Rôle de la CK2 dans l`activation de la réponse immunitaire induite

Rˆole de la CK2 dans l’activation de la r´eponse
immunitaire induite par les mol´ecules allergisantes et
son lien avec Nrf2
Marie De Bourayne
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Marie De Bourayne. Rˆole de la CK2 dans l’activation de la r´eponse immunitaire induite par
les mol´ecules allergisantes et son lien avec Nrf2. Toxicologie. Universit´e Paris Sud - Paris XI,
2015. Fran¸cais. <NNT : 2015PA114823>.<tel-01359173>
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UNIVERSITÉ PARIS-SUD
ECOLE DOCTORALE :
INNOVATION THÉRAPEUTIQUE : DU FONDAMENTAL À L’APPLIQUÉ
PÔLE : PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
DISCIPLINE : TOXICOLOGIE
ANNÉE 2014 - 2015 SÉRIE DOCTORAT N° 1330
THÈSE DE DOCTORAT
Soutenue le 09 Juillet 2015
Pour l’obtention du grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ PARIS-SUD
PAR
Marie de BOURAYNE
Rôle de la CK2 dans l’activation de la réponse immunitaire induite
par les molécules allergisantes et son lien avec Nrf2
Composition du jury :
Pr Saadia Kerdine-Römer Directrice de Thèse Professeur des Universités-INSERM UMR-S 996
Université Paris-Sud
Pr Christian Poüs Président du Jury Professeur des Universités-INSERM UMR-S 1193
Université Paris-Sud
Dr Nuala Mooney Rapporteur DR CNRS-INSERM UMR-S 1160
Université Paris-Diderot
Pr Laurent Vernhet Rapporteur Professeur des Universités-INSERM UMR 1085
Université Rennes-1
Dr Elena Giménez-Arnau Examinateur CR CNRS-CNRS UMR 7177
Université de Strasbourg
Dr Joël Raingeaud Examinateur CR CNRS-CNRS UMR 8126
Université Paris-Sud

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TABLE DES MATIERES
REMERCIEMENTS ....................................................................................................................... 5
LISTE DES FIGURES.................................................................................................................... 15
LISTE DES TABLEAUX ................................................................................................................ 17
LISTE DES ABREVIATIONS ......................................................................................................... 19
AVANT-PROPOS ........................................................................................................................ 23
INTRODUCTION ........................................................................................................................ 27
I. Immunité cutanée ..................................................................................................................... 29
1. Structure cutanée .................................................................................................................. 29
1.1. L’épiderme ..................................................................................................................... 30
1.2. Le derme ........................................................................................................................ 32
1.3. L’hypoderme .................................................................................................................. 33
2. Immunité cutanée : acteurs et effecteurs ............................................................................. 34
2.1. Les kératinocytes, sentinelles immunitaires ................................................................. 35
2.2. Les cellules dendritiques : à l’interface entre l’immunité innée et adaptative ............. 37
2.2.1. Les cellules de Langerhans .................................................................................... 38
2.2.2. Les cellules dendritiques dermales ....................................................................... 41
2.2.3. Les cellules dendritiques inflammatoires de la peau ............................................ 43
2.2.4. Les cellules dendritiques tolérogènes ................................................................... 44
2.3. Les lymphocytes T conventionnels et non conventionnels ........................................... 46
2.3.1. Les lymphocytes T conventionnels ........................................................................ 46
2.3.1.1. Les lymphocytes T mémoires ............................................................................ 46
2.3.1.2. Les lymphocytes T régulateurs .......................................................................... 48
2.3.2. Les lymphocytes T non conventionnels ................................................................. 49
2.4. Les macrophages cutanés ............................................................................................. 50
2.5. Les mastocytes .............................................................................................................. 51
2.6. Les fibroblastes .............................................................................................................. 52
3. Détection des signaux de danger et déclenchement de la réponse immunitaire cutanée .. 52
3.1. Qu’est-ce qu’un signal de danger? ................................................................................ 53
3.1.1. Les DAMPs extracellulaires ou DAMPs dérivés de la MEC .................................... 54
3.1.2. Les DAMPs intracellulaires .................................................................................... 54
3.2. La reconnaissance des signaux de danger ..................................................................... 56
3.2.1. Les récepteurs Toll-like .......................................................................................... 56

10
3.2.2. Les récepteurs NOD-like ........................................................................................ 59
3.2.3. Les récepteurs de la famille des lectines de type C ............................................... 63
3.2.4. Les RLR et les ALR .................................................................................................. 63
II. L’eczéma allergique de contact ................................................................................................. 65
1. Les molécules allergisantes cutanées .................................................................................... 65
1.1. Les différents types d’haptènes .................................................................................... 66
1.1.1. Les haptènes vrais ................................................................................................. 67
1.1.2. Les pré-haptènes ................................................................................................... 68
1.1.3. Les pro-haptènes ................................................................................................... 70
1.2. Pénétration percutanée des haptènes .......................................................................... 71
1.3. Liaison des haptènes aux protéines cutanées environnantes....................................... 72
1.3.1. Les liaisons de covalence ....................................................................................... 72
1.3.2. Les liaisons de coordination .................................................................................. 73
2. Physiopathologie de l’eczéma allergique de contact : la phase de sensibilisation ............... 77
2.1. Reconnaissance des haptènes par l’immunité innée .................................................... 77
2.1.1. Orchestration de la réponse immunitaire innée moléculaire : activation des voies
de signalisation ...................................................................................................................... 77
2.1.2. Orchestration de la réponse immunitaire innée cellulaire ................................... 78
2.1.3. Signalisation par libération de médiateurs moléculaires ...................................... 80
2.2. Rôle des DC dans l’EAC : de l’immunité innée à l’immunité adaptative ....................... 82
2.2.1. Activation des DC ................................................................................................... 82
2.2.2. Capture antigénique .............................................................................................. 84
2.2.3. Migration des DC et transport des antigènes........................................................ 84
2.2.4. Présentation antigénique ...................................................................................... 86
2.3. Génération d’une réponse T spécifique de l’haptène ................................................... 88
2.3.1. La synapse immunologique, un dialogue de haute importance ........................... 88
2.3.1.1. L’interaction CMH/TCR ...................................................................................... 88
2.3.1.2. Les molécules de co-stimulation et de co-inhibition......................................... 91
2.3.1.3. La sécrétion de cytokines par la DC oriente la polarisation lymphocytaire ...... 97
2.3.2. Génération des lymphocytes T spécifiques de l’haptène...................................... 99
2.3.2.1. Génération de LT effecteurs .............................................................................. 99
2.3.2.2. Génération de LT mémoires ............................................................................ 102
2.4. Rôle des Lymphocytes B .............................................................................................. 103
3. Physiopathologie de l’eczéma allergique de contact : la phase d’élicitation ...................... 104