation) avec de nombreuses interactions. La contraception œstroprogestative multiplie le risque
de MVTE par 3 ; le risque est surtout marqué lors de la première année d’utilisation, il augmente avec la dose d’œstrogènes et est différent selon le progestatif utilisé. Les thrombophilies
constitutionnelles, l’âge, l’obésité, les circonstances à risque classiques de MVTE voient leur
impact majoré chez les femmes sous contraception orale œstroprogestative. Il y a peu de
données sur le risque lié à la contraception progestative pure. La grossesse augmente le risque
de MVTE par de multiples mécanismes. L’incidence est estimée à une grossesse sur 1 000
avec une fréquence identique dans les périodes pré- et post partum. De nombreux facteurs
vont moduler le risque : l’âge, les thrombophilies constitutionnelles et surtout les antécédents
personnels de MVTE. La césarienne programmée majore peu le risque contrairement à la
césarienne en urgence. L’épidémiologie et les mécanismes des thromboses survenant lors des
procédures d’assistance médicale à la procréation (AMP) sont encore mal connus. Des études
épidémiologiques sont indispensables pour en préciser la fréquence et les facteurs de risque.
Le problème des antécédents familiaux est naturellement associé au problème des thrombophilies constitutionnelles. L’appréciation du risque familial doit être nuancée et ne peut se
limiter à l’identification d’une thrombophilie biologique connue. En effet, le risque familial
est fortement lié à l’âge du propositus, important avant 45 ans, minime ou nul après 70 ans,
que le propositus présente ou non une thrombophilie constitutionnelle repérée. La prévention de la MVTE chez la femme enceinte, au cours des procédures d’AMP justifie des études
comparatives. En outre, la contraception hormonale chez les femmes à risque fait appel en
France aux microprogestatifs alors que dans les pays anglo-saxons, ils restent contre-indiqués.
La MVTE chez les femmes en âge de procréer soulève de nombreuses questions, non résolues. Rare, elle est fortement influencée par les œstrogènes (contraception orale, grossesse,
AMP). Le rôle des thrombophilies, en particulier la mutation du facteur V, apparaît comme
un facteur modulateur du risque de premier épisode de MVTE. La prévention de la MVTE au
cours des situations à risque reste empirique et ne repose pas sur des études comparatives.
Mots clés : maladie veineuse thromboembolique, facteur de risque, femme
doi:10.1684/met.2011.0338
Risque global de
maladie veineuse
thromboembolique
mt
Tirés à part : A. Delluc
Risque de thrombose
veineuse profonde et
d’embolie pulmonaire
Incidence
Les données de la littérature
sur le risque de maladie veineuse
thromboembolique (MVTE) chez les
femmes en âge de procréer sont très
hétérogènes selon :
– les critères retenus pour
le diagnostic de MVTE (thrombose veineuse profonde [TVP] des
membres inférieurs ou autres localisations, embolie pulmonaire [EP],
idiopathiques. . .) ;
– la méthodologie de l’étude, la
période (évolution des techniques
diagnostiques) et le lieu d’observation [1-9] ;
Pour citer cet article : Delluc A, Le Moigne E, Mottier D. Risque de maladie veineuse thromboembolique chez la femme en âge de procréer. mt 2011 ; 17 (3) :
213-33 doi:10.1684/met.2011.0338
213
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Mise au point
– enfin, dans la majorité des études, les morts subites
ne sont pas imputées à l’EP.
Les données d’incidence de la MVTE dans la population de l’arrondissement de Brest concernent tous les
patients hospitalisés ou non [10]. Seules les TVP des
membres inférieurs et les EP sont prises en compte. Dans
la population globale, l’incidence de la MVTE est de
1,83/1 000 par an. Chez les femmes, l’incidence annuelle
est de 0,02/1 000 avant 19 ans, 0,58/1 000 entre 20 et
39 ans, 1,05/1 000 entre 40 et 59 ans. Chez l’homme
l’incidence est identique avant 20 ans, puis plus faible que
chez les femmes à 0,4/1 000 par an entre 20 et 39 ans ;
elle est ensuite plus élevée chez les hommes que chez
les femmes de 40 à 59 ans (1,52/1 000 par an). Un tiers
des femmes avait déjà un antécédent de MVTE [10]. Une
étude suédoise rapporte les mêmes données d’incidence
[1].
Plus récemment, une étude de population et une
étude de cohorte montrent des incidences comparables :
0,3/1 000 par an pour les femmes de 20 à 25 ans jusqu’à
0,8/1 000 par an pour les femmes de 45 à 50 ans [11, 12].
En conclusion, l’incidence de la MVTE chez la femme
en âge de procréer peut être estimée à :
– < 0,2/1 000 femmes par an chez les moins de
20 ans ;
– 0,3/1 000 femmes par an de 20 à 30 ans ;
– 0,45/1 000 femmes par an de 30 à 45 ans ;
– 0,6 à 1/1 000 femmes par an de 45 à 50 ans.
Présentation clinique
La présentation clinique de la MVTE chez la femme
jeune est une embolie symptomatique associée ou non à
une TVP dans 30 % des cas et une TVP seule dans 70 %
des cas. Les données sont les mêmes chez l’homme jeune
[10-14].
Caractéristiques de la maladie veineuse thromboembolique (provoquée ou idiopathique)
Dans le registre RIETE et une cohorte brestoise,
46 % des épisodes survenant chez les femmes de moins
de 50 ans non utilisatrices de contraception œstroprogestative sont idiopathiques, contre 75 % d’épisodes
non provoqués chez les femmes utilisatrices de pilule
[14, 15].
Syndrome post-thrombotique
Un tiers des femmes, tous âges confondus, qui
présentent une TVP vont développer un syndrome postthrombotique et pour 5 à 10 %, il sera sévère [16]. Dans
une série rétrospective de 43 jeunes femmes, avec un suivi
moyen de 51 mois après TVP, 67 % des femmes avaient
un syndrome post-thrombotique léger et 7 % une forme
modérée [17].
214
Thromboses de siège inhabituel
Thromboses veineuses cérébrales
Les thromboses des veines cérébrales surviennent dans
75 % des cas chez la femme, le plus souvent dans la
troisième décennie. Cette différence entre l’homme et la
femme s’explique par l’influence des facteurs hormonaux :
ainsi dans une série de 381 malades de moins de 50 ans
présentant une thrombose cérébrale, 75 % des patients
sont des femmes. Parmi celles-ci, un facteur hormonal
est retrouvé dans 75 % des cas (contraception œstroprogestative : 54,3 % ; grossesse : 6,3 % ; post partum :
13,8 %) [18]. Dans une méta-analyse, l’exposition à une
contraception œstroprogestative chez les patientes présentant une thrombose des veines cérébrales est quatre fois
plus importante par rapport à des témoins sans thrombose
veineuse cérébrale : odds ratio [OR] = 4,79 (IC 95 % = 2,49,58) [19].
Thromboses splanchniques
Les thromboses splanchniques surviennent de façon
équivalente chez les femmes (42 %) et chez les hommes
dans une large cohorte colligée de 1980 à 2000 [20].
Dans une série de 163 cas de syndrome de BuddChiari constituée entre 2003 et 2005, 38 % des femmes
étaient sous contraception orale et 6 % étaient en période
post partum [21]. Enfin, dans une étude cas-témoin,
concernant le syndrome de Budd-Chiari, le risque relatif (RR) sous contraception œstroprogestative était de 2,37
(IC 95 % = 1,05-5,34) [22].
Thromboses veineuses des membres supérieurs
Les thromboses veineuses des membres supérieurs
sont rares et représentent 4 à 11 % des cas de TVP selon
les études et les thromboses étudiées (non provoquées
ou provoquées) [23-29]. L’incidence globale annuelle est
à 3,52/100 000 par an et à 2/100 000 par an pour les
thromboses non provoquées [23, 30]. Le risque d’EP est
évalué entre 3 et 9 % [26, 27, 29]. Il n’y a pas de différence d’incidence selon le sexe [23, 25, 26]. Il y a peu
de données s’intéressant spécifiquement aux femmes en
âge de procréer, chez qui les thromboses des membres
supérieurs représenteraient 4 à 18 % des thromboses veineuses [13, 14]. Les facteurs de risque des thromboses
des membres supérieurs sont mal connus. Chez les sujets
jeunes, les traumatismes répétés de la veine axillaire ou
sous-clavière exposent au risque de thrombose d’effort
dans le cadre d’activités sportives ou professionnelles
(tennis, golf, natation, esthéticiennes, sacs à dos. . .). Ces
thromboses d’effort représenteraient 15 à 24 % des TVP
des membres supérieurs [31], les cathéters centraux, 50 %
et le cancer, 40 % [32]. La prévalence des thrombophilies
chez les patients présentant une thrombose des membres
supérieurs varie de 8 à 61 % [25]. Il s’agit essentiellement
de la mutation du facteur II et de la mutation du facteur V
(OR = 4,2 ; IC 95 % = 1,4-12,6) [23, 33, 34]. L’impact de la
mt, vol. 17, n◦ 3, juillet-août-septembre 2011
contraception orale est discuté (OR = 1,2 ; IC 95 % = 0,62,2) [33]. Dans les plus grandes séries de TVP des membres
supérieurs, l’assistance médicale à la procréation (AMP)
n’est pas citée [23, 32, 33].
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Thromboses jugulaires
Les thromboses jugulaires posent des problèmes
proches des thromboses des membres supérieurs, auxquelles elles sont parfois associées [35]. Dans une série
française portant sur 29 patients (dont 22 femmes), les circonstances favorisantes identifiées sont la présence d’un
cathéter (dix patients), un cancer (dix patients), un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (cinq patientes), une
thrombophilie (trois patients) [36]. Le risque d’EP et la mortalité sont identiques à ceux des thromboses axillaires et
sous-clavières [35].
Mortalité
Mortalité globale
Les données sur la mortalité chez les patients qui ont
présenté une MVTE sont très différentes selon qu’il s’agit
de données issues d’essais thérapeutiques sur une population sélectionnée, de données issues de cohortes ou de
bases de données. La mortalité dépend de la présentation
clinique de la MVTE, de l’existence initiale d’un état de
choc et des comorbidités [11, 37, 38].
Dans les essais thérapeutiques, la mortalité à trois
mois, imputée à l’EP est de 0 à 1,5 % [39-43].
Dans les registres, la mortalité toutes causes confondues à trois mois est de 8 % pour l’ensemble des MVTE et
de 15 % pour l’EP [37, 38, 44]. La mortalité directement
liée à une EP est de 0,55 % après une TVP symptomatique isolée [37]. En revanche, après une EP, le risque de
mort par EP à trois mois est de 3 à 9 % soit la moitié de la
mortalité toutes causes confondues. La mortalité est précoce, survenant dans 75 % des cas avant 12 jours [37, 38].
La mortalité à court terme varie de moins de 5 % pour les
patients stables sur le plan hémodynamique à plus de 50 %
en cas d’arrêt cardiorespiratoire [45]. Les autres facteurs
de risque associés à la mortalité sont l’âge (supérieur à 70
ou 75 ans : hazard ratio [HR] = 1,6 ; IC 95 % = 1,1-2,3),
le cancer (HR = 2,3 ; IC 95 % = 1,5-3,5), l’insuffisance cardiaque (HR = 2,4 ; IC 95 % = 1,5-3,7), la BPCO (HR = 1,8 ;
IC 95 % = 1,2-2,7), l’immobilisation pour une pathologie
neurologique (HR = 2,8 ; IC 95 % = 1,6-4,8) [37, 38]. Ces
données concernent des patients d’âge moyen de 63 ans,
dont plus de la moitié sont des femmes.
Deux études de population montrent des résultats
comparables [11, 46].
Impact de la contraception œstroprogestative et de la grossesse
sur la mortalité liée à la maladie veineuse thromboembolique
Dans un registre de décès suédois, la mortalité
liée à la MVTE chez les femmes entre 15 et 44 ans
est plus importante chez les femmes sous contracep-
tion œstroprogestative (7,5/million de femmes-années
[IC 95 % = 4,7-10,3]) et chez les femmes enceintes
(8,9/million de grossesses-années [IC 95 % = 4,1-17,0])
par comparaison à la mortalité des femmes non enceintes
et non exposées à la contraception œstroprogestative
(5/million de femmes-années [IC 95 % = 3,7-6,2]) [47].
Facteurs modulant le risque de maladie
veineuse thromboembolique
chez la femme en âge de procréer
Contraception œstroprogestative
En France, plus de 80 % des femmes auront utilisé une
contraception orale au moins une fois au cours de leur vie
reproductive [48]. En 2000, en France, 60 % des femmes
utilisaient la pilule œstroprogestative comme contraception contre 25 % en Autriche, et 19 % en Espagne et en
Italie [49, 50].
Risque global lié à la contraception œstroprogestative
En Europe, deux études (une cohorte et un cas-témoin)
ont évalué le risque de MVTE associé à la contraception
orale [12, 13]. Dans ces deux études, un tiers des patientes
sont sous contraception orale. Les données d’incidence
sont résumées dans le tableau 1. La contraception hormonale est associée à un risque accru de MVTE (risque
multiplié par 2,83 dans la cohorte et multiplié par 5 dans
le cas-témoin). La présentation clinique de la MVTE sous
contraception orale est une EP dans 44 % des cas versus
36 % chez les non-utilisatrices [14, 15].
Facteurs de modulation du risque de maladie veineuse
thromboembolique chez les femmes sous contraception orale
œstroprogestative
Les facteurs de risque majeurs (chirurgie, immobilisation
plâtrée, hospitalisation, cancer)
Un facteur de risque majeur transitoire additionnel est
retrouvé chez 25 % des femmes qui ont présenté une
MVTE sous contraception orale œstroprogestative [14, 15]
alors qu’un facteur de risque majeur transitoire est retrouvé
chez 50 % des femmes non enceintes qui présentent une
MVTE et qui ne prennent pas de contraception orale œstroprogestative. Dans les recommandations, la contraception
orale œstroprogestative est un motif de prophylaxie de la
MVTE par HBPM chez les femmes exposées à une chirurgie à risque modéré ou à une immobilisation plâtrée du
membre inférieur [51].
Le tabac
L’influence du tabac sur le risque de MVTE lié à la
contraception orale est controversée [52, 53]. Dans la
MEGA Study, le risque est multiplié par 3,9 chez les
patientes non fumeuses sous contraception, il est multiplié par 2 chez les fumeuses sans contraception et par
mt, vol. 17, n◦ 3, juillet-août-septembre 2011
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Tableau 1. Risque de maladie veineuse thromboembolique (MVTE) lié à la contraception hormonale
chez les femmes de moins de 50 ans ayant présenté un premier épisode de MVTE.
Références
Lidegaard et al. [12]
van Hylckama Vlieg et al. [13]
Type d’étude
Cohorte
Cas-témoin
Période
1995-2005
1999-2004
Critères d’inclusion
Contraception hormonalea
Contraception hormonalea
MVTE, n
4 213
1 524
Incidence (1 000/an)
Non-utilisatrices
Utilisatrices
Risque relatif (versus non-utilisatrices)
0,3
0,62
2,83 (2,65-3,00)
0,18
0,9
5,0 (3,8-6,5)
En fonction de la durée d’utilisation
< 1 an
Risque relatif (versus non-utilisatrices)
1-4 ans
Risque relatif (versus non-utilisatrices)
> 4 ans
Risque relatif (versus non-utilisatrices)
0,64
4,17 (3,73-4,66)
0,54
2,98 (2,73-3,26)
0,76
2,76 (2,53-3,02)
En fonction du progestatif associé
Lévonorgestrel
Risque relatif (versus non-utilisatrices)
Désogestrel/gestodène
Risque relatif (versus non-utilisatrices)
Drospirénone
Risque relatif (versus non-utilisatrices)
0,54
2,02 (1,75-2,34)
0,68
3,55 (3,3-3,83)
0,78
4 (3,26-4,91)
Contraception par progestatif seul
Lévonorgestrel
Risque relatif (versus non-utilisatrices)
Désogestrel
Risque relatif (versus non-utilisatrices)
DIU progestérone
Risque relatif (versus non-utilisatrices)
0,18
0,59 (0,33-1,04)
0,33
1,1 (0,35-3,41)
0,33
0,89 (0,64-1,26)
a
5 (3,7-6,8)
5,2 (4,3-6,2)
3,6 (2,9-4,6)
7,3 (5,3-10)
6,3 (2,9-13,7)
Contraception hormonale (œstroprogestative, progestative, stérilet à la progestérone). DIU : dispositif intra-utérin.
8,8 chez les fumeuses sous contraception [54]. La HAS
contre-indique la prescription des œstroprogestatifs chez
les femmes fumeuses de plus de 35 ans.
L’âge
Dans la MEGA study, le RR de MVTE chez les femmes
sous contraception orale augmente avec l’âge (3,1 pour les
femmes de moins de 30 ans [0,37 versus 0,12/1 000 par
an], 5 pour les femmes de 30 à 40 ans [1 versus 0,2/1 000
par an] et 5,8 pour les 40 à 50 ans [1,33 versus 0,23/1 000
par an]) [13].
Les varices
Elles n’augmentent pas le risque dans les études qui
l’ont évalué [55].
216
7,5 (4,7-12,2)
Le surpoids
Chez les patientes sous contraception orale, deux
études récentes mettent en évidence une augmentation
du risque pour les patientes ayant un indice de masse
corporelle (IMC) supérieur ou égal à 25 kg/m2 [56, 57].
Les thrombophilies constitutionnelles et les antécédents
familiaux
Il existe une interaction entre les thrombophilies constitutionnelles et la contraception orale œstroprogestative.
En effet, dans une étude cas-témoin où les témoins sont
des femmes indemnes de MVTE [58] :
– le risque de MVTE d’une femme qui prend une
contraception œstroprogestative est multiplié par 3,8
(IC 95 % = 2,4-6) ;
mt, vol. 17, n◦ 3, juillet-août-septembre 2011
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– ce risque est multiplié par 7,9 (IC 95 % = 3,2-19,4)
chez les femmes porteuses de la mutation ;
– enfin, il est multiplié par 34,7 (IC 95 % = 7,8-154)
chez les femmes prenant une contraception œstroprogestative et porteuses de la mutation du facteur V.
Dans les familles de patients présentant une mutation
du facteur V, le RR chez les femmes porteuses de la mutation et sous pilule est de 15,6 (IC 95 % = 8,7-28,1) par
rapport aux femmes ayant cette mutation mais ne prenant
pas la pilule [55].
Les autres thrombophilies biologiques lorsqu’elles
sont associées à la contraception œstroprogestative augmentent également le risque de MVTE : OR = 12,6
(IC 95 % = 1,4-115,8) pour le déficit en antithrombine,
OR = 6,3 (IC 95 % = 1,7-23,9) pour le déficit en protéine C,
et OR = 4,9 (IC 95 % = 1,4-17,1) pour le déficit en protéine S [55].
Les recommandations françaises pour la recherche
d’une thrombophilie avant la prescription d’une contraception œstroprogestative ne concernent que les femmes
qui ont des antécédents familiaux au premier degré [59].
Dans le cadre des études familiales, l’appréciation du
risque chez les apparentées doit prendre en compte le
caractère informatif de la famille défini comme deux apparentés de premier degré avec MVTE. Celui-ci confère déjà
un risque augmenté de MVTE aux individus asymptomatiques en dehors de toute mise en évidence d’un facteur
biologique de risque.
La recherche de facteur de risque biologique, identifié
au préalable chez un cas-index, sera envisagée avant la
prescription d’une contraception orale œstroprogestative,
selon les modalités suivantes [59] :
– en cas de déficit en antithrombine (AT) chez le
cas-index (hors variant à faible risque thrombotique),
une étude familiale est recommandée, notamment avant
la prescription d’une contraception orale (grade B) et
un traitement par œstroprogestatif chez l’apparentée est
contre-indiqué en cas de mise en évidence d’un déficit en
AT chez l’apparentée ;
– la recommandation est généralement la même en
cas de déficit en protéine C ou en protéine S, même si le
consensus est moins clair, notamment en cas de déficit en
protéine S (grade C) ;
– la recherche d’un polymorphisme du gène du facteur V et du gène du facteur II peut également être
envisagée dans les familles doubles hétérozygotes ou
homozygotes. Si un polymorphisme est ainsi mis en évidence, il semble légitime, comme dans les autres cas,
de discuter des risques et des alternatives possibles à la
prescription d’œstroprogestatifs (grade C). Cette recommandation est discutable en cas d’exposition préalable
à des œstroprogestatifs pendant de nombreuses années
si on admet que la plupart des MVTE surviennent dans
les six à 12 mois après l’introduction de la contraception
œstroprogestative ;
– l’étude familiale en cas de polymorphisme simple du
gène du facteur V ou du gène du facteur II hétérozygote
chez le cas-index est plus discutable et envisagée au cas
par cas (accord professionnel).
– dans tous les cas, si un facteur de risque génétique est
mis en évidence chez le cas-index et que la recherche est
négative chez l’apparentée asymptomatique, la décision
thérapeutique d’utilisation de la contraception œstroprogestative doit être modulée par le caractère informatif de
la famille et donc le risque conféré par les antécédents
familiaux seuls (grade B).
Les voyages
Il existe une augmentation du risque de MVTE chez
les femmes sous contraception œstroprogestative après
un voyage en avion, train ou voiture par rapport aux
femmes non utilisatrices [60-62]. Dans une cohorte de
sujets jeunes (âge moyen de 40 ans), employés de compagnies internationales voyageant régulièrement, le risque
de MVTE survenant dans les huit semaines suivant un
vol de plus de quatre heures est de 3,2/1 000 personnesannées, soit 1/4 656 vols. Ce risque est plus important :
– chez les femmes (4,4/1 000 personnes-années versus
2,7/1 000 personnes-années pour les hommes) ;
– chez les sujets de moins de 30 ans (IRR = 7,7 ;
IC 95 % = 1,6-38,4 [par comparaison aux sujets plus
âgés]) ;
– en cas de surpoids (si IMC > 25 4,7/1 000 PA versus
1,9/1 000 PA) ;
– sous œstroprogestatifs (6,6/1 000 soit un IRR à 3,6
(IC 95 % = 0,8-14,9) par rapport aux femmes prenant une
contraception œstroprogestative mais n’ayant pas voyagé).
Le risque absolu est évalué à un événement thrombotique pour 1 808 vols de plus de quatre heures chez les
utilisatrices de la pilule ;
– le risque dépend aussi de la durée du vol, de
la fréquence des vols, du temps écoulé depuis le vol,
les deux premières semaines étant les plus à risque
[62].
La période du post partum
Le risque de MVTE chez les femmes utilisant une
pilule œstroprogestative en post partum n’est pas connu.
Il existe une augmentation du risque de thrombose pendant les six semaines suivant l’accouchement (surtout
dans les trois premières semaines). Le retour à la fertilité étant peu probable avant six semaines, l’OMS
recommande d’éviter la contraception œstroprogestative
pendant les trois premières semaines du post partum,
surtout s’il existe d’autres facteurs de risque associés
(antécédent de thrombose, thrombophilie, immobilisation, transfusion, IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2 ,
hémorragie de la délivrance, césarienne ou prééclampsie)
[63, 64].
mt, vol. 17, n◦ 3, juillet-août-septembre 2011
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La durée de l’exposition
Les études confirment que les femmes qui vont présenter une MVTE sous contraception orale, la présentent le
plus souvent dans la première année (tableau 1) [12, 13].
La dose d’œstrogènes
En association avec le lévonorgestrel, le risque diminue avec la dose d’œstrogène (tableau 1) [12, 13] :
– l’incidence de la MVTE est à 0,3 pour 1 000 femmes
par an pour les non-utilisatrices ;
– elle est de 0,54/1 000 par an pour les utilisatrices
d’œstroprogestatifs dosés entre 20 et 40 ␮g d’œstrogène
(RR : 2,02 [IC 95 % = 1,75-2,34] ;
– et à 0,78/1 000 par an pour les utilisatrices
d’œstroprogestatifs dosés à 50 ␮g d’œstrogène (RR : 2,67 ;
IC 95 % = 2,09-3,42).
Le type de progestatif
Le risque dépend du progestatif associé pour une
même dose d’œstrogènes après ajustement sur la durée
de traitement (tableau 1) [12]. Il n’y a pas d’augmentation
du risque pour les pilules progestatives seules et le DIU
progestatif (mais le nombre de femmes étudiées est limité)
[12]. L’effet de la drospirénone est discuté, certains auteurs
ayant retrouvé un risque de MVTE comparable au lévonorgestrel [65, 66]. Le risque est peut-être surévalué pour les
molécules les plus récentes, les femmes qui prennent la
même pilule pendant longtemps étant moins à risque que
celles qui ont modifié leur traitement récemment et chez
qui ont été prescrites les molécules les plus récentes.
T1
Grossesse et post partum
Risque global
Dans les pays développés, la MVTE est l’une des
premières causes de mortalité maternelle avec les hémorragies de la délivrance. En France, 12 cas d’EP fatales ont
été recensés entre 1999 et 2001 soit un taux de mortalité
de 0,5/100 000 naissances vivantes [67].
Grossesse
Le risque de TVP des membres inférieurs et d’EP associé à la grossesse est deux à cinq fois supérieur à celui
des femmes de même âge non enceintes [68]. En fonction
de la population étudiée, l’incidence de la MVTE chez les
femmes enceintes est de 0,6 à 1,3 pour 1 000 grossesses,
néanmoins, ces données proviennent d’études épidémiologiques sur des populations sélectionnées [69-74], la
relative rareté des événements thromboemboliques dans
ce contexte rendant difficile l’analyse épidémiologique et
statistique.
L’incidence de la MVTE est répartie également au
cours des trois trimestres de la grossesse (figure 1) [75-78].
Quatre-vingt-cinq pour cent des événements thromboemboliques survenant au cours de la grossesse sont des
TVP des membres inférieurs sans EP [69, 75, 76, 79].
Dans 80 % des cas la TVP est localisée au membre inférieur gauche. Cette prédilection pour le membre inférieur
gauche provient de la compression de la veine iliaque
primitive gauche par l’artère iliaque primitive droite et
l’utérus gravide. De plus, les thromboses pelviennes isolées sont plus fréquentes au cours de la grossesse et posent
des problèmes diagnostiques [80].
T2
T3
PP
1/2
30 %
30 %
1/2
40 %
85 % TVP, 15 % EP
65 % TVP, 35 % EP
Figure 1. Répartition des événements thromboemboliques veineux au cours de la grossesse et du post partum.
TVP : thrombose veineuse profonde ; EP : embolie pulmonaire. T : trimestre ; PP : post partum. (D’après [75, 76]).
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Post partum
L’incidence de la MVTE au cours du post partum est
de 0,3 à 0,7 pour 1 000 accouchements, soit 15 à 35 fois
plus fréquentes que chez les femmes de même âge sur
une même période [81]. Dans le post partum les TVP des
membres inférieurs isolées représentent 65 % des cas et
l’EP, 35 %.
Cinquante pour cent des événements liés à la grossesse surviennent en ante partum et 50 % en post partum
(figure 1). Cependant, quel que soit le type d’événement
(TVP ou EP), la période du post partum est à plus haut
risque de thrombose veineuse que l’ante partum. En effet,
elle concentre le même nombre d’événements sur une
durée plus courte. Le risque thrombotique est maximal
dans le péripartum (deux jours avant et un jour après
l’accouchement) avec une incidence estimée à 27 pour
1 000 année-femmes soit un risque relatif de MVTE de 100
(IC 95 % = 98-134) comparé aux femmes non enceintes
[82]. Le risque de MVTE au cours de la grossesse et du post
partum comporte de nombreux facteurs de modulation
que l’on peut séparer en facteurs de risque classiques de la
MVTE (tableaux 2 et 3) et en facteurs de risque spécifiques
liés à la grossesse et au post partum (tableau 4).
Facteurs de modulation
Facteurs de risque classiques (âge, antécédents personnels, thrombophilies, antécédents familiaux)
L’âge. L’âge est associé à une augmentation du risque
de MVTE au cours de la grossesse. En effet, le risque relatif
d’EP au cours de la grossesse est de 1,4 (IC 95 % = 1,01,8) entre 30 et 34 ans et de 1,6 (IC 95 % = 1,1-2,2) après
35 ans en prenant comme référence les femmes enceintes
de moins de 30 ans [83], et le risque global de MVTE
double après 35 ans [84]. Ce sur-risque lié à l’âge n’est
pas retrouvé dans l’étude de Jacobsen et al. [85].
Tableau 2. Facteurs de risque classiques de maladie
veineuse thromboembolique (MVTE) au cours de la
grossesse [84, 85].
Facteur de risque préexistant
OR (IC 95 %)
Tableau 3. Risque de maladie thromboembolique veineuse
(MVTE) associé aux thrombophilies biologiques
au cours de la grossesse [92].
Thrombophilies biologiques
Mutation du facteur V (homozygote)
OR (IC 95 %)
34,4 (9,86-120,05)
Mutation du facteur V (hétérozygote)
8,32 (5,44-12,70)
Mutation du facteur II (homozygote)
26,36 (1,24-559,29)
Mutation du facteur II (hétérozygote)
6,80 (2,46-18,77)
Déficit en antithrombine
4,69 (1,30-16,96)
Déficit en protéine C
4,76 (2,15-10,47)
Déficit en protéine S
3,19 (1,48-6,88)
Tableau 4. Facteurs de risque de maladie veineuse
thromboembolique (MVTE) spécifiques à la grossesse [85].
Facteurs de risque
Grossesse gémellaire
Immobilisation
Thrombose ante partum
Thrombose post partum
OR (IC 95 %)
2,6 (1,1-6,2)
7,7 (3,2-19,0)
10,8 (4,0-28,8)
Assistance médicale à la procréation
Grossesse unique
Grossesse gémellaire
4,3 (2,0-9,4)
6,6 (2,1-21,0)
Césarienne
Programmée
En urgence
1,3 (0,7-2,2)
2,7 (1,8-4,1)
Hémorragie du post partum
Sans chirurgie
Avec chirurgie
4,1 (2,3-7,3)
12 (3,9-36,9)
Infection
Accouchement par voie vaginale
Césarienne
Prééclampsie
Sans RCIU
Avec RCIU
20,2 (6,4-63,5)
6,2 (2,4-16,2)
3,1 (1,8-5,3)
5,8 (2,1-16,0)
RCIU : retard de croissance intra-utérin.
Antécédents personnels ou familiaux de MVTE 24,8 (17,0-36,0)
Obésité
Thrombose ante partum
Thrombose post partum
1,8 (1,3-2,4)
2,4 (1,7-3,3)
Âge > 35 ans
2,1 (2,0-2,3)
Tabac
Thrombose ante partum
Thrombose post partum
2,1 (1,3-3,4)
3,4 (2,0-5,5)
Diabète
Hypertension
2,0 (1,4-2,7)
1,8 (1,4-2,3)
Antécédent de MVTE. Chez les femmes avec un
antécédent de MVTE, la grossesse est une période à risque
de récidive (RR = 3,5 [IC 95 % = 1,6-7,8]) [86].
Dans une étude d’observation portant sur
125 patientes [87], le pourcentage de récidive est
de 2,4 % (les patientes n’avaient pas reçu de prophylaxie
pendant la grossesse), il est également de 2,4 % au
cours du post partum (les femmes avaient reçu une
thromboprophylaxie). Aucune récidive n’est survenue
dans ce collectif lorsque l’épisode initial était provoqué
[87].
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Mise au point
220
L’intérêt d’une prophylaxie pendant la grossesse chez
les femmes qui ont un antécédent de MVTE est suggéré
par l’étude de Pabinger et al. qui concerne 284 femmes :
chez les 197 femmes qui n’ont pas reçu de prophylaxie pendant la grossesse, le pourcentage de récidive
pendant la grossesse est de 4 % alors qu’il n’y a pas
de récidive pendant la grossesse chez les femmes qui
ont reçu une prophylaxie. Dans cette même étude, 5 %
des femmes ont récidivé en post partum, un tiers avait
reçu une prophylaxie. La présence d’une thrombophilie
constitutionnelle n’était pas associée à un risque accru de
récidive [86].
Dans une autre étude portant sur 155 grossesses chez
88 femmes ayant un antécédent de thrombose [88], le
risque de récidive au cours de la grossesse était de 5,8 %
(IC 95 % = 3-10,6 %). Il n’y avait pas non plus d’association
entre la présence d’une thrombophilie constitutionnelle et
le risque de récidive, alors que ce risque variait en fonction des caractéristiques du premier épisode : le risque
de récidive était nul quand l’antécédent était provoqué
(0/36) et de 7,5 % (IC 95 % = 4-13,7 %) quand l’antécédent
était idiopathique ou survenu au cours d’une précédente
grossesse ou de la prise d’une contraception œstroprogestative.
L’obésité. L’obésité (OR = 0,8 à 3,3 [89, 90]) et le
tabagisme (OR = 1,3 à 2,4 [73, 89]) sont inconstamment
associés à la MVTE au cours de la grossesse.
Une étude a montré une association entre les antécédents de thrombose veineuse superficielle et la MVTE
(OR = 10,0 ; IC 95 % = 1,28-78,12) [89].
L’immobilisation. Le risque de MVTE associé à
l’immobilisation au cours de la grossesse est estimé à 7,7
(IC 95 % = 3,2-19) [85].
Les facteurs de risque de MVTE classiques vont
s’additionner à ceux liés à la grossesse et au post partum.
Ainsi, le risque de MVTE associé à l’immobilisation au
cours de la grossesse est estimé à 7,7 (IC 95 % = 3,2-19,0),
celui du surpoids (IMC > 25 kg/m2 ) est de 1,8 (IC 95 % = 1,
3-2,4) et le risque de MVTE associé à la combinaison
surpoids-immobilisation est estimé à 62,3 (IC 95 % = 11,5337,6) [85].
Le tabac. Le tabagisme augmente le risque de
MVTE lié à la grossesse et au post partum (OR = 5,7
[IC 95 % = 2,5-13,2] pendant la grossesse et 1,3
[IC 95 % = 0,6-2,7] dans le post partum). Il est plus marqué pour le risque d’EP (OR = à 5,3 [IC 95 % = 1,2-23,6]
pour l’EP et un OR = à 2,5 [IC 95 % = 1,3-4,6] pour la TVP)
[91]. Le risque lié au tabac ajusté sur les autres facteurs de
risque (âge, parité, stimulation ovarienne, diabète) est de
2,7 (IC 95 % = 1,5-4,9) [91]. Dans une étude de population
norvégienne, le risque lié au tabac semble plus modéré
avec un OR à 2,1 [IC 95 % = 1,3-3,4] en prénatal et un
OR à 3,4 [IC 95 % = 2,0-5,5] en postnatal pour les femmes
fumant plus de dix cigarettes par jour, le risque augmentant avec l’importance du tabagisme en prénatal [85].
Il n’y a pas de données concernant le risque de thrombose
associé au tabagisme dans le cadre de l’AMP.
Thrombophilies génétiques. Une méta-analyse en
2006 estime le risque de MVTE associé aux thrombophilies génétiques au cours de la grossesse (tableau 3)
[92, 93]. Dans la MEGA Study, les femmes porteuses de
la mutation du gène du facteur II ont un risque multiplié
par 50 (OR = 52 ; IC 95 % = 12,4-219,5) de présenter une
MVTE symptomatique et 30 fois supérieur lorsqu’elles sont
porteuses de la mutation Leiden du facteur V (OR = 31 ;
IC 95 % = 4,6-203,6) en comparaison à des femmes
témoins de même âge non enceintes non mutées [94].
Dans une étude de cohorte de membres de famille
au premier degré identifiés à partir d’un propositus ayant
présenté une MVTE et porteur de la mutation du facteur V,
671 grossesses ont été colligées [95] :
– les femmes ont un risque accru de MVTE au cours
de la grossesse qu’elles soient porteuses ou non de la
mutation du gène du facteur V. En effet, le risque global
est de 2,9 % (IC 95 % = 1,9-4,4). Chez les femmes qui
portent la mutation, le risque est de 3,9 % (IC 95 % = 2,05,8) alors qu’il est de 1,4 % (IC 95 % = 0,04-2,7) chez
les femmes qui ne portent pas la mutation, risque qui
est à rapprocher du risque de thrombose dans la population générale chez les femmes enceintes qui est d’un
pour 1 000 ;
– sur ces 671 grossesses, chez les femmes qui ne
portent pas la mutation du facteur V, la fréquence de la
MVTE est de 0,7 % (IC 95 % = 0,2-2,7) pendant la grossesse (IC 95 % = 0,07-2,1) dans le post partum. Chez
les femmes porteuses de la mutation, il est de 0,3 %
(IC 95 % = 05-1,6 ; 0,05-1,6) pendant la grossesse et de
3,5 % (IC 95 % = 2,1-6,2) dans le post partum. Ainsi, le
risque de MVTE associé à la mutation du facteur V à l’état
hétérozygote n’est retrouvé que dans la période du post
partum : OR = 7,0 (IC 95 % = 0,9-55,5) [96].
Antécédents familiaux au premier degré sans thrombophilie repérée chez les propositus. Un antécédent familial
de MVTE au premier degré est un facteur de risque
important de MVTE qu’une thrombophilie héréditaire
soit identifiée ou non. En effet, une seconde cohorte de
membres de famille au premier degré identifiés à partir
d’un propositus ayant présenté une MVTE non provoquée
montre que [97] :
– si le propositus a moins de 45 ans, le risque de MVTE
chez les membres de famille est important par rapport au
risque de MVTE des membres de familles si le propositus
a plus de 71 ans (OR = 3,27 ; IC 95 % = 1,68-6,38) et cela
que le propositus soit porteur ou non d’une mutation du
facteur II ou du facteur V ;
– l’incidence de la MVTE est de 0,28 % personnesannées (IC 95 % = 0,16-0,41) lorsque le propositus est
âgé de moins de 45 ans et porteur d’une mutation du
facteur II ou du facteur V, elle est de 0,27 % personnesannées (IC 95 % = 0,18-0,39) lorsque le propositus est âgé
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de moins de 45 ans et n’est pas porteur d’une mutation du
facteur II ou du facteur V.
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Facteurs de risque liés à la grossesse (méthode
d’accouchement)
Accouchement par voie basse. L’incidence de la
MVTE est de 0,3/1 000 accouchements par voie basse.
Accouchement par césarienne programmée ou en
urgence. L’incidence de la MVTE est de 0,7/1 000 après
césarienne programmée et de 2,2/1 000 après césarienne
en urgence. Le risque d’EP est multiplié par 10 après
une césarienne en urgence (incidence 1/1 000) par rapport au risque lié à l’accouchement par voie basse (0,1 EP
pour 1 000 accouchements) [69, 85, 98]. L’intérêt d’une
prophylaxie par HBPM versus placebo après césarienne
programmée a été évalué par deux essais thérapeutiques
de faible puissance taille [99, 100]. Les deux essais sont
négatifs.
Assistance médicale à la procréation. L’AMP multiplie par 4 le risque de MVTE si la grossesse est unique
(OR = 4,3 ; IC 95 % = 2,0-9,4) et par 6,6 (IC 95 % = 2,121) si la grossesse est gémellaire. L’AMP n’augmente
pas le risque de MVTE dans le post partum (OR = 2,6 ;
IC 95 % = 0,8-8,5) comparé aux femmes enceintes n’ayant
pas eu d’AMP [85]
Fécondation in vitro
La fécondation in vitro (FIV) est une AMP fréquemment utilisée dans les pays industrialisés. En France, en
2008, 52 000 FIV aboutissant à 9 000 naissances – soit
1 % des naissances – ont été réalisées. Les procédures
d’AMP ont pour objectif d’induire une ovulation après
stimulation ovarienne médicamenteuse. Le syndrome
d’hyperstimulation ovarienne (SHO) est une complication
iatrogène d’une stimulation ovarienne supraphysiologique. C’est l’événement indésirable des traitements de
l’infertilité le plus fréquent après les grossesses multiples. La forme la plus commune survient quelques
jours après l’induction de l’ovulation par administration
d’hCG et résulte d’une augmentation de la perméabilité capillaire avec une fuite du secteur vasculaire vers
le secteur extravasculaire. Cela se traduira par une augmentation du volume des ovaires, la présence d’ascite
d’abondance variable, d’épanchement pleural, péricardique, de troubles hydroélectrolytiques, d’hypovolémie,
de troubles de la coagulation, d’insuffisance rénale ou de
syndrome de détresse respiratoire. Les complications vasculaires thrombotiques font partie des complications les
plus graves du SHO mais elles peuvent également survenir en dehors d’un SHO au cours d’une procédure d’AMP,
en particulier les complications thrombotiques veineuses.
L’incidence du SHO a été estimée à 3 à 6 % pour les
formes modérées et 0,1 à 2 % pour les formes sévères
[101-104].
Épidémiologie des complications thrombotiques au cours des
fécondations in vitro
L’incidence des complications thrombotiques au cours
des procédures d’AMP est estimée entre 0,08 et 0,11 pour
100 cycles de stimulation. Les complications thrombotiques associées à l’AMP surviennent le plus souvent au
cours du SHO et atteignent les veines et les artères. Le
mécanisme exact par lequel le SHO crée un état prothrombotique est cependant inconnu [105]. Au total, 96 cas de
complications thrombotiques associées à l’AMP ont été
publiés [106]. Il s’agissait uniquement de cas rapportés,
jamais issus d’études de cohortes. Parmi ces cas, 35 étaient
des thromboses artérielles et 61 étaient des événements
veineux (figure 2). Parmi les 35 cas artériels, 60 % (21/35)
étaient des accidents cérébrovasculaires, 17 % (6/35) intéressaient les membres inférieurs et 11 % (4/35) étaient des
infarctus du myocarde. Chez une patiente, une thrombose artérielle est survenue en deux sites différents au
cours de deux cycles différents de stimulation ovarienne
[107]. Trois décès ont été rapportés (deux accidents vasculaires cérébraux et un infarctus mésentérique). Tous les cas
de thrombose artérielle décrits s’accompagnaient d’autres
signes de SHO. Parmi les 61 cas de thromboses veineuses
rapportées, les sites thrombosés prédominants intéressaient les veines du cou et des membres supérieurs (80 %,
49/61). Environ 80 % des cas de MVTE décrits au cours
d’une procédure d’AMP s’accompagnaient d’autres signes
de SHO. Aucun décès n’a été rapporté après une thrombose veineuse. Des thromboses multiples étaient possibles
[108-110]. Dans la majorité des cas (91/93), la thrombose
a eu lieu après l’induction de l’ovulation. Dans les autres
cas, la thrombose est survenue pendant la stimulation
ovarienne [111-113]. Les thromboses artérielles semblent
survenir plus précocement que les thromboses veineuses
(huit à 11 jours suivant la procédure pour les thromboses
artérielles, 26 à 42 jours pour les thromboses veineuses).
Physiopathologie et facteurs de risque des complications thrombotiques au cours des fécondations in vitro
Une augmentation des concentrations d’œstrogènes
dans le canal thoracique au cours du SHO peut être une
explication à la topographie cervicale ou aux membres
supérieurs des thromboses veineuses [114, 115]. D’après
les données d’études longitudinales [116-126] chez des
femmes ayant recours à une AMP une augmentation des
facteurs von Willebrand, VIII, V sont mesurés ainsi qu’une
résistance à la protéine C activée et une diminution des
taux d’antithrombine, de la protéine C ou de la protéine S de même qu’une diminution des taux de tissue-type
plasminogen activator (tPA) et de plasminogen activator
inhibitor-1 (PAI-I). Ces différents changements suggèrent
que le SHO est une situation prothrombotique.
Très peu d’informations sont disponibles quant aux
facteurs de risque de thrombose parmi les cas rapportés par Chan [106]. Une thrombophilie constitutionnelle
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221
Mise au point
96 cas
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35 thromboses artérielles (36 %)
222
21 (60 %)
AVCI
6 (17 %)
Périphériques
61 thromboses veineuses (64 %)
4 (11 %)
IDM
49 (80 %)
Jugulaires
Sous-clavières
Membres supérieurs
12 (20 %)
EP(3)
TVP MI
Facteur V Leiden : 18 %
Délai d'apparition : 40 jours
SHO : 78 %
Mortalité : 0 %
Facteur V Leiden : 3 %
Délai d'apparition : 10 jours
SHO : 100 %
Mortalité : 9 %
Figure 2. Cas publiés de complications thrombotiques associées à l’assistance médicale à la procréation. (D’après [106]).
AVCI : accident vasculaire ischémique ; IDM : infarctus du myocarde ; TVP MI : thrombose veineuse profonde des membres inférieurs ;
SHO : syndrome d’hyperstimulation ovarienne.
ou acquise était détectée chez 40 % des femmes testées.
La mutation Leiden du facteur V était mise en évidence
chez 18 % des patientes avec une complication thrombotique veineuse, identique à ce qui est trouvé dans
les populations avec une thrombose veineuse alors que
3 % des patientes avec une complication artérielle étaient
porteuses de la mutation, comme dans la population générale. Vingt-quatre pour cent (23/96) des femmes avaient
plus de 35 ans au moment de l’induction de l’ovulation.
Seules trois patientes avaient un facteur de risque clinique
identifiable (cancer, cathéter veineux central) [127-129].
Une origine cardioembolique ou une embolie paradoxale
pourrait expliquer certaines complications artérielles.
Pour toutes sauf quatre patientes de la série rapportée par Chan, aucune thromboprophylaxie n’avait
été administrée [110, 129-132]. Chez 12 patientes, une
thromboprophylaxie a été administrée dès les premiers
signes de SHO ou dès lors qu’une hospitalisation était
requise. [128, 131, 133-140].
Les pratiques professionnelles sont très hétérogènes en
ce qui concerne la thromboprophylaxie. Il n’y a aucune
recommandation de prévention des complications artérielles au cours des procédures de FIV dans le cadre ou en
dehors d’un SHO.
Thrombophilies (constitutionnelles ou
acquises)
Thrombophilies constitutionnelles
Le risque de MVTE des femmes en âge de procréer
est multiplié par 10 si elles sont porteuses de la mutation
hétérozygote du facteur V et par 5 si elles sont porteuses
de la mutation G20210A hétérozygote du gène de la prothrombine [141, 142].
Ces thrombophilies biologiques constitutionnelles
augmentent le risque de MVTE surtout chez les sujets
jeunes.
Ainsi, dans une étude cas-témoin [143], la résistance à
la protéine C activée liée à la mutation Leiden du facteur V
n’est plus un facteur de risque de la MVTE après 70 ans
chez les hommes (OR = 1,3 ; IC 95 % = 0,3-5,2) et chez
les femmes (OR = 0,7 ; IC 95 % = 0,3-1,6).
Dans la cohorte déjà citée de membres de famille
au premier degré (issus de propositus ayant thrombosé et
porteurs d’une mutation du facteur V), les membres de
famille porteurs de la mutation du facteur V ont un surrisque de MVTE uniquement avant 55 ans (OR = 2,38 ;
IC 95 % = 1,0-5,9 entre 16 et 34 ans ; OR = 4,75 ;
IC 95 % = 1,1-20,9 entre 35 et 54 ans). Après 55 ans la
mutation du gène du facteur V n’entraîne pas de sur-risque
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chez les membres de la famille porteurs de la mutation
(OR = 1,35 ; IC 95 % = 0,4-4,3) [95]. Ce sur-risque lié
à la mutation avant 55 ans est surtout marqué chez les
femmes : ainsi si l’on compare le risque des femmes avant
55 ans au risque des hommes avant 55 ans, l’OR est de
2,12 (IC 95 % = 1,3-3,5) entre 16 et 34 ans, et de 2,59
(IC 95 % = 1,3-5,3) entre 35 et 54 ans.
Les thrombophilies constitutionnelles les plus fréquentes (mutation hétérozygote du facteur V ou mutation
hétérozygote du facteur II) ne sont pas un facteur de
risque de récidive [144, 145]. La méta-analyse récente qui
retrouve un risque accru regroupe des études très hétérogènes [146]. Le risque de récidive de MVTE associé aux
mutations homozygotes du facteur II et du facteur V n’a
été étudié que dans des petites séries rétrospectives et est
par conséquent mal évalué [147-150]. Dans une série de
788 patients avec une MVTE, la présence d’une mutation
homozygote du facteur II ou du facteur V n’est pas associée
à une augmentation du risque de récidive après ajustement sur l’âge, le sexe ou la durée de l’anticoagulation
(OR = 1,1 ; IC 95 % = 0,5-2,5) [151].
La prévalence des déficits en inhibiteurs de la coagulation (antithrombine, protéine C et protéine S) est très
faible dans la population générale. Les patients porteurs
d’un déficit en antithrombine ont un risque de MVTE multiplié par 25, ceux porteurs d’un déficit en protéine C et
protéine S ont un risque thromboembolique multiplié par
10 [152-154]. Chez des patients non sélectionnés ayant
eu un événement thromboembolique veineux, la prévalence du déficit en antithrombine, protéine C et protéine S
est respectivement de 1,1, 3,2 et 2,2 %. En revanche,
chez les patients avec une MVTE survenue avant 45 ans,
il existe une plus forte prévalence de ces déficits pouvant atteindre 4,9 % pour le déficit en antihrombine,
8,9 % pour le déficit en protéine C et 7,5 % pour le
déficit en protéine S [155]. Il existe très peu de données concernant le risque de récidive de MVTE chez les
patients porteurs de déficits en inhibiteurs de la coagulation qui ont arrêté leur traitement anticoagulant. Dans
une étude de 64 patients porteurs d’un déficit en inhibiteur de la coagulation comparés à une population témoin,
De Stefano et al. [156] a montré que les patients avec
un déficit en antithrombine ont un risque multiplié par
deux de récidive (HR = 1,9 ; IC 95 % = 1,0-3,9) après ajustement sur l’âge, le sexe et la circonstance de survenue
du premier événement thromboembolique tandis que les
patients porteurs d’un déficit en protéine C ou protéine S
ont un risque modéré de récidive (HR = 1,4 ; IC 95 % = 0,92,2). Dans une autre étude européenne, l’incidence
des récidives de MVTE après arrêt des anticoagulants
était de 10,5/100 patients-années (IC 95 % = 3,8-22,8)
pour le déficit en antithrombine, 5,1/100 patients-années
(IC 95 % = 2,5-9,4) pour les déficits en protéine C et
6,5/100 patients-années (IC 95 % = 2,8-11,8) pour les déficits en protéine S [157]. Chez ces patients porteurs de
déficits en inhibiteurs de la coagulation, le risque de récidive de MVTE est plus important chez les hommes que
chez les femmes (OR = 1,4 ; IC 95 % = 1,0-1,9) [156, 157].
Thrombophilies acquises : le syndrome des antiphospholipides
Le syndrome des antiphospholipides, qui associe au moins une manifestation thrombotique et/ou
complications obstétricales à la présence d’anticorps
antiphospholipides, a une forte prédominance féminine.
L’ensemble du réseau veineux peut être atteint au cours
du syndrome des antiphospholipides. Cinquante pour cent
des syndromes des antiphospholipides sont associés à une
connectivite (maladie lupique, polyarthrite rhumatoïde)
[158]. Dans une série européenne sur 1 000 patients présentant un syndrome des antiphospholipides secondaire,
820 patients étaient des femmes avec un âge moyen de
42 ans [159]. La prévalence des anticorps antiphospholipides est élevée dans la population générale et est plus
fréquente chez les sujets âgés (entre 2 et 12 %) [160] mais
le syndrome des antiphospholipides est beaucoup plus
rare. La fréquence des anticorps antiphospholipides chez
les patients atteints de MVTE sans connectivite est comprise entre 0,6 et 30 % selon les études et la technique de
recherche des anticorps antiphospholipides utilisée [160].
Chez les patients où le syndrome des antiphospholipides
est associé à un lupus, le risque annuel de présenter un
premier épisode de thrombose est estimé entre 0 et 3,8 %
[161]. On estime également que 30 % des patients avec
un lupus systémique développeront un syndrome des antiphospholipides au cours de leur suivi [158]. Le taux de
récidive de MVTE chez les patients porteurs d’anticorps
antiphospholipides est supérieur à celui des patients sans
anticorps (29 % versus 14 %) même en cas de poursuite
de l’anticoagulation (5 % versus 2 %) [162]. Les décès par
EP lors d’une récidive de MVTE semblent plus fréquents
chez les patients porteurs d’anticorps antiphospholipides
que chez ceux sans anticorps (2 % versus 0,3 % ; p = 0,04)
[162].
Thrombophilie et pilule contraceptive
– Thrombophilies constitutionnelles et pilule
(cf. supra)
– le risque thrombotique lié à la présence d’anticorps
antiphospholipides asymptomatiques (anticorps anticardiolipines et/ou anticorps anti-bêtaIIGP1 et/ou anticoagulant circulant de type lupique) découverts lors d’un bilan
biologique systématique n’est pas connu en particulier le
risque lié à l’association avec contraception œstroprogestative.
Thrombophilie, grossesse et post partum
– Thrombophilies constitutionnelles et grossesse
(cf. supra)
– le risque thrombotique lié à la présence d’anticorps
antiphospholipides asymptomatiques (anticorps anticardiolipines et/ou anticorps anti-bêtaIIGP1 et/ou anticoagu-
mt, vol. 17, n◦ 3, juillet-août-septembre 2011
223
Mise au point
lant circulant de type lupique) découverts lors d’un bilan
biologique systématique n’est pas connu.
Autres facteurs de risque
Cancer
Chirurgie
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de risque (tableau 5) non liés à l’intervention chirurgicale doivent être éventuellement pris en compte pour une
thromboprophylaxie au cas par cas (tableau 5).
La chirurgie fait partie des facteurs de risque majeurs
de MVTE. Le niveau de risque thrombotique associé à
la chirurgie dépendra du type de chirurgie, de la présence d’autres facteurs de risque de MVTE et de l’âge des
patients. Ainsi, une chirurgie mineure est à faible risque
thromboembolique chez les patients de moins de 40 ans
sans autre facteurs de risque, alors qu’elle est à risque élevé
après 60 ans. En dehors de la situation particulière de la
contraception œstroprogestative, il n’y a aucun argument
en faveur d’une différence de risque de MVTE entre les
hommes et les femmes de moins de 45 ans. En revanche,
certaines chirurgies sont spécifiques aux femmes avec des
niveaux de risque dépendant du type d’intervention. Ces
niveaux de risque sont résumés dans le tableau 5. Dans la
plupart des cas, les interventions gynécologiques chez les
femmes en âge de procréer sont à faible risque de MVTE
(TVP < 5 % et EP < 0,1 % sans prophylaxie). Les facteurs
Le risque de MVTE associé au cancer fait également partie des facteurs de risque majeurs de la MVTE.
Comme pour la chirurgie à haut risque thrombotique, il
s’agit de pathologies touchant plus particulièrement les
patients de plus de 50 ans. Cependant, certains cancers vont plus particulièrement intéresser les femmes de
moins de 40 ans comme les cancers du col de l’utérus
et du sein. L’incidence de la MVTE dans les six mois
qui suivent le diagnostic de cancer est estimée à 16,2
pour 1 000 patientes (IC 95 % = 9,6-27,1) pour le cancer du col de l’utérus et à 8,0 pour 1 000 patientes
(IC 95 % = 6,4-9,8) pour le cancer du sein [163]. Les
chimiothérapies peuvent augmenter le risque de MVTE.
Les patientes traitées par tamoxifène (anti-œstrogènes)
ont un risque augmenté de MVTE [164]. Les inhibiteurs
d’aromatase entraînent une augmentation moins importante du risque veineux. Une étude publiée en 2000 a
comparé le risque veineux chez des femmes traitées par
Tableau 5. Risque thrombotique et recommandations de thromboprophylaxie en fonction du type d’intervention chirurgicale
gynécologique (d’après conférence de consensus Sfar, 2005 [51]).
Risque chirurgical
Faible
TVP < 5 %
EP < 0,1 %
IVG, curetage, bartholinite
Conisation
Hystéroscopie opératoire
Ponction d’ovocytes
Fertiloscopie
Risque lié au patienta
Recommandations
Grade
-
Rien
D
+
Contention
Fronde sous-urétrale
type TVT
Cœlioscopie diagnostique/opératoire < 1 heure
Chirurgie bénigne du sein
Modéré
TVP de 5 à 20 %
EP < 0,8 %
Élevé
TVP de 20 à 40 %
EP < 2 %
D
Hystérectomie vaginale
Hystérectomie/cœliopréparée
Cœlioscopie
opératoire > 60 minutes
-
HBPM ou HNF doses
modérées ou contention
A
D
Chirurgie carcinologique
du sein
Laparotomie exploratrice
+
HBPM ou HNF doses
élevées ± contention
D
D
HBPM ou HNF doses
élevées ± contention
A
D
Hystérectomie
par voie haute
Chirurgie du prolapsus
Chirurgie pour cancer
(utérus, col utérin, ovaires)
a
Facteurs de risque liés au patient : immobilité, alitement, paralysie des membres inférieurs, cancer et traitement du cancer (hormonal,
chimiothérapie ou radiothérapie), antécédents d’événement thromboembolique veineux, âge de plus de 40 ans, contraception orale contenant des œstrogènes ou hormonothérapie substitutive, traitements modulateurs des récepteurs aux œstrogènes, pathologie médicale aiguë,
insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire, maladies inflammatoires de l’intestin, syndrome néphrotique, syndrome myéloprolofératif,
hémoglobinurie paroxystique nocturne, obésité (IMC > 30), tabagisme, varices, cathéter veineux central, thrombophilie congénitale ou acquis.
HBPM : héparine de bas poids moléculaire.
224
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Tableau 6. Risque thrombotique au cours de la grossesse et du post partum (d’après conférence de consensus Sfar, 2005 [51]).
Risque
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Faible
Aucun facteur de risque
Ou présence de moins de 3 des facteurs suivants :
- Âge supérieur à 35 ans, obésité (IMC > 30 ou poids > 80 kg), varices, HTA
- Facteurs obstétricaux : césarienne, multiparité supérieure à quatre, prééclampsie, alitement strict prolongé, hémorragie du
post partum, etc.)
- Maladie thrombogène sous-jacente (syndrome néphrotique, MICI en poussée, infection intercurrente systémique, etc.)
Modéré
Antécédent de MVTE avec facteur déclenchant temporaire lors de l’épisode antérieur
Antécédent de MVTE avec facteur biologique de risque (autre que déficit en ATa et SAPLa , FVL ou FIIG20210A homozygote,
anomalies hétérozygotes combinées (surtout FIIG20210A + FVL)
Présence d’un des facteurs biologiques de risque, asymptomatique et dépisté dans le cadre d’une MVTE familiale, surtout si :
- Déficit en AT, SAPL
- FVL ou FIIG20210A homozygote
- Anomalies hétérozygotes combinées (surtout FIIG20210A + FVL)
Césarienne en urgence
Césarienne et chirurgie pelvienne majeure associées
- Présence d’au moins 3 facteurs de risque faible
Élevé
Antécédent de MVTE sans facteur de risque retrouvé
Antécédent de MVTE associé à l’un des facteurs biologiques de risque suivants :
- Déficit en ATa , SAPLa
- FVL ou FIIG20210A homozygote
- Anomalies hétérozygotes combinées (surtout FIIG20210A + FVL)
Antécédent de MVTE lors d’une grossesse antérieure ou au cours d’un traitement œstrogénique
Majeur
Antécédent de MVTE multiples
Malades traitées au long cours par anticoagulants avant la grossesse pour un épisode de MVTE en rapport avec une
thrombophilie
MVTE : maladie veineuse thromboembolique ; AT : antithrombine ; SAPL : syndrome des antiphospholipides ; FVL : facteur V Leiden ;
FIIG20210A : mutation du facteur II.
a Pour les formes asymptomatiques.
l’anastrozole (n = 340) ou le tamoxifène (n = 328) [165].
Des événements thrombotiques ont été observés dans 4,8
et 7,3 % des cas. Dans l’étude ATAC, l’incidence de
la thrombose veineuse à 68 mois est de 1,6 % dans le
groupe anastrozole contre 2,4 % dans le groupe tamoxifène (p = 0,02) avec une réduction du risque thrombotique
global de 39 % (p < 0,000 1) [166]. Des résultats comparables sont retrouvés avec le létrozole comparé au
tamoxifène. Dans l’étude BIG 1-98, l’incidence des manifestations thrombotiques veineuses est de 2,4 % sous
létrozole comparé à 4,1 à 4,9 % parmi les protocoles
intégrant le tamoxifène (p < 0,001) [167]. Parmi les inhibiteurs d’aromatase, l’anastrozole et le létrozole confèrent
un risque thrombotique veineux inférieur de 40 à 50 %
à celui induit par le tamoxifène, résultat tout récemment
confirmé avec l’exemestane [168].
Néanmoins, une étude a montré que l’augmentation
du risque de MVTE associé au tamoxifène est liée à une
augmentation du risque essentiellement chez les femmes
de plus de 50 ans [169].
Tabac
L’effet du tabac reste controversé : une méta-analyse
ne trouve pas d’association tabac-MVTE [170]. En
revanche dans la MEGA Study [54] et une étude de population [171], une faible association est retrouvée avec
un effet dose. Pour la MEGA Study, chez les femmes,
l’OR est de 1,55 (IC 95 % = 1,33-1,82) alors que chez
l’homme il est de 1,42 (IC 95 % = 1,18-1,71). L’étude de
population concerne des sujets de plus de 50 ans : pour
les sujets fumant plus de 25 cigarettes par jour l’HR est
de 2,63 (IC 95 % = 1,46-4,74) pour les femmes et 1,85
(IC 95 % = 1,10-3,10) pour les hommes [171].
Obésité
L’obésité est l’un des premiers facteurs de risque de la
MVTE à avoir été identifié [172]. En 2008, près de 20 % des
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Tableau 7. Recommandations de thromboprophylaxie au cours de la grossesse et du post partum
(d’après conférence de consensus Sfar, 2005 [51]).
Risque
Pendant la grossesse
post partum et après césarienne
Faible
Pas de traitement anticoagulant pendant la grossesse
Pas de traitement anticoagulant systématique en post
partum
Bas de contention élastique
Modéré
Pas de traitement anticoagulant systématique pendant
la grossesse
Traitement préventif par HBPM à dose forte
(énoxaparine 4 000 UI/j ou daltéparine 5 000 UI/j)
pendant 6 à 8 semaines
La dose peut être réduite et la durée peut être plus
courte lorsque le risque est moins important (ex. :
césarienne en urgence sans autre facteur de risque
associé : énoxaparine 20 mg ou daltéparine 2 500 UI
pendant 7 à 14 jours)
Bas de contention élastique
Bas de contention élastique
Élevé
Majeur
Traitement préventif à forte dose (énoxaparine
4 000 UI/j ou daltéparine 5 000 UI/j) ou à dose
intermédiaire (énoxaparine 4 000 UI × 2/j ou
daltéparine 5 000 UI × 2/j) au 3e trimestre, voire tout
au long de la grossesse
Bas de contention élastique
Traitement curatif par HNF au 1er trimestre, puis par
HBPM (ajusté sur le poids ou à l’anti-Xa) aux 2e et
3e trimestres
Bas de contention élastique
femmes d’Europe de l’Ouest étaient obèses [173]. Entre
1980 et 2008, l’IMC des femmes européennes a augmenté
de 0,2 à 0,4 kg/m2 par décade [173]. Le risque de MVTE
associé à l’obésité (index de masse corporelle ≥ 30 kg/m2 )
est estimé à 2,33 (IC 95 % = 1,68-3,24) [170], au contraire,
la maigreur est associée à une réduction de ce risque
(OR = 0,55 ; IC 95 % = 0,33-0,91) [174]. Ainsi, il semble
exister une association continue entre l’IMC et le risque de
MVTE [175]. Chez les femmes de 18 à 39 ans, le risque
de MVTE est estimé à 2,5 (IC 95 % = 1,4-4,6) pour le
surpoids (25 ≤ IMC < 30 kg/m2 ) et 3,0 (IC 95 % = 1,7-5,6)
pour l’obésité [176].
Voyages
Il existe un certain nombre d’arguments en faveur
d’un lien entre les voyages et la MVTE. L’incidence de
la MVTE chez les patients voyageant plus de huit heures
en avion est estimée à 1,4 % mais majoritairement, les
événements thromboemboliques sont asymptomatiques
et localisés aux veines musculaires des jambes dépistées
par écho-Doppler systématique [177]. Les EP symptomatiques suivant un voyage sont exceptionnelles (inférieures
à 0,5/1 000 000 voyageurs en avion) et associées à la durée
des vols (1/115 000 000 de voyageurs pour les vols de
moins de six heures et 5/1 000 000 de voyageurs pour
les vols de plus de 12 heures) [178-181], pourtant les
voyages en avion sont associés à un triplement du risque
de MVTE compte tenu de l’incidence des événements
226
Traitement préventif à forte dose (énoxaparine
4 000 UI/j ou daltéparine 5 000 UI/j) pendant 6 à
8 semaines après l’accouchement
Bas de contention élastique
AVK durant 3 mois au minimum
Bas de contention élastique
thromboemboliques rapportés à la durée d’exposition
[177]. Dans les études pour lesquelles les facteurs de
risque de MVTE étaient rapportés, il apparaît que les
patients ayant développé un événement thromboembolique après un voyage avaient un autre facteur de risque
clinique de MVTE (traumatisme récent, chirurgie, antécédents de MVTE, cancer actif, obésité, traitement hormonal)
[182-185]. Dans les études d’incidence, l’âge moyen des
patients pris en charge dans les unités médicales aéroportuaires et présentant une EP symptomatique est supérieur
à 50 ans, il s’agit majoritairement de femmes (jusqu’à
75 %) [178, 179, 182]. Dans toutes ces études, il n’est tenu
compte que des événements dépistés pendant le voyage
ou dans les heures qui suivent ce qui sous-estime la responsabilité des voyages comme facteur de risque.
Prévention de la maladie veineuse
thromboembolique
La prévention du risque de MVTE lié à la grossesse
repose sur des recommandations (tableaux 6 et 7) de faible
grade (études de cohorte, études cas-témoins) sans essais
comparatifs disponibles [51, 186]. Dans les études épidémiologiques concernant le risque lié à la grossesse, il n’y
a pas d’informations sur l’existence ou non d’une AMP
avant la grossesse.
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Les recommandations concernant la contraception
œstroprogestative chez les femmes à risque ne reposent
pas sur des évaluations comparatives et l’attitude vis-à-vis
de la contraception œstroprogestative lors de circonstances à risque n’est pas bien codifiée (chirurgie, voyages,
immobilisation). Chez les femmes qui ont un antécedent
thrombotique, la contraception doit reposer sur un stérilet,
éventuellement à la progestérone, ou une pilule microprogestative. De même, chez les femmes qui n’ont pas
d’antécédents mais qui sont porteuses d’une thrombophilie biologique la même attitude paraît adaptée.
Pour l’AMP, les recommandations qui concernent la
prévention de la MVTE pendant la grossesse doivent a
priori s’appliquer (pour ce qui concerne les indications
retenues en prepartum) en commençant la prévention dès
le début des procédures mises en place pour l’AMP. En
revanche, quelle attitude adopter s’il existe des antécédents familiaux au premier degré associés ou non à une
thrombophilie constitutionnelle ? Ou s’il existe un anticoagulant circulant asymptomatique dépisté dans le bilan
pré-AMP ? La réponse est peut-être à nuancer en fonction
des autres facteurs de risque de MVTE.
Conclusion
Le risque de MVTE chez la femme en âge de procréer est faible, estimé à 0,5/1 000 femmes-années. De
nombreux facteurs vont moduler ce risque : l’âge, les
thrombophilies constitutionnelles ou acquises, les facteurs
hormonaux, l’obésité, les circonstances à risque majeur de
MVTE (chirurgie, immobilisation, cancer, hospitalisation),
avec de nombreuses interactions.
La contraception œstroprogestative multiplie le risque
de MVTE par 3 ; le risque est surtout marqué lors de la
première année d’utilisation, il augmente avec la dose
d’œstrogène et est différent selon le progestatif utilisé.
Les thrombophilies constitutionnelles majorent ce risque
(par exemple, la mutation du facteur V à l’état hétérozygote multiplie le risque de MVTE par 30 par rapport au
risque de base). L’âge et l’obésité augmentent le risque
lié à la contraception orale œstroprogestative. Enfin, les
circonstances à risque classiques de MVTE (chirurgie,
immobilisation, cancer, hospitalisation) voient leur impact
majoré chez les femmes sous contraception orale œstroprogestative. Il y a peu de données sur le risque lié
à la contraception progestative pure (macroprogestatifs,
microprogestatifs, stérilets à la progestérone).
La grossesse augmente le risque de MVTE par
de multiples mécanismes (hormonaux et mécaniques).
L’incidence est estimée à une grossesse sur 1 000 avec
une fréquence identique dans les périodes pré- et post partum. De nombreux facteurs vont moduler le risque : l’âge,
les antécédents personnels de MVTE surtout s’ils sont
idiopathiques ou survenus lors d’une grossesse antérieure
ou sous contraception œstroprogestative. La césarienne
programmée majore peu le risque contrairement à la césarienne en urgence. Les thrombophilies majorent le risque
(par exemple, le risque est multiplié par 8 chez les femmes
porteuses de la mutation du facteur V hétérozygote).
L’épidémiologie et les mécanismes des thromboses
survenant lors des procédures d’AMP sont encore mal
connus. Des études épidémiologiques sont indispensables
pour en préciser la fréquence et les facteurs de risque.
Les thrombophilies constitutionnelles en dehors de
la grossesse et de la contraception œstroprogestative
majorent le risque, par exemple, la mutation hétérozygote
du facteur V multiplie le risque par 10. Les thrombophilies
constitutionnelles les plus fréquentes (mutations hétérozygotes du facteur V et du facteur II) ne sont pas un facteur de
risque de récidive. Le problème des antécédents familiaux
est naturellement associé au problème des thrombophilies constitutionnelles. L’appréciation du risque familial
doit être nuancée et ne peut se limiter à l’identification
d’une thrombophilie biologique connue. En effet, le risque
familial est fortement lié à l’âge du propositus, important
avant 45 ans, minime ou nul après 70 ans, que le propositus présente ou non une thrombophilie constitutionnelle
repérée.
La prévention de la MVTE chez la femme enceinte,
au cours des procédures d’AMP justifie des études comparatives. En outre, la contraception hormonale chez les
femmes à risque fait appel en France au microprogestatifs
alors que dans les pays anglo-saxons ils restent contreindiqués.
Conflits d’intérêts :. aucun.
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