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U
n agoniste est un médicament se fixant sur un
récepteur donné pour le stimuler et entraîner un
effet pharmacodynamique. On définit un agoniste
par sa capacité à se lier à un site récepteur (ou affinité, définie
par la constante d’affinité = 1/Kd où Kd est la constante de dis-
sociation) et celle de stimuler le récepteur (ou activité intrin-
sèque variant de 1 pour un agoniste plein à 0 pour un antago-
niste). Un agoniste reproduit les effets du neuromédiateur
(ligand) endogène. Un agoniste dopaminergique mime les
effets de la dopamine endogène. C’est ainsi qu’on utilise,
depuis le début des années 1970, les agonistes dopaminer-
giques dans le traitement de la maladie de Parkinson. D’abord
prescrits uniquement comme adjuvants de la lévodopa, ces
médicaments se sont progressivement imposés aussi comme
produits de première intention (1).
Depuis la bromocriptine, premier agoniste dopaminergique,
dérivé de l’ergot de seigle, de nombreux autres médicaments
ont été commercialisés. Ils se distinguent de la bromocriptine
tant par leurs propriétés pharmacodynamiques que par leurs
caractéristiques pharmacocinétiques. Ces différences sont
souvent présentées par l’industrie pharmaceutique pour justi-
fier la prescription d’un de ces médicaments par rapport aux
autres. Dans cet article, après un rappel des grandes caracté-
ristiques des récepteurs dopaminergiques et des propriétés
pharmacodynamiques des divers agonistes dopaminergiques
commercialisés à ce jour, nous discuterons les conséquences
cliniques de ces profils pharmacologiques différents. En
d’autres termes, nous poserons la question qui doit accompa-
gner toute présentation ou analyse d’un nouveau produit :
pour un nouveau médicament, quelle est la “transférabilité”
réelle en pratique clinique des données pharmacologiques de
base ? Quelle est la pertinence clinique vraie de ses proprié-
tés pharmacologiques fondamentales ? Nous exclurons de
cette courte revue l’apomorphine, seul agoniste dopaminer-
gique utilisable par voie parentérale (2).
LES RÉCEPTEURS DOPAMINERGIQUES CENTRAUX
Jusqu’aux années 1990, on distinguait seulement deux types de
récepteurs dopaminergiques centraux selon leur couplage à
l’adénylate-cyclase : récepteurs D1 et D2. En fonction de leur
structure protéique et du clonage des gènes, on reconnaît à
l’heure actuelle au moins cinq sous-types de récepteurs dopa-
minergiques divisés en récepteurs D1-like (D1, D5) et D2-like
(D2, D3, D4) (tableau I) (3).
Le récepteur D1 est le principal récepteur D1-like trouvé au
niveau cérébral essentiellement dans l’ensemble du noyau
caudé-putamen, le noyau accumbens et le tubercule olfactif. Le
récepteur D2, principal récepteur central D2-like,est présent en
* Service de pharmacologie clinique, centre Midi-Pyrénées de pharmaco-
vigilance, de pharmacoépidémiologie et d’informations sur le médicament et
centre d’investigation clinique, CHU de Toulouse.
MISE AU POINT
La Lettre du Neurologue - n° 3 - vol. VI - mars 2002
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Propriétés pharmacodynamiques des agonistes
dopaminergiques ? Quelle transférabilité en pratique
clinique dans le traitement de la maladie de Parkinson ?
●J.L. Montastruc*, O. Rascol*
■Face à tout nouveau médicament, on doit discuter de la
transférabilité à la pratique clinique des données pharma-
cologiques de base.
■Il existe cinq sous-types de récepteurs dopaminergiques
centraux classés de D1 à D5.
■Tous les agonistes dopaminergiques se fixent sur le
récepteur D2 en le stimulant, ce qui explique leur effet cli-
nique et leurs effets secondaires (nausées, vomissements,
hypotension orthostatique).
■Les agonistes dopaminergiques diffèrent entre eux par
leur profil d’affinité vis-à-vis des autres récepteurs dopa-
minergiques D1 et D3.
■Les agonistes ergotés stimulent aussi les récepteurs
5HT et agissent comme des agonistes partiels α-adréner-
giques, ce qui peut rendre compte de certains de leurs
effets indésirables (fibroses pulmonaires ou rétropérito-
néales, hypotension artérielle, etc.).
■Malgré ces différences pharmacologiques, il n’existe
pas d’étude clinique permettant d’affirmer la supériorité
de tel ou tel agoniste en matière d’efficacité ou de sécurité.
■La connaissance du profil pharmacodynamique ne
s’avère donc pas, en l’état actuel des connaissances, une
information pertinente pour le choix des agonistes dopami-
nergiques.
POINTS FORTS
POINTS FORTS

Nomenclature D1 D2 D3 D4 D5
Autres noms D1A D2As/D2AL D2B D2C D1B
Acides aminés
Homme 446 414/442 400 387 477
Rat 446 415/444 446 368 475
Gène d1 d2 d3 d4 d5
Chromosome 5q/35.1 11q22-23 3p133 11p15 4p15.1-16.1
Introns Non Oui Oui Oui Non
dans le gène
Effecteur Gs Gi/o Gi/o Gi/o Gs
Couplage cAMP cAMP,Ca++,K+cAMP ? cAMP ? cAMP
Distribution Caudé, Caudé, hypothalamus Cortex frontal, Hippocampe
de ARNm putamen putamen NA, TO moelle Hypothalamus
dans le cerveau NA, TO NA, TO tronc cérébral
NA = noyau accumbens ; TO = tubercule olfactif
Tableau I. Les divers sous-types de récepteurs dopaminergiques (d’après 3).
La Lettre du Neurologue - n° 3 - vol. VI - mars 2002 99
Nom Famille Tmax Indication Indication
DCI commercial clinique Demi-vie (h) (h) “adjuvant “monothérapie”
chimique à la lévodopa”
Bromocriptine Parlodel®Ergoté 3-6 1-2 Oui Oui
Bromo-kin Gé®
Lisuride Dopergine®Ergoté 2 0,5-3 Oui Oui
Pergolide Celance®Ergoté 7-16 1-3 Oui Non
Piribédil Trivastal®Ergoté 2 1 Oui Oui
Ropinirole Requip®Non ergoté 3-6 0,5-5 Oui Oui
Cabergoline Non commercialisé Ergoté 65 2 - -
en France
Pramipexole Non commercialisé Non ergoté 8-12 2 - -
en France
Tableau II. Les agonistes dopaminergiques utilisés comme médicaments antiparkinsoniens et leurs indications validées par l’AMM (d’après 4-7).
Médicament Affinité pour les sous-types de récepteurs dopaminergiques
D1 D2 D3 D4 D5 5-HT a1/a2
Bromocriptine - +++ ++ + + + +/+
Pergolide + +++ +++ ? + + +/++
Lisuride - +++ +++ ? ? ++ ±/±
Piribédil + ? +++ + ? ? ? 0 ?/?
Cabergoline + ? +++ + ? ? ? + +/+
Ropinirole 0 +++ +++ + 0 ? 0 0/0
Pramipexole 0 +++ ++++ ++ ? 0 0/+
D = récepteur dopaminergique ; 5-HT : récepteur sérotoninergique (5-hydroxytryptamine) ; α : récepteur α -adrénergique ;
+ : indique une activité agoniste quantifiée de faible (+) à élevée (+++) ; - : activité antagoniste ; ± : agoniste partiel ; 0 : pas d’affinité ;
? : effet non précisé.
Tableau III. Profil pharmacodynamique des agonistes dopaminergiques (d’après 5-7).

grande quantité au niveau des régions limbiques et striatales à
la fois au niveau pré- et postsynaptique. On a décrit les plus
fortes quantités de récepteur D3 au niveau du noyau accum-
bens et du tubercule olfactif, alors qu’on retrouve les récepteurs
D4 et D5 dans plusieurs régions du système nerveux central,
mais à concentrations plus basses.
PROFIL PHARMACODYNAMIQUE DES AGONISTES
DOPAMINERGIQUES
Le tableau II rappelle les principaux agonistes dopaminer-
giques avec leurs indications validées en France et quelques
caractéristiques pharmacocinétiques. Le tableau III résume
leurs caractéristiques pharmacodynamiques principales. Par
rapport à la dopamine qui stimule tous les sous-types de récep-
teurs, aucun des agonistes dopaminergiques commercialisés à
l’heure actuelle n’apparaît spécifique d’un seul sous-type de
récepteur (4-7).
Récepteur D2
Tous ces médicaments se fixent sur le récepteur dopaminer-
gique D2 : on pense à l’heure actuelle que cette propriété com-
mune explique leur effet antiparkinsonien. Les études pharma-
cologiques in vitro (études de liaison : binding) montrent que
l’affinité des divers agonistes dopaminergiques pour le récep-
teur D2 varie selon les produits : en pratique, ces différences
d’affinité n’ont guère d’importance, puisque, en clinique, les
posologies unitaires des divers agonistes sont calculées en
fonction de ces différences d’affinité.
Récepteur D1
Le comportement des agonistes dopaminergiques vis-à-vis du
récepteur D1 s’avère plus variable. La bromocriptine se com-
porte comme un agoniste partiel D1 alors que le pergolide (et
peut-être un métabolite du piribédil) et, encore à un moindre
degré, la cabergoline agissent en stimulant (bien que de façon
relativement faible) le récepteur dopaminergique D1.
Récepteur D3
Le pergolide, le ropinirole et le lisuride possèdent une affinité
certaine pour les récepteurs D3. L’affinité du pramipexole et du
ropinirole pour les récepteurs D3 est plus marquée que celle
pour les récepteurs D2 (8).
Récepteurs D4 et D5
L’affinité des divers agonistes dopaminergiques pour les récep-
teurs D4 et D5 reste mal précisée. Cela s’explique par les résul-
tats relativement divergents obtenus selon le modèle expéri-
mental choisi. On reconnaît que le pramipexole et, à un
moindre degré, la bromocriptine et le ropinirole se fixent sur le
récepteur D4, tandis que la bromocriptine et le pergolide stimu-
lent le dernier sous-type de récepteur, le récepteur D5. Les affi-
nités des autres agonistes restent encore à préciser.
Récepteurs sérotoninergiques et adrénergiques
Certains agonistes dopaminergiques sont des dérivés de l’ergot
de seigle :bromocriptine, pergolide, lisuride et cabergoline. À
ce titre, ils présentent une affinité pour les autres récepteurs des
monoamines cérébrales comme les récepteurs sérotoninergiques
(5HT) ou adrénergiques (α1 ou α2). Ces médicaments se com-
portent, d’une part, comme des agonistes sérotoninergiques et,
d’autre part, comme des agonistes partiels des récepteurs α-adr-
énergiques. On parle d’“agoniste partiel” lorsque l’activité
intrinsèque du médicament est comprise entre 0 (celle de l’anta-
goniste) et 1 (celle de l’agoniste “plein”, généralement le neuro-
transmetteur, ici la dopamine). Cela veut dire qu’en fonction des
circonstances, un agoniste partiel peut agir soit comme un ago-
niste, soit comme un antagoniste α-adrénergique. En neurolo-
gie, on connaît cette propriété d’agoniste partiel avec les dérivés
de l’ergot de seigle utilisés comme antimigraineux.
CONSÉQUENCES EN PRATIQUE CLINIQUE
Récepteurs D2
La propriété agoniste D2, commune à tous ces médicaments,
apparaît clairement comme celle responsable de l’effet pharma-
cologique principal de tous ces médicaments : la stimulation
D2 explique leur action antiparkinsonienne (comme leur utili-
sation en endocrinologie dans l’inhibition de la lactation par
inhibition de la sécrétion de prolactine).
Cet effet D2 agoniste central rend également compte de la sur-
venue des hallucinations et/ou des dyskinésies lorsque la
maladie est avancée et que le patient reçoit également de la
lévodopa.
Les agonistes dopaminergiques stimulent également les récep-
teurs D2 (DA2) périphériques présents notamment au niveau
de la zone gâchette du vomissement (bulbe) et des terminaisons
nerveuses postganglionnaires orthosympathiques : ainsi s’ex-
pliquent les nausées-vomissements induits par les agonistes D2
(on peut les prévenir par la prescription d’un antagoniste D2
dépourvu d’action centrale, comme le dompéridone –
Motilium®,Peridys
®) et l’hypotension artérielle, volontiers
orthostatique, déterminée par ces médicaments antiparkinsoniens.
Récepteurs D1
L’importance de l’affinité D1 pour l’effet antiparkinsonien
reste discutée. Des données expérimentales et cliniques ont
impliqué le sous-type D1 dans la physiopathologie des dys-
kinésies induites par la lévodopa. Cependant, des données
expérimentales récentes obtenues avec des agonistes dopami-
nergiques sélectifs D1 ou D2 suggèrent que ni les mouvements
anormaux, ni l’effet antiparkinsonien des agonistes ne peuvent
se résumer à une seule stimulation des récepteurs soit de type
D1, soit de type D2 : un effet synergique entre les deux récep-
teurs apparaît nécessaire pour déterminer ces réponses. Notre
groupe a récemment montré qu’un agoniste D1 sélectif (ABT-
431) détermine chez le sujet parkinsonien à la fois un effet
moteur antiparkinsonien et des dyskinésies tout à fait similaires
à celles induites par la lévodopa (9).
Récepteurs D3
On ne connaît pas les conséquences pharmacodynamiques d’une
meilleure affinité pour les récepteurs D3. À la suite de la descrip-
MISE AU POINT
La Lettre du Neurologue - n° 3 - vol. VI - mars 2002
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tion de nombreux cas d’“attaques de sommeil” (sudden sleep
attacks) avec le pramipexole, puis le ropinirole, certains auteurs
ont suggéré l’implication de ce récepteur D3 dans la survenue de
cet effet indésirable des agonistes dopaminergiques. Mais la sur-
venue de tels effets indésirables avec les autres agonistes dopa-
minergiques et l’absence de données expérimentales ou cliniques
sur le mécanisme de cet effet indésirable nouveau ne permettent
pas de conclure dans ce sens aujourd’hui.
Récepteurs D4 et D5
Les conséquences de l’affinité d’un agoniste dopaminergique
pour ces sous-types de récepteur sont inconnues. En fait, il est
probable que leur importance dans le profil clinique antiparkin-
sonien reste faible sinon négligeable.
Récepteurs sérotoninergiques (5HT)
La stimulation des récepteurs sérotoninergiques centraux par
les dérivés ergotés peut expliquer, au moins en partie à côté de
la stimulation dopaminergique, les phénomènes hallucina-
toires ou confusiogènes déterminés par ces médicaments.
L’analyse du profil pharmacologique peut suggérer, au moins
en théorie, une plus grande fréquence de ces effets indésirables
avec le lisuride. Cependant, aucune donnée clinique sérieuse-
ment établie ne vient confirmer cette hypothèse.
Certains effets secondaires des agonistes dopaminergiques à
structure ergotée peuvent aussi s’expliquer par ces propriétés
sérotoninergiques. Il s’agit de l’induction de syndrome fibreux
et inflammatoire, essentiellement des fibroses pleuro-pulmonaires
ou rétropéritonéales. On a estimé l’incidence des atteintes
pleuro-pulmonaires sous bromocriptine à 2 à 6 % des patients
traités. On a aussi décrit des atteintes pleuro-pulmonaires rétro-
péritonéales sous lisuride, pergolide ou cabergolide. Ces effets
indésirables peuvent survenir chez des patients recevant de
faibles doses d’agonistes dopaminergiques. Ils s’avèrent réver-
sibles dans la plupart des cas à l’arrêt du médicament.
Récepteurs adrénergiques (α)
La propriété latérale α-bloquante des ergotés peut expliquer
l’hypotension artérielle,à caractère volontiers orthostatique,
déterminée par ces médicaments. Comme nous l’avons vu plus
haut, la baisse tensionnelle déterminée par les agonistes dopami-
nergiques s’explique en premier lieu par la stimulation périphé-
rique des récepteurs dopaminergiques présynaptiques situés sur
les terminaisons nerveuses orthosympathiques. Cet effet hypo-
tenseur dopaminergique, commun à tous les agonistes dopami-
nergiques, peut être potentialisé par l’effet bloquant α1-adréner-
gique présenté par les dérivés ergotés. Ainsi, en raison de ce
double mécanisme d’action, on peut, au moins théoriquement,
attendre des agonistes dopaminergiques ergotés plus d’hypoten-
sion artérielle (et en particulier plus d’hypotension orthostatique)
qu’avec les produits non dérivés de l’ergot de seigle.
CONCLUSION
Cette revue souligne la grande hétérogénéité de spectre phar-
macodynamique des agonistes dopaminergiques. Si tous stimu-
lent le récepteur D2, les agonistes aujourd’hui disponibles dif-
fèrent ensuite par leur affinité D1, D3, 5HT ou α-adrénergique.
Il s’avère en fait bien difficile de choisir, en fonction de ces
profils différents, entre les divers médicaments. On peut claire-
ment associer la survenue de fibroses pulmonaires ou rétropéri-
tonéales à la structure ergotée, mais cet effet indésirable reste
exceptionnel. Ainsi, la connaissance de ce risque reste de faible
pertinence pour le choix de l’agoniste.
On manque en fait actuellement d’études comparatives bien
conduites et à la méthodologie indiscutable concernant l’effica-
cité comparative des divers agonistes. Certes, il existe quelques
travaux indiquant que la prescription de certains agonistes en
relais d’autres prescrits depuis longtemps s’accompagne d’une
relance de la réponse motrice. Mais ces études souffrent en
général de défauts significatifs dans leur conception et leurs
méthodes. On ne peut conclure formellement à ce jour.
À la question posée au début de l’article, on doit donc répondre
par la négative : il n’existe pas actuellement de transférabilité des
propriétés pharmacodynamiques de base au choix clinique de tel
ou tel agoniste dopaminergique. La même réponse négative pour-
rait aussi être faite si on considère les propriétés pharmacociné-
tiques (tableau I),pourtant fort différentes, de divers agonistes
dopaminergiques. Il faut donc redire une nouvelle fois la nécessité
de poursuivre en phase IV les études pharmacoépidémiologiques
concernant à la fois l’efficacité, la sécurité et le coût des médica-
ments en général et des agonistes dopaminergiques en particulier.
Ainsi, il n’existe à l’heure actuelle aucun argument de pharma-
cologie expérimentale ou clinique pour différencier les agonistes
dopaminergiques. On peut rappeler quelques assertions : la bro-
mocriptine, le pergolide et le ropinirole sont les mieux étudiés
dans leur rapport efficacité/sécurité ; le lisuride possède une trop
courte demi-vie (ce qui nécessite des prises trop rapprochées
pour obtenir une réponse stable dans le nycthémère) ; le prami-
pexole ou la cabergoline ne sont pas encore pleinement évalués
en pratique quotidienne en raison d’un développement récent ;
les agonistes ergotés (bromocriptine, pergolide ou cabergoline)
peuvent déterminer des effets indésirables (fibroses) certes rares
mais graves… On peut recommander au médecin la prescription
de l’agoniste qu’il connaît le mieux en veillant à argumenter son
choix non seulement en fonction des données d’efficacité et de
pharmacovigilance mais aussi de coût (ce qui peut amener à
réfléchir à la prescription des médicaments génériques…). ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
En raison de l’abondance de la bibliographie, nous renvoyons le lecteur à
quelques revues générales ou articles récents.
1. Montastruc JL, Rascol O, Senard JM. Treatment of Parkinson’s disease
should begin with a dopamine agonist. Mov Dis 1999 ; 14 : 725-30.
2. Neef C, Van Laar T. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of apomor-
phine in patients with Parkinson’s disease. Clin Pharmacokin 1999 ; 37 : 257-71.
3. Kulkarni SK, Ninan I. Dopamine D4 receptors and development of newer anti-
psychotic drugs. Fundam Clin Pharmacol 2000 ; 14 : 529-40.
4. Montastruc JL, Rascol O, Senard JM. Current status of dopamine agonists in
Parkinson’s disease management. Drugs 1993 ; 46 : 384-93.
5. Montastruc JL, Rascol O, Senard JM. New directions in the drug treatment of
Parkinson’s disease. Drugs Aging 1996 ; 9 : 169-84.
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6. Brook DJ. Dopamine agonists : Their role in the treatment of Parkinson’s
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 ; 68 : 685-90.
7. Contier M, Riva R, Albani F, Baruzzi A. Pharmacokinetic optimization of
dopamine receptor agonist therapy for Parkinson’s disease. CNS Drugs 2000 ;
14 : 439-55.
8. Levant B, Dung Ling Z, Carvey PM. Dopamine D3 receptors. Relevance for
the drug treatment of Parkinson’s disease. CNS Drugs 1999 ; 12 : 391-402.
9. Rascol O, Nutt JG, Blin O et al. Induction by dopamine D1 receptor agonist
ABT-431 of dyskinesia similar to levodopa in patients with Parkinson’s disease.
Arch Neurol 2001 ; 58 : 249-54.
MISE AU POINT
I. Parmi les propositions suivantes, laquelle (ou lesquelles) est (sont) vraie(s) ?
a. Il existe cinq sous-types de récepteurs dopaminergiques.
b.Tous les agonistes dopaminergiques sont des dérivés de l’ergot de seigle.
c.Tous les agonistes dopaminergiques ont le même profil pharmacodynamique.
d.Tous les agonistes dopaminergiques bloquent les récepteurs D3 centraux.
e.Tous les agonistes dopaminergiques stimulent le récepteur D1 central.
II. Parmi les récepteurs dopaminergiques suivants, lesquels sont stimulés à la fois par la dopamine,
la bromocriptine, le pergolide et le ropinirole (une ou plusieurs réponses vraies) ?
a. D1 b. D2 c. D3 d. D4 e. D5
AUTO-ÉVALUATION
AUTO-ÉVALUATION
Résultats : I : a ; II : b, c
Campagne de Bourses 2002
6 bourses de 15 000 €
Bourse de recherche m dico-sociale Joseph-Roger : 5 000 €
Renseignements, modalités d’organisation, règlement complet : <lfce.epilepsies.free.fr>
Retrait et dépôt des dossiers de candidature :
Dr Franck SEMAH - Service hospitalier F. Joliot - CEA - 4, place du Général-Leclerc -
91401 Orsay Cedex
Tél. : [phone] – Fax : [phone] – e-mail : [email protected]
La date limite de dépôt des dossiers de candidature est fixée au samedi 27 avril 2002.
Le jury auditionnera les candidats à l’hôpital Robert-Debré (Paris) le vendredi
14 juin 2002.
En partenariat avec les Laboratoires :
Glaxo-Smith-Kline, Janssen-Cilag,
Novartis-Pharma, Pfizer,
Sanofi-Synthélabo, UCB-Pharma
Ligue
française
contre
l’épilepsie
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