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Propriétés pharmacodynamiques des agonistes
dopaminergiques ? Quelle transférabilité en pratique
clinique dans le traitement de la maladie de Parkinson ?
● J.L. Montastruc*, O. Rascol*
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■ Face à tout nouveau médicament, on doit discuter de la
transférabilité à la pratique clinique des données pharmacologiques de base.
■ Il existe cinq sous-types de récepteurs dopaminergiques
centraux classés de D1 à D5.
■ Tous les agonistes dopaminergiques se fixent sur le
récepteur D2 en le stimulant, ce qui explique leur effet clinique et leurs effets secondaires (nausées, vomissements,
hypotension orthostatique).
■ Les agonistes dopaminergiques diffèrent entre eux par
leur profil d’affinité vis-à-vis des autres récepteurs dopaminergiques D1 et D3.
■ Les agonistes ergotés stimulent aussi les récepteurs
5HT et agissent comme des agonistes partiels α-adrénergiques, ce qui peut rendre compte de certains de leurs
effets indésirables (fibroses pulmonaires ou rétropéritonéales, hypotension artérielle, etc.).
■ Malgré ces différences pharmacologiques, il n’existe
pas d’étude clinique permettant d’affirmer la supériorité
de tel ou tel agoniste en matière d’efficacité ou de sécurité.
■ La connaissance du profil pharmacodynamique ne
s’avère donc pas, en l’état actuel des connaissances, une
information pertinente pour le choix des agonistes dopaminergiques.
sèque variant de 1 pour un agoniste plein à 0 pour un antagoniste). Un agoniste reproduit les effets du neuromédiateur
(ligand) endogène. Un agoniste dopaminergique mime les
effets de la dopamine endogène. C’est ainsi qu’on utilise,
depuis le début des années 1970, les agonistes dopaminergiques dans le traitement de la maladie de Parkinson. D’abord
prescrits uniquement comme adjuvants de la lévodopa, ces
médicaments se sont progressivement imposés aussi comme
produits de première intention (1).
Depuis la bromocriptine, premier agoniste dopaminergique,
dérivé de l’ergot de seigle, de nombreux autres médicaments
ont été commercialisés. Ils se distinguent de la bromocriptine
tant par leurs propriétés pharmacodynamiques que par leurs
caractéristiques pharmacocinétiques. Ces différences sont
souvent présentées par l’industrie pharmaceutique pour justifier la prescription d’un de ces médicaments par rapport aux
autres. Dans cet article, après un rappel des grandes caractéristiques des récepteurs dopaminergiques et des propriétés
pharmacodynamiques des divers agonistes dopaminergiques
commercialisés à ce jour, nous discuterons les conséquences
cliniques de ces profils pharmacologiques différents. En
d’autres termes, nous poserons la question qui doit accompagner toute présentation ou analyse d’un nouveau produit :
pour un nouveau médicament, quelle est la “transférabilité”
réelle en pratique clinique des données pharmacologiques de
base ? Quelle est la pertinence clinique vraie de ses propriétés pharmacologiques fondamentales ? Nous exclurons de
cette courte revue l’apomorphine, seul agoniste dopaminergique utilisable par voie parentérale (2).
LES RÉCEPTEURS DOPAMINERGIQUES CENTRAUX
n agoniste est un médicament se fixant sur un
récepteur donné pour le stimuler et entraîner un
effet pharmacodynamique. On définit un agoniste
par sa capacité à se lier à un site récepteur (ou affinité, définie
par la constante d’affinité = 1/Kd où Kd est la constante de dissociation) et celle de stimuler le récepteur (ou activité intrin-
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* Service de pharmacologie clinique, centre Midi-Pyrénées de pharmacovigilance, de pharmacoépidémiologie et d’informations sur le médicament et
centre d’investigation clinique, CHU de Toulouse.
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Jusqu’aux années 1990, on distinguait seulement deux types de
récepteurs dopaminergiques centraux selon leur couplage à
l’adénylate-cyclase : récepteurs D1 et D2. En fonction de leur
structure protéique et du clonage des gènes, on reconnaît à
l’heure actuelle au moins cinq sous-types de récepteurs dopaminergiques divisés en récepteurs D1-like (D1, D5) et D2-like
(D2, D3, D4) (tableau I) (3).
Le récepteur D1 est le principal récepteur D1-like trouvé au
niveau cérébral essentiellement dans l’ensemble du noyau
caudé-putamen, le noyau accumbens et le tubercule olfactif. Le
récepteur D2, principal récepteur central D2-like, est présent en
La Lettre du Neurologue - n° 3 - vol. VI - mars 2002
Tableau I. Les divers sous-types de récepteurs dopaminergiques (d’après 3).
Nomenclature
Autres noms
D1
D1A
D2
D2As/D2AL
D3
D2B
D4
D2C
D5
D1B
Homme
446
414/442
400
387
477
Rat
446
415/444
446
368
475
Gène
d1
d2
d3
d4
d5
Chromosome
5q/35.1
11q22-23
3p133
11p15
4p15.1-16.1
Introns
dans le gène
Non
Oui
Oui
Oui
Non
Effecteur
Gs
Gi/o
Gi/o
Gi/o
Gs
Couplage
cAMP
cAMP,Ca ,K
cAMP ?
cAMP ?
cAMP
Caudé,
putamen
NA, TO
Caudé,
putamen
NA, TO
hypothalamus
NA, TO
Cortex frontal,
moelle
tronc cérébral
Hippocampe
Hypothalamus
Acides aminés
Distribution
de ARNm
dans le cerveau
++
+
NA = noyau accumbens ; TO = tubercule olfactif
Tableau II. Les agonistes dopaminergiques utilisés comme médicaments antiparkinsoniens et leurs indications validées par l’AMM (d’après 4-7).
Nom
commercial
Famille
clinique
chimique
Demi-vie (h)
Tmax
(h)
Indication
“adjuvant
à la lévodopa”
Indication
“monothérapie”
Parlodel®
Bromo-kin Gé®
Ergoté
3-6
1-2
Oui
Oui
Dopergine®
Ergoté
2
0,5-3
Oui
Oui
Pergolide
Celance®
Ergoté
7-16
1-3
Oui
Non
Piribédil
Trivastal
Ergoté
2
1
Oui
Oui
Ropinirole
Requip
Non ergoté
3-6
0,5-5
Oui
Oui
DCI
Bromocriptine
Lisuride
®
®
Cabergoline
Non commercialisé
en France
Ergoté
65
2
-
-
Pramipexole
Non commercialisé
en France
Non ergoté
8-12
2
-
-
Tableau III. Profil pharmacodynamique des agonistes dopaminergiques (d’après 5-7).
Médicament
Affinité pour les sous-types de récepteurs dopaminergiques
D1
D2
D3
D4
D5
5-HT
a1/a2
Bromocriptine
-
+++
++
+
+
+
+/+
Pergolide
+
+++
+++
?
+
+
+/++
Lisuride
-
+++
+++
?
?
++
±/±
Piribédil
+?
+++
+?
?
?
0
?/?
Cabergoline
+?
+++
+?
?
?
+
+/+
Ropinirole
0
+++
+++
+
0?
0
0/0
Pramipexole
0
+++
++++
++
?
0
0/+
D = récepteur dopaminergique ; 5-HT : récepteur sérotoninergique (5-hydroxytryptamine) ; α : récepteur α-adrénergique ;
+ : indique une activité agoniste quantifiée de faible (+) à élevée (+++) ; - : activité antagoniste ; ± : agoniste partiel ; 0 : pas d’affinité ;
? : effet non précisé.
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grande quantité au niveau des régions limbiques et striatales à
la fois au niveau pré- et postsynaptique. On a décrit les plus
fortes quantités de récepteur D3 au niveau du noyau accumbens et du tubercule olfactif, alors qu’on retrouve les récepteurs
D4 et D5 dans plusieurs régions du système nerveux central,
mais à concentrations plus basses.
PROFIL PHARMACODYNAMIQUE DES AGONISTES
DOPAMINERGIQUES
Le tableau II rappelle les principaux agonistes dopaminergiques avec leurs indications validées en France et quelques
caractéristiques pharmacocinétiques. Le tableau III résume
leurs caractéristiques pharmacodynamiques principales. Par
rapport à la dopamine qui stimule tous les sous-types de récepteurs, aucun des agonistes dopaminergiques commercialisés à
l’heure actuelle n’apparaît spécifique d’un seul sous-type de
récepteur (4-7).
Récepteur D2
Tous ces médicaments se fixent sur le récepteur dopaminergique D2 : on pense à l’heure actuelle que cette propriété commune explique leur effet antiparkinsonien. Les études pharmacologiques in vitro (études de liaison : binding) montrent que
l’affinité des divers agonistes dopaminergiques pour le récepteur D2 varie selon les produits : en pratique, ces différences
d’affinité n’ont guère d’importance, puisque, en clinique, les
posologies unitaires des divers agonistes sont calculées en
fonction de ces différences d’affinité.
Récepteur D1
Le comportement des agonistes dopaminergiques vis-à-vis du
récepteur D1 s’avère plus variable. La bromocriptine se comporte comme un agoniste partiel D1 alors que le pergolide (et
peut-être un métabolite du piribédil) et, encore à un moindre
degré, la cabergoline agissent en stimulant (bien que de façon
relativement faible) le récepteur dopaminergique D1.
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ce titre, ils présentent une affinité pour les autres récepteurs des
monoamines cérébrales comme les récepteurs sérotoninergiques
(5HT) ou adrénergiques (α1 ou α2). Ces médicaments se comportent, d’une part, comme des agonistes sérotoninergiques et,
d’autre part, comme des agonistes partiels des récepteurs α-adrénergiques. On parle d’“agoniste partiel” lorsque l’activité
intrinsèque du médicament est comprise entre 0 (celle de l’antagoniste) et 1 (celle de l’agoniste “plein”, généralement le neurotransmetteur, ici la dopamine). Cela veut dire qu’en fonction des
circonstances, un agoniste partiel peut agir soit comme un agoniste, soit comme un antagoniste α-adrénergique. En neurologie, on connaît cette propriété d’agoniste partiel avec les dérivés
de l’ergot de seigle utilisés comme antimigraineux.
CONSÉQUENCES EN PRATIQUE CLINIQUE
Récepteurs D2
La propriété agoniste D2, commune à tous ces médicaments,
apparaît clairement comme celle responsable de l’effet pharmacologique principal de tous ces médicaments : la stimulation
D2 explique leur action antiparkinsonienne (comme leur utilisation en endocrinologie dans l’inhibition de la lactation par
inhibition de la sécrétion de prolactine).
Cet effet D2 agoniste central rend également compte de la survenue des hallucinations et/ou des dyskinésies lorsque la
maladie est avancée et que le patient reçoit également de la
lévodopa.
Les agonistes dopaminergiques stimulent également les récepteurs D2 (DA2) périphériques présents notamment au niveau
de la zone gâchette du vomissement (bulbe) et des terminaisons
nerveuses postganglionnaires orthosympathiques : ainsi s’expliquent les nausées-vomissements induits par les agonistes D2
(on peut les prévenir par la prescription d’un antagoniste D2
dépourvu d’action centrale, comme le dompéridone –
Motilium ®, Peridys ®) et l’hypotension artérielle, volontiers
orthostatique, déterminée par ces médicaments antiparkinsoniens.
Récepteur D3
Récepteurs D1
Le pergolide, le ropinirole et le lisuride possèdent une affinité
certaine pour les récepteurs D3. L’affinité du pramipexole et du
ropinirole pour les récepteurs D3 est plus marquée que celle
pour les récepteurs D2 (8).
L’affinité des divers agonistes dopaminergiques pour les récepteurs D4 et D5 reste mal précisée. Cela s’explique par les résultats relativement divergents obtenus selon le modèle expérimental choisi. On reconnaît que le pramipexole et, à un
moindre degré, la bromocriptine et le ropinirole se fixent sur le
récepteur D4, tandis que la bromocriptine et le pergolide stimulent le dernier sous-type de récepteur, le récepteur D5. Les affinités des autres agonistes restent encore à préciser.
L’importance de l’affinité D1 pour l’effet antiparkinsonien
reste discutée. Des données expérimentales et cliniques ont
impliqué le sous-type D1 dans la physiopathologie des dyskinésies induites par la lévodopa. Cependant, des données
expérimentales récentes obtenues avec des agonistes dopaminergiques sélectifs D1 ou D2 suggèrent que ni les mouvements
anormaux, ni l’effet antiparkinsonien des agonistes ne peuvent
se résumer à une seule stimulation des récepteurs soit de type
D1, soit de type D2 : un effet synergique entre les deux récepteurs apparaît nécessaire pour déterminer ces réponses. Notre
groupe a récemment montré qu’un agoniste D1 sélectif (ABT431) détermine chez le sujet parkinsonien à la fois un effet
moteur antiparkinsonien et des dyskinésies tout à fait similaires
à celles induites par la lévodopa (9).
Récepteurs sérotoninergiques et adrénergiques
Récepteurs D3
Certains agonistes dopaminergiques sont des dérivés de l’ergot
de seigle : bromocriptine, pergolide, lisuride et cabergoline. À
On ne connaît pas les conséquences pharmacodynamiques d’une
meilleure affinité pour les récepteurs D3. À la suite de la descrip-
Récepteurs D4 et D5
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La Lettre du Neurologue - n° 3 - vol. VI - mars 2002
tion de nombreux cas d’ “attaques de sommeil” (sudden sleep
attacks) avec le pramipexole, puis le ropinirole, certains auteurs
ont suggéré l’implication de ce récepteur D3 dans la survenue de
cet effet indésirable des agonistes dopaminergiques. Mais la survenue de tels effets indésirables avec les autres agonistes dopaminergiques et l’absence de données expérimentales ou cliniques
sur le mécanisme de cet effet indésirable nouveau ne permettent
pas de conclure dans ce sens aujourd’hui.
Récepteurs D4 et D5
Les conséquences de l’affinité d’un agoniste dopaminergique
pour ces sous-types de récepteur sont inconnues. En fait, il est
probable que leur importance dans le profil clinique antiparkinsonien reste faible sinon négligeable.
Récepteurs sérotoninergiques (5HT)
La stimulation des récepteurs sérotoninergiques centraux par
les dérivés ergotés peut expliquer, au moins en partie à côté de
la stimulation dopaminergique, les phénomènes hallucinatoires ou confusiogènes déterminés par ces médicaments.
L’analyse du profil pharmacologique peut suggérer, au moins
en théorie, une plus grande fréquence de ces effets indésirables
avec le lisuride. Cependant, aucune donnée clinique sérieusement établie ne vient confirmer cette hypothèse.
Certains effets secondaires des agonistes dopaminergiques à
structure ergotée peuvent aussi s’expliquer par ces propriétés
sérotoninergiques. Il s’agit de l’induction de syndrome fibreux
et inflammatoire, essentiellement des fibroses pleuro-pulmonaires
ou rétropéritonéales. On a estimé l’incidence des atteintes
pleuro-pulmonaires sous bromocriptine à 2 à 6 % des patients
traités. On a aussi décrit des atteintes pleuro-pulmonaires rétropéritonéales sous lisuride, pergolide ou cabergolide. Ces effets
indésirables peuvent survenir chez des patients recevant de
faibles doses d’agonistes dopaminergiques. Ils s’avèrent réversibles dans la plupart des cas à l’arrêt du médicament.
Récepteurs adrénergiques (α)
La propriété latérale α-bloquante des ergotés peut expliquer
l’hypotension artérielle, à caractère volontiers orthostatique,
déterminée par ces médicaments. Comme nous l’avons vu plus
haut, la baisse tensionnelle déterminée par les agonistes dopaminergiques s’explique en premier lieu par la stimulation périphérique des récepteurs dopaminergiques présynaptiques situés sur
les terminaisons nerveuses orthosympathiques. Cet effet hypotenseur dopaminergique, commun à tous les agonistes dopaminergiques, peut être potentialisé par l’effet bloquant α1-adrénergique présenté par les dérivés ergotés. Ainsi, en raison de ce
double mécanisme d’action, on peut, au moins théoriquement,
attendre des agonistes dopaminergiques ergotés plus d’hypotension artérielle (et en particulier plus d’hypotension orthostatique)
qu’avec les produits non dérivés de l’ergot de seigle.
CONCLUSION
Cette revue souligne la grande hétérogénéité de spectre pharmacodynamique des agonistes dopaminergiques. Si tous stimuLa Lettre du Neurologue - n° 3 - vol. VI - mars 2002
lent le récepteur D2, les agonistes aujourd’hui disponibles diffèrent ensuite par leur affinité D1, D3, 5HT ou α-adrénergique.
Il s’avère en fait bien difficile de choisir, en fonction de ces
profils différents, entre les divers médicaments. On peut clairement associer la survenue de fibroses pulmonaires ou rétropéritonéales à la structure ergotée, mais cet effet indésirable reste
exceptionnel. Ainsi, la connaissance de ce risque reste de faible
pertinence pour le choix de l’agoniste.
On manque en fait actuellement d’études comparatives bien
conduites et à la méthodologie indiscutable concernant l’efficacité comparative des divers agonistes. Certes, il existe quelques
travaux indiquant que la prescription de certains agonistes en
relais d’autres prescrits depuis longtemps s’accompagne d’une
relance de la réponse motrice. Mais ces études souffrent en
général de défauts significatifs dans leur conception et leurs
méthodes. On ne peut conclure formellement à ce jour.
À la question posée au début de l’article, on doit donc répondre
par la négative : il n’existe pas actuellement de transférabilité des
propriétés pharmacodynamiques de base au choix clinique de tel
ou tel agoniste dopaminergique. La même réponse négative pourrait aussi être faite si on considère les propriétés pharmacocinétiques (tableau I), pourtant fort différentes, de divers agonistes
dopaminergiques. Il faut donc redire une nouvelle fois la nécessité
de poursuivre en phase IV les études pharmacoépidémiologiques
concernant à la fois l’efficacité, la sécurité et le coût des médicaments en général et des agonistes dopaminergiques en particulier.
Ainsi, il n’existe à l’heure actuelle aucun argument de pharmacologie expérimentale ou clinique pour différencier les agonistes
dopaminergiques. On peut rappeler quelques assertions : la bromocriptine, le pergolide et le ropinirole sont les mieux étudiés
dans leur rapport efficacité/sécurité ; le lisuride possède une trop
courte demi-vie (ce qui nécessite des prises trop rapprochées
pour obtenir une réponse stable dans le nycthémère) ; le pramipexole ou la cabergoline ne sont pas encore pleinement évalués
en pratique quotidienne en raison d’un développement récent ;
les agonistes ergotés (bromocriptine, pergolide ou cabergoline)
peuvent déterminer des effets indésirables (fibroses) certes rares
mais graves… On peut recommander au médecin la prescription
de l’agoniste qu’il connaît le mieux en veillant à argumenter son
choix non seulement en fonction des données d’efficacité et de
pharmacovigilance mais aussi de coût (ce qui peut amener à
réfléchir à la prescription des médicaments génériques…).
■
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
En raison de l’abondance de la bibliographie, nous renvoyons le lecteur à
quelques revues générales ou articles récents.
1. Montastruc JL, Rascol O, Senard JM. Treatment of Parkinson’s disease
should begin with a dopamine agonist. Mov Dis 1999 ; 14 : 725-30.
2. Neef C, Van Laar T. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of apomorphine in patients with Parkinson’s disease. Clin Pharmacokin 1999 ; 37 : 257-71.
3. Kulkarni SK, Ninan I. Dopamine D4 receptors and development of newer antipsychotic drugs. Fundam Clin Pharmacol 2000 ; 14 : 529-40.
4. Montastruc JL, Rascol O, Senard JM. Current status of dopamine agonists in
Parkinson’s disease management. Drugs 1993 ; 46 : 384-93.
5. Montastruc JL, Rascol O, Senard JM. New directions in the drug treatment of
Parkinson’s disease. Drugs Aging 1996 ; 9 : 169-84.
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E
A
6. Brook DJ. Dopamine agonists : Their role in the treatment of Parkinson’s
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 ; 68 : 685-90.
7. Contier M, Riva R, Albani F, Baruzzi A. Pharmacokinetic optimization of
dopamine receptor agonist therapy for Parkinson’s disease. CNS Drugs 2000 ;
14 : 439-55.
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Levant B, Dung Ling Z, Carvey PM. Dopamine D3 receptors. Relevance for
the drug treatment of Parkinson’s disease. CNS Drugs 1999 ; 12 : 391-402.
9. Rascol O, Nutt JG, Blin O et al. Induction by dopamine D1 receptor agonist
ABT-431 of dyskinesia similar to levodopa in patients with Parkinson’s disease.
Arch Neurol 2001 ; 58 : 249-54.
A U T O - É V A L U A T I O N
A U T O - É V A L U A T I O N
I. Parmi les propositions suivantes, laquelle (ou lesquelles) est (sont) vraie(s) ?
a. Il existe cinq sous-types de récepteurs dopaminergiques.
b.Tous les agonistes dopaminergiques sont des dérivés de l’ergot de seigle.
c.Tous les agonistes dopaminergiques ont le même profil pharmacodynamique.
d.Tous les agonistes dopaminergiques bloquent les récepteurs D3 centraux.
e.Tous les agonistes dopaminergiques stimulent le récepteur D1 central.
II. Parmi les récepteurs dopaminergiques suivants, lesquels sont stimulés à la fois par la dopamine,
la bromocriptine, le pergolide et le ropinirole (une ou plusieurs réponses vraies) ?
a. D1
b. D2
c. D3
d. D4
e. D5
Résultats : I : a ; II : b, c
Campagne de Bourses 2002
6 bourses de 15 000 €
Bourse de recherche m dico-sociale Joseph-Roger : 5 000 €
Renseignements, modalités d’organisation, règlement complet : <lfce.epilepsies.free.fr>
Retrait et dépôt des dossiers de candidature :
Dr Franck SEMAH - Service hospitalier F. Joliot - CEA - 4, place du Général-Leclerc 91401 Orsay Cedex
Tél. : 01 69 86 77 09 – Fax : 01 69 86 77 28 – e-mail : [email protected]
La date limite de dépôt des dossiers de candidature est fixée au samedi 27 avril 2002.
Le jury auditionnera les candidats à l’hôpital Robert-Debré (Paris) le vendredi
14 juin 2002.
Ligue
française
contre
l’épilepsie
102
En partenariat avec les Laboratoires :
Glaxo-Smith-Kline, Janssen-Cilag,
Novartis-Pharma, Pfizer,
Sanofi-Synthélabo, UCB-Pharma
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