L`émergence de la résistance aux antibiotiques annonce-t
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Synthèse Ann Biol Clin 2011 ; 69 (6) : 637-46 L’émergence de la résistance aux antibiotiques annonce-t-elle le retour des âges sombres ? Does the emergence of antibiotic resistance announce the return of the dark ages? Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Dalèle Elhani Faculté de pharmacie, Laboratoire des maladies transmissibles et substances biologiquement actives, LR99ES27, Monastir, Tunisie <[email protected]> Résumé. Les antibiotiques ont été à l’origine d’une révolution démographique et sociale, en diminuant de façon drastique la mortalité infectieuse. Malheureusement, chaque apparition d’un nouvel antibiotique s’est rapidement accompagnée de l’apparition de bactéries qui lui sont résistantes. Face à la rapidité de l’accroissement des résistances et à leur élargissement à des familles de bactéries de plus en plus nombreuses, les molécules d’antibiotiques efficaces se raréfient et le retour à l’ère pré-antibiotique semble être une réalité pour certaines parties du monde. Cette revue bibliographique revoit ce phénomène inquiétant de la résistance aux antibiotiques en se focalisant sur quelques exemples de « super-bactéries », qui représentent un défi quotidien pour le corps médical, à savoir le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, les entérocoques résistants à la vancomycine, les entérobactéries sécrétrices de bêta-lactamases à spectre élargi ainsi que Pseudomonas aeruginosa résistant aux carbapénèmes. Face à l’émergence des souches multirésistantes aux antibiotiques, la priorité est évidemment de lutter contre la diffusion de ces microorganismes. On a besoin plus que jamais de nouvelles molécules d’antibiotiques, mais on est appelé à une restriction de l’utilisation des antibiotiques et des antimicrobiens dans tous les domaines afin de ralentir l’émergence de nouvelles résistances et continuer à traiter les infections. doi:10.1684/abc.2011.0632 Mots clés : multirésistance aux antibiotiques, Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, entérocoques résistants à la vancomycine, Pseudomonas aeruginosa résistant aux carbapénèmes, bêta-lactamases à spectre élargi Abstract. Antibiotic revolution changed the course of modern medicine, by decreasing mortality due to bacterial infections. However, bacteria have developed several ways of resistance against all antibiotics used. In view of the rise of resistance and of its dissemination to different bacterial families, new effective antibiotics are scare and the return in the pre-antibiotic era seems to be a reality for some parts of the world. This review revises the worrying phenomenon of antibiotic resistance focusing on some examples of “superbugs”, which represent a daily challenge for the medical profession, such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant Enterococcus, extended spectrum ß-lactamae-producing Enterobacteriaceae as well as carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Facing the emergence of the multiresistant strains, the priority is obviously to control the spread of these microorganisms. It is only through the prudent use of antimicrobial drugs and the introduction of new and effective antibiotics that the antibiotic resistance will be slowed down and that we continue to treat bacterial infections. Article reçu le 25 mai 2011, accepté le 18 juillet 2011 Key words: multiresistance, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, vancomycin-resistant Enterococcus, extended-spectrum ß-lactamases Tirés à part : D. Elhani Pour citer cet article : Elhani D. L’émergence de la résistance aux antibiotiques annonce-t-elle le retour des âges sombres ? Ann Biol Clin 2011 ; 69(6) : 637-46 doi:10.1684/abc.2011.0632 637 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Synthèse L’antibiothérapie (ou le traitement par les antibiotiques), qui n’a vu le jour que depuis 70 ans, est devenue l’un des piliers de la médecine moderne. En effet, les antibiotiques ont été à l’origine d’une révolution démographique et sociale, en diminuant de façon drastique la mortalité infectieuse jusque-là prédominante. Malheureusement, chaque apparition d’un nouvel antibiotique s’est rapidement accompagnée de l’apparition de bactéries qui lui sont résistantes [1]. Face à la rapidité de l’accroissement des résistances et à leur élargissement à des familles de bactéries de plus en plus nombreuses, la recherche de nouveaux antibiotiques devient un défi pour la communauté scientifique. Le risque de se retrouver sans défense face aux futures épidémies est davantage accentué par le nombre limité de molécules efficaces pour lutter contre les infections bactériennes en augmentation [2]. très forte en éliminant les bactéries sensibles. Les bactéries présentant une mutation leur permettant d’y survivre continuent à se reproduire, en transmettant à leur descendance leurs gènes de résistance, produisant rapidement une génération de bactéries pleinement ou majoritairement résistantes [6]. Les bactéries ont pu développer différents mécanismes de résistance suivant les différentes classes d’antibiotiques [7]. Par transfert entre bactéries, les gènes de résistance peuvent se propager et transmettre la capacité de résistance à d’autres espèces [4, 7]. Ces processus semblent cependant s’être accélérés dans l’espace et dans le temps, avec plusieurs explications possibles et complémentaires. Origine de la résistance aux antibiotiques Certaines bactéries, au départ très sensibles, ont subi, durant environ 60 ans d’antibiothérapie, une évolution qui ne s’est pas produite au cours des millions d’années précédentes. Le moteur de cette résistance aux antibiotiques semble être lié à leur utilisation massive par l’homme, durant la deuxième moitié du XXe siècle [1]. Le mode d’utilisation des antibiotiques comme composés phytopharmaceutiques sur des plantes, compléments alimentaires (pour une croissance accélérée) ou médicaments chez les animaux d’élevage (poissons compris), et médicaments chez l’homme (en milieu hospitalier ou en communauté), a influé fortement sur le nombre d’organismes résistants développés. L’usage massif et parfois inapproprié de biocides industriels ou domestiques, chimiquement proches ou identiques à certains antibiotiques ou désinfectants hospitaliers et domestiques peut entraîner la sélection des gènes de résistance [1, 4]. La vente des antimicrobiens représente un énorme marché. Aux États-Unis, des milliers de tonnes d’antibiotiques évaluées à des milliards de dollars sont produites annuellement et approximativement 40 à 50 % de ces antibiotiques sont utilisés comme additifs de la nourriture du bétail. Entre un tiers et trois quart des antibiotiques utilisés chez les animaux ne le sont pas à des fins thérapeutiques [8]. La résistance aux antibiotiques est aussi ancienne que les antibiotiques eux-mêmes et avant même leur utilisation par l’homme. À l’origine, les antibiotiques sont effectivement des molécules synthétisées par des microorganismes : champignons et bactéries, notamment ceux qui vivent dans le sol [3, 4]. Ainsi, de nombreux antibiotiques sont fabriqués par des bactéries de la famille des actinomycètes, comme la streptomycine qui est produite par Streptomyces griseus. La sécrétion d’antibiotiques est donc une stratégie développée par certaines bactéries pour éliminer leurs compétitrices de leur environnement. Ces bactéries productrices d’antibiotiques ont développé plusieurs enzymes leur permettant de résister à la molécule qu’elles produisent, afin de ne pas en être elles-mêmes les victimes : ces microorganismes fabriquent en même temps le poison et l’antidote. Des gènes de résistance en tous genres sont donc présents dans le sol (tels que les gènes de résistance aux aminosides ou à la vancomycine) et susceptibles d’être transmis à des bactéries pathogènes [5]. Mécanismes de la résistance aux antibiotiques La résistance aux antibiotiques n’est que l’une des manifestations des processus d’adaptation qui président à l’évolution des espèces : dans un environnement évolutif et plutôt hostile, seuls les individus génétiquement les mieux armés survivent et se multiplient. De manière générale, la résistance aux antibiotiques résulte d’une sélection naturelle, les antibiotiques exerçant une pression sélective 638 L’évolution rapide de la résistance aux antibiotiques Mouvements perpétuels de la résistance aux antibiotiques Les bactéries sont omniprésentes, dans l’eau et dans le sol, sur et dans le corps de l’homme et des animaux, ainsi qu’à la surface et à l’intérieur des végétaux. Elles sont présentes dans ces différentes niches écologiques, mais elles se déplacent entre ces écosystèmes : des animaux Ann Biol Clin, vol. 69, n◦ 6, novembre-décembre 2011 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Émergence de la résistance aux antibiotiques vers l’homme (nourriture), de l’homme et des animaux vers l’eau et le sol (matière fécale et fumier) et retour vers l’homme et les animaux par le biais, par exemple, de la nourriture (végétaux et plantes). L’utilisation des antibiotiques comme traitement dans chacune de ces niches écologiques (homme, animaux, plantes) entraîne la sélection de souches résistantes qui deviennent un réservoir de gènes de résistance. Ces gènes de résistance peuvent être ainsi transportés à l’intérieur de la bactérie d’une niche à une autre (figure 1) [4, 6]. Aujourd’hui, les progrès techniques réalisés dans les moyens de transport permettent à l’homme ou à toute marchandise (exemple la nourriture) de se déplacer plus rapidement, en plus grand nombre et en n’importe quel point de la terre, facilitant ainsi la dissémination des clones bactériens résistants et leur émergence dans des endroits très éloignés [1]. appelée SCCmec (Staphylococcal Cassette Chromosome mec) portant le gène mecA, constitue sans doute l’un des jalons majeurs de l’histoire de l’évolution de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries infectant l’homme. Les infections à SARM sont en augmentation régulière et posent des problèmes thérapeutiques, vu l’émergence des souches multirésistantes aux antibiotiques [9, 10]. D’après le programme European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), la prévalence des SARM a diminué en 2009 par rapport à 2006 pour les huit pays suivants : Australie (6,3 %), Lettonie (9 %), Bulgarie (15,8 %), France (22,8 %), Grèce (40 %), Irlande (26,8 %), Roumanie (35 %), Royaume Uni (27,8 %) (http://www.rivm.nl/earss). Cependant, des efforts continus de restriction sont nécessaires pour diminuer la prévalence des SARM, puisque la prévalence actuelle de cette bactérie est au-delà de 25 % pour les îles britanniques et certains pays de l’Europe du Sud (prévalences rapportées en 2009 : Malte (58 %), Portugal (49 %), Grèce, Italie (37,4 %), Roumanie et Chypre (32,6 %), Espagne (25,9 %)). L’incidence des SARM reste beaucoup moins élevée (< 3,3 %) au Pays-Bas, en Scandinavie, en Estonie et au Danemark. Les prévalences des SARM isolés d’hémocultures, rapportées dans les pays du Sud et de l’Est de la méditerranée, varient entre 12 et 56 % avec des prévalences maximales observées en Jordanie (56 %) et en Egypte (52 %) et une prévalence minimale observée au Liban (12 %). Les pays du Maghreb ont montré les prévalences suivantes : Tunisie (18 %), Maroc (19 %) et Les résistances émergentes aux antibiotiques : quelques exemples de « super-bactéries » Staphylococcus aureus résistant à la méticilline La sélection puis la diffusion massive en milieu hospitalier de souches de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) par acquisition d’une cassette de résistance TA Patients à l’hôpital Transmission croisée Produits carnés Environnement aquatique Les eaux de surface TA Production animale Les eaux usées Matières fécales Communauté TA Le sol Nourriture pour animaux Plantes et végétaux Alimentation TA Produits carnés Probiotiques Figure 1. Les voies de transmission des bactéries résistantes à travers l’environnement [1, 6]. TA : traitement antibiotique. Ann Biol Clin, vol. 69, n◦ 6, novembre-décembre 2011 639 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Synthèse Algérie (45 %) [11]. La prévalence des SARM aux ÉtatsUnis a continuellement augmenté atteignant 52,8 % en 2008 [12]. La dissémination des SARM en communauté depuis la fin des années 1990 a constitué un défi en plus pour le traitement des infections à S. aureus. Les SARM d’origine communautaire (SARM-CA) sont le plus souvent responsables d’infections cutanées [9]. Contrairement aux souches nosocomiales, les SARM-CA sont fréquemment susceptibles aux antibiotiques comme la clindamycine, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, les tétracyclines, la gentamicine, les fluoroquinolones et le chloramphénicol [9]. Cependant, la résistance aux macrolides est commune (ce qui peut diminuer aussi l’efficacité de la clindamycine). Les SARM-CA appartiennent à différents séquençotypes et produisent une exotoxine la leucocidine de Panton-Valentine, responsable d’une pathologie émergente beaucoup plus grave, la pneumonie nécrosante communautaire staphylococcique [1]. Le rôle des animaux d’élevage ou de compagnie comme réservoirs pour des souches de SARM d’origine nosocomiale ou communautaire est de plus en plus reconnu. Récemment, le clone ST398 a été détecté simultanément chez des animaux de compagnie et chez l’homme en Allemagne et en Autriche. Le clone de SARM ST398 a été récemment rapporté, particulièrement aux Pays-Bas, comme responsable de la colonisation et d’infections chez les porcs suivies de diffusion ultérieure à l’homme, soulignant l’importance des animaux et de l’environnement dans l’épidémiologie des SARM [1, 9]. Entérocoques résistants à la vancomycine Les entérocoques font partie de la flore intestinale de l’homme et des animaux. Bien que ces bactéries soient peu virulentes et qu’elles soient responsables de dix fois moins d’infections que les S. aureus, les deux espèces principalement retrouvées chez l’homme, Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium sont des pathogènes opportunistes émergents qui attaquent les patients immunodéprimés [2]. E. faecalis est l’espèce la plus commune mais la plus sensible aux antibiotiques alors que l’espèce E. faecium est moins fréquente mais plus résistante aux antibiotiques [9]. La résistance aux antibiotiques chez les entérocoques, en particulier la résistance acquise aux glycopeptides et aux aminosides, est préoccupante en clinique car peu d’antibiotiques restent actifs sur ces microorganismes. La résistance à la vancomycine est retrouvée majoritairement chez E. faecium [9]. La résistance chez les entérocoques à cet antibiotique de dernier recours a d’abord été rapportée en France et en Angleterre, mais sa prévalence a beaucoup 640 augmenté aux États-Unis en rapport avec l’utilisation répandue de la vancomycine en milieu hospitalier [1]. La consommation de la vancomycine était moins prononcée en Europe, cependant, l’utilisation d’un glycopeptide étroitement lié, l’avoparcine (largement utilisé comme promoteur de croissance chez les animaux d’élevage depuis la fin des années 1970 jusqu’à avant son interdiction par l’Union Européenne en 1998) serait à l’origine de l’augmentation de la prévalence des entérocoques résistants à la vancomycine (ERV) en Europe. En 2009, les prévalences de la résistance à la vancomycine chez E. feacium rapportées dans la majorité des pays de l’Europe étaient moins de 10 % (http://www.rivm.nl/earss). Les prévalences les plus élevées étaient rapportées en Irlande (37,8 %), au Luxembourg (35,7 %) et en Grèce (26,9 %) (http://www.rivm.nl/earss). Les États-Unis ont montré des prévalences plus élevées que celles rapportées en Europe. Le programme LEADER (2004) a détecté une prévalence de 72,4 % des E. faecium résistants à la vancomycine [13]. En 2007, ce même programme a rapporté une prévalence de la résistance à la vancomycine de 30 % parmi les entérocoques toutes espèces confondues [14]. Les entérocoques peuvent présenter un phénotype (VanC) intrinsèque ou une résistance acquise à la vancomycine, avec six gènes de résistance à savoir vanA, vanB, vanD, vanE, vanG et vanL. Le génotype vanA (phénotype VanA) est le plus commun parmi les résistances acquises aux glycopeptides retrouvées chez les ERV en milieu hospitalier [9]. Apparemment, la dissémination internationale des ERV est due à la dissémination d’une lignée clonale nommé le complexe clonal 17 ou CC17 particulièrement associé aux infections nosocomiales [15, 16]. Ces bactéries multirésistantes sont sous haute surveillance dans les unités de soins intensifs. On craint surtout que le staphylocoque doré, à son contact, déjà très bien armé contre les antibiotiques, ne se mette à résister plus fréquemment à la vancomycine. Le transfert d’un gène (vanA) peut s’observer des ERV aux MRSA. Seulement, cette peur est devenue réalité puisque des souches de S. aureus résistantes à la vancomycine ont été isolées un peu partout dans le monde [1, 9]. Entérobactéries sécrétrices de bêta-lactamases à spectre élargi Les -lactamines sont les antibiotiques de première ligne dans le traitement des infections causées par les entérobactéries. Cependant, ces bactéries ont pu développer plusieurs mécanismes de résistance vis-à-vis de ces molécules telles que les -lactamases afin de pouvoir survivre. Parmi elles, les -lactamases à spectre élargi (BLSE) hydrolysent la majorité des -lactamines en n’épargnant que les Ann Biol Clin, vol. 69, n◦ 6, novembre-décembre 2011 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Émergence de la résistance aux antibiotiques céphamycines (comme la céfoxitine) et les carbapénèmes [17]. Les souches productrices de BLSE sont souvent multirésistantes aux antibiotiques, compliquant ainsi le traitement des infections dues à ces bactéries [17]. Des études de surveillance européenne et intercontinentale ont montré des prévalences très variables selon la localisation géographique, l’espèce bactérienne et l’origine des isolats. Cependant, la prévalence des BLSE est beaucoup moins importante en Europe qu’en Amérique latine, en Afrique et en Asie, et les régions du Pacifique mais elle reste plus commune en Europe qu’en Amérique du Nord [18, 19]. La prévalence des entérobactéries BLSE en Europe a été estimée à 3,9 % en 2007 selon le programme de surveillance Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC) [20]. Cependant, ce taux, dans la plupart des pays d’Europe du Nord (< 10 %), reste inférieur à celui observé dans les pays d’Europe du Sud et de l’Est. La prévalence des BLSE chez les entérobactéries, rapportée dans différentes études multicentriques en France, est moins de 1 % [18]. La prévalence des BLSE est supérieure à 10 % en Hongrie, en Pologne, en Roumanie et en Turquie [18, 21]. La prévalence des BLSE est en augmentation progressive dans la plupart des pays de l’Europe due à l’expansion des souches d’Escherichia coli, productrices de CTX-M. En effet, le programme EARSS a rapporté en 2009 une augmentation de la résistance au C3G chez les souches d’E. coli sachant que 85 à 100 % de cette résistance est due à la production de BLSE (figure 2) (http://www.rivm.nl/earss). Klebsiella pneumoniae est l’espèce la plus commune chez <1% 1-5 % 5-10 % 10-20 % >20 % 2006 laquelle ce mécanisme de résistance a été détecté en Europe de l’Est. En effet, 36 % des isolats de K. pneumoniae sont producteurs de BLSE, alors que seulement 10 % des souches d’E. coli le sont dans cette région [21]. Pour le reste de l’Europe, notamment en France, la production de BLSE est devenue, récemment, plus importante pour l’espèce E. coli que pour K. pneumoniae [22, 23]. Actuellement 50 % des souches d’entérobactéries productrices de BLSE sont des E. coli et seulement 20 % des K. pneumoniae [22]. Cinq pour cent des entérobactéries sont productrices de BLSE aux États-Unis [24, 25]. La prévalence des entérobactéries sécrétrices de BLSE au Canada est en augmentation avec une prévalence de BLSE plus importante pour l’espèce E. coli que pour K. pneumoniae [26]. En effet, d’après les résultats du programme de surveillance CANWARD, ce taux est passé de 1,6 à 3,2 % pour K. pneumoniae et de 3,4 à 4,9 % pour E. coli entre 2007 et 2008 [27]. La prévalence des BLSE, en Egypte, semble être la plus élevée parmi les pays de l’Afrique du Nord. En effet, d’après les résultats d’étude du projet Antibiotic Resistance Surveillance and Control in the Mediterranean Region (ARMed), la prévalence de la résistance au C3G (qui est souvent synonyme de production de BLSE) chez les souches d’E. coli en 2005 est de 70 % en Egypte contre 33 % au Maroc, 31 % en Jordanie et en Turquie, 25 % au Liban, 17 % en Algérie, 16 % à Chypre, 11 % en Tunisie et 1 % à Malte [28]. La prévalence des entérobactéries productrices de BLSE en Afrique subsaharienne varie de 0,7 à 50 % suivant la population étudiée et le pays concerné 2009 Figure 2. Proportions d’Escherichia coli résistant aux céphalosporines de troisième génération en 2006 et en 2009 (EARRS). Ann Biol Clin, vol. 69, n◦ 6, novembre-décembre 2011 641 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Synthèse [29, 30]. Les prévalences décrites ne représentent probablement pas la réelle incidence de ces souches en Afrique subsaharienne, car dans certains pays la détection des BLSE n’est pas utilisée comme un test de routine dans les laboratoires cliniques. L’épidémiologie des BLSE au sein des entérobactéries a récemment changé avec la dissémination massive des enzymes de type CTX-M. Dans les années 1990, les principales BLSE étaient dérivées des enzymes de type TEM et SHV et diffusaient majoritairement au sein de clones hospitaliers de K. pneumoniae et d’Enterobacter spp. La diffusion de CTX-M au sein de l’espèce E. coli, aussi bien en milieu communautaire qu’en milieu hospitalier, a bouleversé cette situation [31]. Les CTX-M constituent désormais la majorité des BLSE, quelle que soit la région du monde, à tel point qu’on qualifie leur diffusion de pandémique [32]. Contrairement à certains variants qui se sont disséminés dans des régions géographiques localisées, CTX-M-15 a été décrite un peu partout dans le monde et semble être la BLSE la plus décrite [33, 34]. La dissémination rapide de certains gènes blaCTX-M est due à leur localisation au niveau de plasmides doués de flexibilité et de plasticité et appartenant à différents groupes d’incompatibilité : IncFI, IncFII, IncHI2, et IncI pour les plasmides à spectre étroit d’hôtes et IncN, IncP-1-␣, IncL /M, IncA/C pour les plasmides à large spectre d’hôtes [32]. En effet, la mobilité inattendue des gènes blaCTX-M à partir d’une entérobactérie rare, Kluyvera spp, s’est passée à travers des plasmides à large gamme d’hôtes, d’abord vers E. coli ensuite vers Klebsiella et d’autres entérobactéries. Différents éléments génétiques ont été impliqués dans la dissémination des gènes blaCTX-M tels que les séquences d’insertion ISEcp1 et ISCR1 ainsi que des éléments de phages [35]. Il faut noter qu’aucun gène blaCTX-M n’a été décrit sous forme de cassette dans un intégron de classe 1 [35]. Finalement, on pense que certains clones virulents sont responsables de la dissémination rapide des gènes blaCTX-M tel le clone d’E. coli ST131 qui serait responsable de la dissémination internationale de l’enzyme CTX-M-15 [31]. La prévalence croissante des BLSE en milieu communautaire pose un problème inédit qui est l’afflux de bactéries productrices de CTX-M de la communauté vers l’hôpital. Le taux de portage fécal des CTX-M en communautés chinoise et indienne a été estimé à plus de 10 %. Sachant que ces deux populations combinées sont estimées à 2,5 milliards d’habitants, elles représentent un réservoir important des gènes codant les CTX-M [36]. Des souches d’E. coli, productrices de CTX-M, ont été aussi détectées dans des aliments [37], chez des animaux d’élevage [38], des oiseaux 642 migrateurs [39], ainsi que chez des animaux de compagnie [40] montrant le rôle important des animaux comme réservoir pour les CTX-M. Pseudomonas aeruginosa résistants aux carbapénèmes Pseudomonas aeruginosa est une bactérie gram-négative du genre Pseudomonas. Cette bactérie est ubiquitaire, vivant dans les sols et en milieu humide mais peut être commensale du tube digestif. Au cours des dernières décennies, P. aeruginosa s’est imposé comme un pathogène opportuniste hospitalier très important, qui attaque les patients immunodéprimés, en particulier ceux atteints de mucoviscidose et ceux hospitalisés dans les unités de soins intensifs [41]. Les infections à P. aeruginosa sont principalement des bronchopneumopathies chez les patients ventilés, des bactériémies et des infections du tractus urinaire. Hormis le fait que P. aeruginosa est naturellement résistant à la majorité des antibiotiques, cette bactérie a développé des mécanismes de résistance acquis vis-à-vis des principales classes d’antibiotiques anti-Pseudomonas (pénicillines/céphalosporines/monobactames, carbapénèmes, aminosides et fluoroquinolones) et elle est maintenant définie par la résistance à au moins trois des ces quatre classes d’antibiotiques. Ces souches cumulent constamment plusieurs mécanismes de résistance aux antibiotiques (efflux, imperméabilité, modification du site d’action ou inactivation enzymatique), conséquences d’événements génétiques multiples (mutations et/ou transfert horizontal de gènes de résistance) [42]. Le traitement des infections dues aux souches de P. aeruginosa multirésistantes aux antibiotiques est rendu difficile avec une utilisation de plus en plus accrue des carbapénèmes (molécules de dernier recours). Par conséquent, P. aeruginosa a développé différents mécanismes de résistance vis-à-vis des carbapénèmes : perte ou modification des porines, activation de la pompe à efflux et production de carbapénèmases. La modification de la protéine de membrane externe OprD reste le mécanisme le plus fréquent de résistance à l’imipénème [43]. Parmi les 27 pays européens participant au programme de surveillance EARSS en 2009, six pays ont montré une prévalence de la résistance aux carbapénèmes supérieur à 25 % avec un taux maximal de 54,5 % en Roumanie (http://www.rivm.nl/earss). Cependant, une augmentation de la prévalence a été notée en 2009 par rapport à 2006 pour la France (17 %), la Hongrie (27 %) et l’Italie (31 %). L’incidence de la résistance à l’imipénème chez P. aeruginosa rapportée en 2008 aux États-Unis est de l’ordre de 15 % [44]. Ann Biol Clin, vol. 69, n◦ 6, novembre-décembre 2011 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Émergence de la résistance aux antibiotiques De nombreuses carbapénèmases ont été décrites chez P. aeruginosa, soit des métallo-bêta-lactamases de type verona imipénémase (VIM) ou imipénémase (IMP), ou encore des carbapénèmases de classe A de type KPC ou GES [43]. Cependant, la métallo-bêta-lactamase VIM-2 semble être l’enzyme prédominante chez P. aeruginosa [45]. Des épidémies nosocomiales à P. aeruginosa producteur de VIM-2 ont été décrites partout dans le monde (figure 3) [36, 45-57]. Récemment, une étude a rapporté une dissémination importante des souches P. aeruginosa productrices de VIM-2 responsables d’infections communautaires en Grèce [46]. Des études récentes ont montré la dissémination internationale de complexes clonaux de P. aeruginosa, tels que CC111 et CC235, porteurs de différents déterminants de résistance particulièrement VIM-2 (mais aussi PER-1, GES-5, VIM-4, VIM-13, IMP-1. . .) localisées dans différents éléments génétiques mobiles (intégrons, transposons, plasmides), suggérant que cette diffusion pandémique de P. aeruginosa multirésistant aux antibiotiques est liée à la dissémination de clones épidémiques et à l’acquisition locale de déterminants de résistance [47-49, 58, 59]. Conséquences de la résistance aux antibiotiques Les conséquences immédiates de la résistance aux antibiotiques sont les multiples coûts associés : le coût humain important lié à l’échec thérapeutique ou à l’antibiothérapie inappropriée chez les patients entraînant la morbidité et la mortalité ; les coûts liés à la recherche d’un nouvel antibiotique (lorsque l’ancien n’a plus d’effet) qui sont facilement identifiables. D’autres coûts souvent oubliés sont ceux liés à la perturbation des services de soins par les souches multirésistantes aux antibiotiques (coûts liés à l’isolement, le contrôle de la transmission croisée. . .) [1, 7, 31]. Les conséquences possibles de la progression des bactéries résistantes aux antibiotiques pourraient être très graves. Des maladies qu’on croyait avoir éradiquées sont réapparues. Ainsi, la tuberculose s’est révélée plus difficile à soigner qu’avant, à cause de la résistance acquise par la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Sans de nouvelles méthodes de lutte, les infections bactériennes potentiellement mortelles pourraient poser une grave menace à l’humanité. Certaines des maladies les plus dangereuses sont d’origine microbienne : pneumonie, méningite, tuberculose, endocardite, septicémie, choléra, botulisme et fasciite nécrosante. Parmi les maladies non mortelles mais fréquentes pour lesquelles des antibiotiques sont prescrits, mentionnons les otites, les infections urinaires et les infections de la gorge. Conclusion La résistance aux antibiotiques est inéluctable, mais il est évident que les activités humaines ont leur part de responsabilité dans l’accélération de ce phénomène et la pandémie que nous vivons depuis une demi-siècle. La mauvaise utilisation généralisée des antibiotiques est particulièrement préoccupante. En effet, l’utilisation excessive des antibiotiques en médecine humaine ainsi qu’en médecine vétérinaire et comme promoteurs de croissance dans les élevages industriels ont entraîné une résistance des bactéries pathogènes, rendant ainsi les traitements inefficaces. Les bactéries résistantes posent un problème épidémiologique, Figure 3. Distribution internationale de l’enzyme VIM-2 chez Pseudomonas aeruginosa [36, 45-57] (les pays colorés en bleu). Ann Biol Clin, vol. 69, n◦ 6, novembre-décembre 2011 643 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Synthèse car elles peuvent se propager au niveau local, régional ou mondial à travers les contacts individuels, un assainissement médiocre, les voyages ou la chaîne alimentaire [1, 6]. Tous ces mécanismes de propagation sont favorisés par l’usage des antimicrobiens et l’absence de programmes efficaces de lutte contre les infections. Face à l’émergence des souches multirésistantes aux antibiotiques, la priorité est évidemment de lutter contre la diffusion de ces microorganismes [2]. Cependant, il est impératif d’imposer des restrictions de l’utilisation des antibiotiques et des antimicrobiens dans toutes les disciplines afin de ralentir l’émergence de nouvelles résistances [1]. Cela suppose un véritable bouleversement de notre mode de vie (corps médical, pharmaciens, agriculteurs, industriels, consommateurs. . .) qui n’est possible que par une prise de conscience ! Finalement, des avancés dans le domaine de la recherche pharmaceutique sont indispensables pour la création de nouveaux antibiotiques afin de continuer à traiter les infections bactériennes. Conflits d’intérêts : aucun. Références 1. Hawkey PM. The growing burden of antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother 2008 ; 62 : i1-9. 2. Livermore DM. Has the era of untreatable infections arrived? J Antimicrob Chemother 2009 ; 64 : i29-36. 3. Guilfoile PG. What are antibiotics? In : Antibiotic resistant bacteria. New York : ed. Chelsea House, 2007 : 10-21. 4. Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiol Mol Biol Rev 2010 ; 74 : 417-33. 5. Wright GD. Antibiotic resistance in the environment: a link to the clinic? Curr Opin Microbiol 2010 ; 13 : 589-94. 6. 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