L`émergence de la résistance aux antibiotiques annonce-t

Journal Identification = ABC Article Identification = 0632 Date: November 16, 2011 Time: 12:35 pm
doi:10.1684/abc.2011.0632
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Pour citer cet article : Elhani D. L’émergence de la résistance aux antibiotiques annonce-t-elle le retour des âges sombres ? Ann Biol Clin 2011 ; 69(6) : 637-46
doi:10.1684/abc.2011.0632
Synthèse
Ann Biol Clin 2011 ; 69 (6) : 637-46
L’émergence de la résistance aux antibiotiques
annonce-t-elle le retour des âges sombres ?
Does the emergence of antibiotic resistance announce the return
of the dark ages?
Dalèle Elhani
Faculté de pharmacie, Laboratoire des
maladies transmissibles et substances
biologiquement actives, LR99ES27,
Monastir, Tunisie
<[e-mail]>
Article rec¸u le 25 mai 2011,
accept´ e le 18 juillet 2011
Résumé. Les antibiotiques ont été à l’origine d’une révolution démographique
et sociale, en diminuant de fac¸on drastique la mortalité infectieuse. Mal-
heureusement, chaque apparition d’un nouvel antibiotique s’est rapidement
accompagnée de l’apparition de bactéries qui lui sont résistantes. Face à la rapi-
dité de l’accroissement des résistances et à leur élargissement à des familles de
bactéries de plus en plus nombreuses, les molécules d’antibiotiques efficaces se
raréfient et le retour à l’ère pré-antibiotique semble être une réalité pour certaines
parties du monde. Cette revue bibliographique revoit ce phénomène inquiétant
de la résistance aux antibiotiques en se focalisant sur quelques exemples de
« super-bactéries », qui représentent un défi quotidien pour le corps médical,
à savoir le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, les entérocoques
résistants à la vancomycine, les entérobactéries sécrétrices de bêta-lactamases
à spectre élargi ainsi que Pseudomonas aeruginosa résistant aux carbapénèmes.
Face à l’émergence des souches multirésistantes aux antibiotiques, la priorité est
évidemment de lutter contre la diffusion de ces microorganismes. On a besoin
plus que jamais de nouvelles molécules d’antibiotiques, mais on est appelé à
une restriction de l’utilisation des antibiotiques et des antimicrobiens dans tous
les domaines afin de ralentir l’émergence de nouvelles résistances et continuer
à traiter les infections.
Mots clés : multirésistance aux antibiotiques, Staphylococcus aureus résistant
à la méticilline, entérocoques résistants à la vancomycine, Pseudomonas aeru-
ginosa résistant aux carbapénèmes, bêta-lactamases à spectre élargi
Abstract. Antibiotic revolution changed the course of modern medicine, by
decreasing mortality due to bacterial infections. However, bacteria have deve-
loped several ways of resistance against all antibiotics used. In view of the
rise of resistance and of its dissemination to different bacterial families, new
effective antibiotics are scare and the return in the pre-antibiotic era seems
to be a reality for some parts of the world. This review revises the worrying
phenomenon of antibiotic resistance focusing on some examples of “super-
bugs”, which represent a daily challenge for the medical profession, such as
methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant Enterococ-
cus, extended spectrum ß-lactamae-producing Enterobacteriaceae as well as
carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Facing the emergence of the
multiresistant strains, the priority is obviously to control the spread of these
microorganisms. It is only through the prudent use of antimicrobial drugs and
the introduction of new and effective antibiotics that the antibiotic resistance
will be slowed down and that we continue to treat bacterial infections.
Key words: multiresistance, methicillin-resistant Staphylococcus aureus,
carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, vancomycin-resistant Entero-
coccus, extended-spectrum ß-lactamases
Tirés à part : D. Elhani
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Synthèse
L’antibiothérapie (ou le traitement par les antibiotiques),
qui n’a vu le jour que depuis 70 ans, est devenue l’un
des piliers de la médecine moderne. En effet, les antibio-
tiques ont été à l’origine d’une révolution démographique
et sociale, en diminuant de fac¸on drastique la morta-
lité infectieuse jusque-là prédominante. Malheureusement,
chaque apparition d’un nouvel antibiotique s’est rapide-
ment accompagnée de l’apparition de bactéries qui lui sont
résistantes [1]. Face à la rapidité de l’accroissement des
résistances et à leur élargissement à des familles de bacté-
ries de plus en plus nombreuses, la recherche de nouveaux
antibiotiques devient un défi pour la communauté scienti-
fique. Le risque de se retrouver sans défense face aux futures
épidémies est davantage accentué par le nombre limité de
molécules efficaces pour lutter contre les infections bacté-
riennes en augmentation [2].
Origine de la résistance aux
antibiotiques
La résistance aux antibiotiques est aussi ancienne que les
antibiotiques eux-mêmes et avant même leur utilisation
par l’homme. À l’origine, les antibiotiques sont effective-
ment des molécules synthétisées par des microorganismes :
champignons et bactéries, notamment ceux qui vivent dans
le sol [3, 4]. Ainsi, de nombreux antibiotiques sont fabri-
qués par des bactéries de la famille des actinomycètes,
comme la streptomycine qui est produite par Streptomyces
griseus. La sécrétion d’antibiotiques est donc une stratégie
développée par certaines bactéries pour éliminer leurs com-
pétitrices de leur environnement. Ces bactéries productrices
d’antibiotiques ont développé plusieurs enzymes leur per-
mettant de résister à la molécule qu’elles produisent, afin
de ne pas en être elles-mêmes les victimes : ces microorga-
nismes fabriquent en même temps le poison et l’antidote.
Des gènes de résistance en tous genres sont donc présents
dans le sol (tels que les gènes de résistance aux aminosides
ou à la vancomycine) et susceptibles d’être transmis à des
bactéries pathogènes [5].
Mécanismes de la résistance aux
antibiotiques
La résistance aux antibiotiques n’est que l’une des mani-
festations des processus d’adaptation qui président à
l’évolution des espèces : dans un environnement évolu-
tif et plutôt hostile, seuls les individus génétiquement les
mieux armés survivent et se multiplient. De manière géné-
rale, la résistance aux antibiotiques résulte d’une sélection
naturelle, les antibiotiques exerc¸ant une pression sélective
très forte en éliminant les bactéries sensibles. Les bacté-
ries présentant une mutation leur permettant d’y survivre
continuent à se reproduire, en transmettant à leur des-
cendance leurs gènes de résistance, produisant rapidement
une génération de bactéries pleinement ou majoritairement
résistantes [6]. Les bactéries ont pu développer différents
mécanismes de résistance suivant les différentes classes
d’antibiotiques [7]. Par transfert entre bactéries, les gènes
de résistance peuvent se propager et transmettre la capacité
de résistance à d’autres espèces [4, 7].
Ces processus semblent cependant s’être accélérés dans
l’espace et dans le temps, avec plusieurs explications pos-
sibles et complémentaires.
L’évolution rapide de la résistance aux
antibiotiques
Certaines bactéries, au départ très sensibles, ont subi, durant
environ 60 ans d’antibiothérapie, une évolution qui ne
s’est pas produite au cours des millions d’années précé-
dentes. Le moteur de cette résistance aux antibiotiques
semble être lié à leur utilisation massive par l’homme,
durant la deuxième moitié du XXesiècle [1]. Le mode
d’utilisation des antibiotiques comme composés phytophar-
maceutiques sur des plantes, compléments alimentaires
(pour une croissance accélérée) ou médicaments chez les
animaux d’élevage (poissons compris), et médicaments
chez l’homme (en milieu hospitalier ou en communauté),
a influé fortement sur le nombre d’organismes résistants
développés. L’usage massif et parfois inapproprié de bio-
cides industriels ou domestiques, chimiquement proches ou
identiques à certains antibiotiques ou désinfectants hospi-
taliers et domestiques peut entraîner la sélection des gènes
de résistance [1, 4].
La vente des antimicrobiens représente un énorme marché.
Aux États-Unis, des milliers de tonnes d’antibiotiques éva-
luées à des milliards de dollars sont produites annuellement
et approximativement 40 à 50 % de ces antibiotiques sont
utilisés comme additifs de la nourriture du bétail. Entre un
tiers et trois quart des antibiotiques utilisés chez les animaux
ne le sont pas à des fins thérapeutiques [8].
Mouvements perpétuels
de la résistance aux antibiotiques
Les bactéries sont omniprésentes, dans l’eau et dans le sol,
sur et dans le corps de l’homme et des animaux, ainsi
qu’à la surface et à l’intérieur des végétaux. Elles sont
présentes dans ces différentes niches écologiques, mais
elles se déplacent entre ces écosystèmes : des animaux
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Émergence de la résistance aux antibiotiques
vers l’homme (nourriture), de l’homme et des animaux
vers l’eau et le sol (matière fécale et fumier) et retour vers
l’homme et les animaux par le biais, par exemple, de la nour-
riture (végétaux et plantes). L’utilisation des antibiotiques
comme traitement dans chacune de ces niches écologiques
(homme, animaux, plantes) entraîne la sélection de souches
résistantes qui deviennent un réservoir de gènes de résis-
tance. Ces gènes de résistance peuvent être ainsi transportés
à l’intérieur de la bactérie d’une niche à une autre (figure 1)
[4, 6].
Aujourd’hui, les progrès techniques réalisés dans les
moyens de transport permettent à l’homme ou à toute
marchandise (exemple la nourriture) de se déplacer plus
rapidement, en plus grand nombre et en n’importe quel
point de la terre, facilitant ainsi la dissémination des clones
bactériens résistants et leur émergence dans des endroits
très éloignés [1].
Les résistances émergentes aux
antibiotiques : quelques exemples de
«super-bactéries »
Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
La sélection puis la diffusion massive en milieu hospitalier
de souches de Staphylococcus aureus résistant à la méticil-
line (SARM) par acquisition d’une cassette de résistance
appelée SCCmec (Staphylococcal Cassette Chromosome
mec) portant le gène mecA, constitue sans doute l’un des
jalons majeurs de l’histoire de l’évolution de la résistance
aux antibiotiques chez les bactéries infectant l’homme. Les
infections à SARM sont en augmentation régulière et posent
des problèmes thérapeutiques, vu l’émergence des souches
multirésistantes aux antibiotiques [9, 10]. D’après le pro-
gramme European Antimicrobial Resistance Surveillance
System (EARSS), la prévalence des SARM a diminué en
2009 par rapport à 2006 pour les huit pays suivants : Aus-
tralie (6,3 %), Lettonie (9 %), Bulgarie (15,8 %), France
(22,8 %), Grèce (40 %), Irlande (26,8 %), Roumanie (35 %),
Royaume Uni (27,8 %) (http://www.rivm.nl/earss). Cepen-
dant, des efforts continus de restriction sont nécessaires
pour diminuer la prévalence des SARM, puisque la pré-
valence actuelle de cette bactérie est au-delà de 25 % pour
les îles britanniques et certains pays de l’Europe du Sud
(prévalences rapportées en 2009 : Malte (58 %), Portu-
gal (49 %), Grèce, Italie (37,4 %), Roumanie et Chypre
(32,6 %), Espagne (25,9 %)). L’incidence des SARM reste
beaucoup moins élevée (<3,3 %) au Pays-Bas, en Scan-
dinavie, en Estonie et au Danemark. Les prévalences des
SARM isolés d’hémocultures, rapportées dans les pays du
Sud et de l’Est de la méditerranée, varient entre 12 et
56 % avec des prévalences maximales observées en Jorda-
nie (56 %) et en Egypte (52 %) et une prévalence minimale
observée au Liban (12 %). Les pays du Maghreb ont montré
les prévalences suivantes : Tunisie (18 %), Maroc (19 %) et
TA
TA
Produits carnés
Produits carnés
Alimentation
Plantes et
végétaux
Probiotiques
Le sol
Les eaux usées
Environnement
aquatique
Les eaux de
surface
Patients à
l’hôpital
Communauté
Matières
fécales
Transmission
croisée
Production
animale TA
TA
Nourriture pour
animaux
Figure 1. Les voies de transmission des bactéries résistantes à travers l’environnement [1, 6]. TA : traitement antibiotique.
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Synthèse
Algérie (45 %) [11]. La prévalence des SARM aux États-
Unis a continuellement augmenté atteignant 52,8 % en 2008
[12].
La dissémination des SARM en communauté depuis la fin
des années 1990 a constitué un défi en plus pour le trai-
tement des infections à S. aureus. Les SARM d’origine
communautaire (SARM-CA) sont le plus souvent res-
ponsables d’infections cutanées [9]. Contrairement aux
souches nosocomiales, les SARM-CA sont fréquemment
susceptibles aux antibiotiques comme la clindamycine, le
triméthoprime-sulfaméthoxazole, les tétracyclines, la gen-
tamicine, les fluoroquinolones et le chloramphénicol [9].
Cependant, la résistance aux macrolides est commune (ce
qui peut diminuer aussi l’efficacité de la clindamycine). Les
SARM-CA appartiennent à différents séquenc¸otypes et pro-
duisent une exotoxine la leucocidine de Panton-Valentine,
responsable d’une pathologie émergente beaucoup plus
grave, la pneumonie nécrosante communautaire staphylo-
coccique [1].
Le rôle des animaux d’élevage ou de compagnie comme
réservoirs pour des souches de SARM d’origine noso-
comiale ou communautaire est de plus en plus reconnu.
Récemment, le clone ST398 a été détecté simultanément
chez des animaux de compagnie et chez l’homme en
Allemagne et en Autriche. Le clone de SARM ST398 a
été récemment rapporté, particulièrement aux Pays-Bas,
comme responsable de la colonisation et d’infections chez
les porcs suivies de diffusion ultérieure à l’homme, souli-
gnant l’importance des animaux et de l’environnement dans
l’épidémiologie des SARM [1, 9].
Entérocoques résistants à la vancomycine
Les entérocoques font partie de la flore intestinale de
l’homme et des animaux. Bien que ces bactéries soient peu
virulentes et qu’elles soient responsables de dix fois moins
d’infections que les S. aureus, les deux espèces principa-
lement retrouvées chez l’homme, Enterococcus faecalis et
Enterococcus faecium sont des pathogènes opportunistes
émergents qui attaquent les patients immunodéprimés [2].
E. faecalis est l’espèce la plus commune mais la plus
sensible aux antibiotiques alors que l’espèce E. faecium
est moins fréquente mais plus résistante aux antibiotiques
[9]. La résistance aux antibiotiques chez les entérocoques,
en particulier la résistance acquise aux glycopeptides et
aux aminosides, est préoccupante en clinique car peu
d’antibiotiques restent actifs sur ces microorganismes. La
résistance à la vancomycine est retrouvée majoritairement
chez E. faecium [9]. La résistance chez les entérocoques à
cet antibiotique de dernier recours a d’abord été rapportée
en France et en Angleterre, mais sa prévalence a beaucoup
augmenté aux États-Unis en rapport avec l’utilisation
répandue de la vancomycine en milieu hospitalier [1]. La
consommation de la vancomycine était moins prononcée en
Europe, cependant, l’utilisation d’un glycopeptide étroite-
ment lié, l’avoparcine (largement utilisé comme promoteur
de croissance chez les animaux d’élevage depuis la fin des
années 1970 jusqu’à avant son interdiction par l’Union
Européenne en 1998) serait à l’origine de l’augmentation de
la prévalence des entérocoques résistants à la vancomycine
(ERV) en Europe. En 2009, les prévalences de la résis-
tance à la vancomycine chez E. feacium rapportées dans
la majorité des pays de l’Europe étaient moins de 10 %
(http://www.rivm.nl/earss). Les prévalences les plus éle-
vées étaient rapportées en Irlande (37,8 %), au Luxembourg
(35,7 %) et en Grèce (26,9 %) (http://www.rivm.nl/earss).
Les États-Unis ont montré des prévalences plus élevées
que celles rapportées en Europe. Le programme LEADER
(2004) a détecté une prévalence de 72,4 % des E. fae-
cium résistants à la vancomycine [13]. En 2007, ce même
programme a rapporté une prévalence de la résistance à
la vancomycine de 30 % parmi les entérocoques toutes
espèces confondues [14].
Les entérocoques peuvent présenter un phénotype (VanC)
intrinsèque ou une résistance acquise à la vancomycine,
avec six gènes de résistance à savoir vanA,vanB,vanD,
vanE,vanG et vanL. Le génotype vanA (phénotype VanA)
est le pluscommunparmi lesrésistancesacquises auxglyco-
peptides retrouvées chez les ERV en milieu hospitalier [9].
Apparemment, la dissémination internationale des ERV
est due à la dissémination d’une lignée clonale nommé le
complexe clonal 17 ou CC17 particulièrement associé aux
infections nosocomiales [15, 16]. Ces bactéries multirésis-
tantes sont sous haute surveillance dans les unités de soins
intensifs. On craint surtout que le staphylocoque doré, à
son contact, déjà très bien armé contre les antibiotiques,
ne se mette à résister plus fréquemment à la vancomycine.
Le transfert d’un gène (vanA) peut s’observer des ERV aux
MRSA. Seulement, cette peur est devenue réalité puisque
des souches de S. aureus résistantes à la vancomycine ont
été isolées un peu partout dans le monde [1, 9].
Entérobactéries sécrétrices de bêta-lactamases
à spectre élargi
Les ␤-lactamines sont les antibiotiques de première ligne
dans le traitement des infections causées par les enté-
robactéries. Cependant, ces bactéries ont pu développer
plusieurs mécanismes de résistance vis-à-vis de ces molé-
cules telles que les ␤-lactamases afin de pouvoir survivre.
Parmi elles, les ␤-lactamases à spectre élargi (BLSE) hydro-
lysent la majorité des ␤-lactamines en n’épargnant que les
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Émergence de la résistance aux antibiotiques
céphamycines (comme la céfoxitine) et les carbapénèmes
[17]. Les souches productrices de BLSE sont souvent
multirésistantes aux antibiotiques, compliquant ainsi le trai-
tement des infections dues à ces bactéries [17]. Des études
de surveillance européenne et intercontinentale ont montré
des prévalences très variables selon la localisation géo-
graphique, l’espèce bactérienne et l’origine des isolats.
Cependant, la prévalence des BLSE est beaucoup moins
importante en Europe qu’en Amérique latine, en Afrique
et en Asie, et les régions du Pacifique mais elle reste plus
commune en Europe qu’en Amérique du Nord [18, 19]. La
prévalence des entérobactéries BLSE en Europe a été esti-
mée à 3,9 % en 2007 selon le programme de surveillance
Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collec-
tion (MYSTIC) [20]. Cependant, ce taux, dans la plupart
des pays d’Europe du Nord (<10 %), reste inférieur à celui
observé dans les pays d’Europe du Sud et de l’Est. La pré-
valence des BLSE chez les entérobactéries, rapportée dans
différentes études multicentriques en France, est moins de
1 % [18]. La prévalence des BLSE est supérieure à 10 % en
Hongrie, en Pologne, en Roumanie et en Turquie [18, 21].
La prévalence des BLSE est en augmentation progressive
dans la plupart des pays de l’Europe due à l’expansion des
souches d’Escherichia coli, productrices de CTX-M. En
effet, le programme EARSS a rapporté en 2009 une aug-
mentation de la résistance au C3G chez les souches d’E.
coli sachant que 85 à 100 % de cette résistance est due à la
production de BLSE (figure 2) (http://www.rivm.nl/earss).
Klebsiella pneumoniae est l’espèce la plus commune chez
laquelle ce mécanisme de résistance a été détecté en Europe
de l’Est. En effet, 36 % des isolats de K. pneumoniae
sont producteurs de BLSE, alors que seulement 10 % des
souches d’E. coli le sont dans cette région [21]. Pour le reste
de l’Europe, notamment en France, la production de BLSE
est devenue, récemment, plus importante pour l’espèce E.
coli que pour K. pneumoniae [22, 23]. Actuellement 50 %
des souches d’entérobactéries productrices de BLSE sont
des E. coli et seulement 20 % des K. pneumoniae [22].
Cinq pour cent des entérobactéries sont productrices de
BLSE aux États-Unis [24, 25]. La prévalence des entérobac-
téries sécrétrices de BLSE au Canada est en augmentation
avec une prévalence de BLSE plus importante pour l’espèce
E. coli que pour K. pneumoniae [26]. En effet, d’après les
résultats du programme de surveillance CANWARD, ce
taux est passé de 1,6 à 3,2 % pour K. pneumoniae et de 3,4
à 4,9 % pour E. coli entre 2007 et 2008 [27].
La prévalence des BLSE, en Egypte, semble être la plus
élevée parmi les pays de l’Afrique du Nord. En effet,
d’après les résultats d’étude du projet Antibiotic Resistance
Surveillance and Control in the Mediterranean Region
(ARMed), la prévalence de la résistance au C3G (qui
est souvent synonyme de production de BLSE) chez les
souches d’E. coli en 2005 est de 70 % en Egypte contre
33 % au Maroc, 31 % en Jordanie et en Turquie, 25 %
au Liban, 17 % en Algérie, 16%àChypre, 11 % en Tuni-
sieet1%àMalte [28]. La prévalence des entérobactéries
productrices de BLSE en Afrique subsaharienne varie de
0,7 à 50 % suivant la population étudiée et le pays concerné
< 1 %
1-5 %
5-10 %
10-20 %
>20 %
2006 2009
Figure 2. Proportions d’Escherichia coli résistant aux céphalosporines de troisième génération en 2006 et en 2009 (EARRS).
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