revue - John Libbey Eurotext

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Virologie 2011, 15 (2) : 87-99
Les interactions complexes entre le virus
de l’immunodéficience humaine
et les macrophages
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Anna Bergamaschi
Annie David
Gianfranco Pancino
Institut Pasteur, unité de régulation des
infections rétrovirales, 25, rue du
Docteur-Roux, 75015 Paris, France
<[email protected]>
Résumé. Les macrophages sont des cellules du système immunitaire qui constituent, avec les lymphocytes T, des cibles majeures du virus de l’immunodéficience
humaine (VIH), l’agent pathogène responsable du sida. Les macrophages jouent
un rôle crucial dans la pathogénèse de l’infection, depuis l’entrée du virus dans
les muqueuses jusqu’à sa propagation dans les différents tissus, notamment dans
le système nerveux central, et contribuent à la formation des réservoirs viraux.
La réplication du VIH dans les macrophages présente des aspects communs avec
celle dans les lymphocytes, mais aussi des différences, et implique un grand
nombre d’interactions entre les protéines virales et des facteurs cellulaires nécessaires à chaque étape du cycle viral. En revanche, plusieurs protéines cellulaires
agissent comme des facteurs de restriction pour le virus, en inhibant différentes
phases de sa réplication. Dans cette revue, nous faisons un bilan des connaissances actuelles sur le cycle réplicatif du VIH dans les macrophages et nous
décrivons le rôle clé de certains facteurs cellulaires impliqués dans le contrôle de
la réplication du virus spécifiquement dans ces cellules.
Mots clés : VIH, macrophages, cycle réplicatif, facteurs cellulaires, sida
Abstract. Macrophages are cells of the immune system that, with T lymphocytes,
are major target for HIV, the pathogen responsible for AIDS. Macrophages play
a relevant role in the pathogenesis of the infection, from the entry of the virus
through the mucosa to its spreading in body tissues, especially the central nervous
system, and contribute to the formation of viral reservoirs. The replication of HIV
in macrophages presents similarities but also some differences compared to that
in lymphocytes, and requires a number of interactions between viral and host
proteins essential for each step of the viral cycle. Nevertheless, many cellular
proteins act as restriction factors against the virus, inhibiting different phases
of its replication. In this review, we summarise the up-to-date knowledge of the
replication cycle of HIV in macrophages and we describe the key role of certain
cellular factors implicated in the control of its replication specifically in these
cells.
Key words: HIV, macrophages, replication cycle, cellular factors, AIDS
doi:10.1684/vir.2011.0400
Introduction
Les macrophages contribuent à la réponse immune aux
agents pathogènes et jouent un rôle fondamental dans le
contrôle des infections, en éliminant directement les pathogènes et en secrétant des cytokines capables d’inhiber
leur réplication et d’activer la réponse immune innée et
Tirés à part : G. Pancino
Virologie, Vol 15, n◦ 2, mars-avril 2011
adaptative. Toutefois, les macrophages sont permissifs à
l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH), notamment par le VIH-1 qui est responsable de la
pandémie mondiale du sida, et ils ont un rôle majeur dans la
dissémination et la persistance de ce virus. Ces cellules, présentes aux sites d’infection, sont une des premières cibles
des variants infectieux du VIH-1 qui sont majoritairement
macrophage-tropiques (virus R5, utilisant le récepteur aux
chimiokines CCR5 pour l’infection). Le cycle de réplication
du VIH-1 dans les macrophages présente des différences
87
Pour citer cet article : Bergamaschi A, David A, Pancino G. Les interactions complexes entre le virus de l’immunodéficience humaine et les macrophages. Virologie 2011; 15(2) : 87-99
doi:10.1684/vir.2011.0400
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importantes par rapport à celui ayant lieu dans les lymphocytes T CD4+ , qui sont l’autre cible majeure du VIH-1,
depuis l’entrée du virus jusqu’à son assemblage et sa sortie
(voir ci-dessous). Contrairement aux lymphocytes T CD4+ ,
les macrophages infectés sont particulièrement résistants
aux effets cytotoxiques du virus et accumulent de grandes
quantités de virus sans être détruits. Ainsi, les macrophages servent de sanctuaire au virus, en lui permettant
d’échapper à l’immunosurveillance, et sont des vecteurs
pour l’infection des cellules environnantes. Pendant les premières phases de l’infection, les monocytes circulants et les
macrophages situés dans les tissus contribuent à la dissémination du virus, notamment dans des organes comme
le cerveau, et à l’établissement des réservoirs viraux. Au
cours des phases tardives, les macrophages peuvent supporter un fort niveau de réplication du VIH-1, surtout dans
les phases symptomatiques du sida alors que le nombre
de lymphocytes T CD4+ est sévèrement diminué, et que les
infections opportunistes s’installent. La latence du VIH-1 et
la persistance des réservoirs viraux sont à présent l’obstacle
majeur à l’éradication de l’infection. La compréhension des
mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les
relations VIH-macrophages est donc fondamentale pour le
développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Cette revue résume les connaissances sur l’infection des
macrophages par le VIH-1 en ciblant particulièrement les
interactions virus/cellule au cours du cycle de réplication
virale.
L’infection des monocytes
et macrophages par le VIH-1
Les monocytes, qui représentent 5 à 10 % des cellules
mononuclées circulantes, dérivent de précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse. Après avoir circulé pendant
quelques jours, les monocytes migrent dans les différents
tissus et se différencient en macrophages tissulaires matures
[1]. Les macrophages tissulaires présentent une grande
variabilité phénotypique, ce qui a donné lieu à diverses
nomenclatures, par exemple, les cellules microgliales dans
le cerveau, les macrophages alvéolaires dans le poumon et
les cellules de Kupffer dans le foie. Bien que les monocytes non différenciés se montrent résistants à l’infection
par le VIH in vitro, de l’ADN viral a été détecté dans les
monocytes circulants des patients infectés [2]. Plusieurs
indices sont en faveur d’une réplication active du VIH-1
dans les monocytes in vivo : la détection d’ARNm viraux
et de formes nucléaires non intégrées du VIH-1, considérés
comme des marqueurs de réplication récente, l’isolement de
virus réplicatifs à partir de monocytes de patients, y compris
de patients sous thérapie antirétrovirale (ARV), et des signes
88
de l’évolution des séquences virales dans les compartiments
monocytaires [3-5]. Il est par conséquent probable que les
monocytes puissent s’infecter dans la circulation sanguine,
ou, au stade de précurseurs, dans la moelle osseuse dans un
contexte d’activation immunitaire, suite à une exposition à
des stimuli favorisant l’infection [6] (figure 1). Dans le sang,
les monocytes sont sensibles aux stimulations de la part
d’une grande variété de cytokines qui modifient leur phénotype, leur fonction et l’expression de certains marqueurs
de surface comme le CD14 et le CD16. En particulier, chez
les sujets infectés par le VIH, une population de monocytes
qui expriment de forts niveaux de CD16 (le récepteur pour
les immunoglobulines G RFc␥IIIA) est amplifiée, jusqu’à
40 % des monocytes totaux par rapport à 10 % chez les
sujets sains [7]. Cette population de monocytes CD16+ ,
qui sécrète des cytokines pro inflammatoires, et présente
un profil transcriptionnel plus proche de celui des macrophages et des cellules dendritiques (DC) que la population
de monocytes CD16- , est sensible à l’infection par le VIH-1
in vivo et in vitro [8, 9]. Cette susceptibilité de la population CD16+ pourrait être expliquée en partie par une forte
expression du corécepteur CCR5 et par son profil « proinflammatoire ».
Les macrophages peuvent présenter des polarisations
phénotypiques différentes selon leurs fonctions et localisation tissulaire (encadré 1). L’hétérogénéité en termes
de morphologie, phénotype et fonction des macrophages
tissulaires dépend probablement du microenvironnement
spécifique de chaque tissu et, au cours de l’infection, des
conditions inflammatoires.
Une fois que les monocytes infectés s’infiltrent dans les
tissus, la réplication virale peut être réactivée lors de la
différenciation en macrophages et conduire à une forte
production de virus. Les macrophages peuvent également
s’infecter au sein des tissus par contact avec le virus ou
avec des cellules infectées, aussi bien comme macrophages
tissulaires résidents que lors d’une migration vers une zone
d’inflammation (figure 1). La permissivité des macrophages
à l’infection par le VIH varie beaucoup selon leur localisation tissulaire. Les différents contextes cytokiniques et
d’autres facteurs peuvent être à la base de la différence
de susceptibilité des macrophages du poumon, du cerveau, du tractus gastro-intestinal et génital. Des travaux ont
montré que des macrophages sous-épithéliaux purifiés à
partir des muqueuses cervicale et vaginale sont permissifs
à l’infection par les souches R5 du VIH, ce qui suggère
que ces cellules pourraient représenter une cible préférentielle du virus dans le tractus génital féminin [17]. En
revanche, les macrophages intestinaux du jéjunum ne sont
pas sensibles à l’infection par le VIH [17]. La raison de
cette différence peut être liée à la très faible expression du
récepteur CD4 et du corécepteur CCR5 à la surface des
Virologie, Vol 15, n◦ 2, mars-avril 2011
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Organes
lymphoides
secondaires
Cerveau
Microglia
Mφ des tissus
lymphoides
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Poumons
?
Mφ alvéolaires
Pré-monocyte
Monocyte
CD16 +
Mφ muqueux
Mφ muqueux
Moelle
osseuse
Muqueuse
vaginale
Intestin
Figure 1. Modèle d’infection de monocytes et macrophages et dissémination dans les tissus.
La présence dans la circulation sanguine de monocytes infectés a été détectée. Toutefois on ne sait pas où et comment les monocytes, qui
sont résistants à l’infection in vitro, sont infectés. Les précurseurs des monocytes dans la moelle osseuse pourraient être infectés par le VIH1 avant de passer dans la circulation ou être infectés dans le sang. La population de monocytes CD16+ est particulièrement susceptible
au VIH-1 et possède une grande capacité de migrer vers la périphérie et joue probablement un rôle important dans la dissémination
du virus au cerveau et à d’autres organes. Lors de leur migration dans les tissus, les monocytes, infectés ou non, se différencient en
macrophages. Les populations de macrophages sont hétérogènes et différentes selon la localisation tissulaire, elles constituent par exemple
les cellules microgliales dans le cerveau, les macrophages alvéolaires dans les poumons ou muqueux dans l’intestin ou le vagin. Dans
les compartiments périphériques et dans les organes lymphoïdes secondaires les macrophages peuvent être infectés après exposition
au virus ou contact avec des cellules infectées. Plusieurs stimuli endogènes ou exogènes (cytokines, chimiokines, parasites) modulent la
réplication du VIH-1 dans les monocytes et les macrophages et contribuent à déterminer la latence ou la réplication active du virus.
macrophages intestinaux, associée à un microenvironnement cytokinique riche en IL-10 et transforming growth
factor ␤ (TGF-␤) et à la présence de fortes concentrations de
lipopolysaccharides (LPS) bactériens [17, 18], ce qui pourrait limiter l’entrée virale. Toutefois, la susceptibilité des
macrophages du tractus intestinal à l’infection peut varier
selon leur localisation (dans le jéjunum, dans le colon ou
dans le rectum), et selon les niveaux d’inflammation locale
[19].
Les principaux types cellulaires infectés dans le système
nerveux central (SNC) sont les macrophages périvasculaires et les cellules microgliales [20-22]. Toutefois, même
si l’entrée du VIH dans le cerveau a lieu précocement
Virologie, Vol 15, n◦ 2, mars-avril 2011
pendant l’infection aiguë, l’ARN viral y est presque indétectable pendant les phases asymptomatiques de la maladie.
Cela suggère un contrôle rapide et efficace de l’infection
virale dans le SNC qui rendrait l’infection des cellules
microgliales latente au cours de la phase asymptomatique
du sida. De la même façon, dans les macrophages alvéolaires, qui représentent la principale population cellulaire
infectée par le VIH dans les poumons, les niveaux d’ARN
viral sont très faibles ou indétectables [23]. Dans ce tissu
aussi on observe donc un contrôle rapide de l’infection
productive [24]. Néanmoins, la réplication virale dans ces
cellules peut être réactivée par une stimulation in vitro
avec le granulocyte-macrophage colony stimulating factor
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revue
Encadré 1
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Macrophages, polarisation et infection
Au cours de la réponse immunitaire aux pathogènes, les macrophages sont dirigés vers différentes formes
d’activation par l’environnement cytokinique et par les signaux microbiens. Notamment, l’interféron ␥ (IFN␥) et
l’interleukine 4 (IL-4) activent différents programmes fonctionnels qui induisent un profil M1 (classique) ou M2
(alternatif) respectivement [10]. Les macrophages polarisés M1 sont impliqués dans la résistance aux pathogènes
intracellulaires, la destruction des tissus endommagés et la résistance aux tumeurs. Au contraire, les macrophages
M2 (qui comprennent un large éventail de cellules avec des caractéristiques précises et nommées M2a, M2b, M2c)
sont généralement impliqués dans la réparation et le remodelage des tissus, dans la résistance aux microbes, dans
l’immunorégulation et favorisent l’angiogénèse et l’infiltration des tumeurs. Il a été suggéré que, en conditions normales, en raison des niveaux élevés de macrophage colony stimulating factor (M-CSF) dans le plasma, les monocytes
circulants sont prédisposés à un phénotype M2, et destinés à la réparation des tissus [11]. Cette deuxième classe de
macrophages, localisés surtout dans les sites d’entrée des pathogènes, possède une grande activité antibactérienne
mais produit de faibles niveaux de cytokines pro-inflammatoires, afin de limiter une inutile sur-stimulation du système
immunitaire. La demi-vie de ces cellules est généralement longue : quelques semaines pour les macrophages intestinaux, plusieurs mois pour les macrophages alvéolaires et des années pour les cellules microgliales. Au contraire, les
macrophages M1 qui sont recrutés au site d’inflammation en phase aiguë stimulent très fortement le processus inflammatoire et sont ensuite rapidement éliminés [12]. Les mécanismes moléculaires à la base des différents programmes
de maturation des macrophages sont jusqu’à présent inconnus. Des études récentes suggèrent que l’activation de
certaines voies de signalisation, telles celles des récepteurs Toll-like (ou TLR), des phosphatases SHIP, ainsi que le
remodelage de la chromatine, pourraient jouer un rôle important dans la polarisation [13, 14].
L’hétérogénéité des phénotypes dérivés de la polarisation des macrophages peut influencer fortement la permissivité
au virus et l’efficacité de la réplication virale chez les sujets infectés. In vivo, le VIH-1, comme d’autres virus, induit une
polarisation des macrophages de type M1, en facilitant ainsi la production des cytokines qui favorisent la réplication
du virus et le dommage tissulaire. Toutefois, in vitro, la polarisation induite par certaines cytokines avant l’infection
semble diminuer fortement la réplication du virus. Notamment, la stimulation par IFN␥ et TNF␣ (tumor necrosis factor
␣) induit un phénotype M1 associé à une forte diminution de l’expression du récepteur CD4, une sécrétion importante
des ligands du CCR5, un blocage du cycle réplicatif du virus dans les phases pré-intégratives et une diminution de
la synthèse d’ADN viral [15]. Au contraire, la stimulation par IL-4 promeut une polarisation M2a associée à une
suppression prolongée de la réplication virale, probablement due à un blocage post-transcriptionnel [12]. De plus, des
études récentes suggèrent que la polarisation des macrophages pourrait être un phénomène réversible et transitoire,
dépendant de l’environnement cytokinique [12, 16]. Cela pourrait expliquer pourquoi les macrophages infectés au
niveau des tissus, et normalement résistants aux effets cytotoxiques du virus, traversent des phases alternées de latence
et de production virale très efficace.
(GM-CSF), le TNF␣ et remarquablement par Mycobacterium tuberculosis et ses composants [25]. Les coinfections
opportunistes induisent également de très hauts niveaux de
réplication du VIH-1 dans les macrophages alvéolaires chez
les patients VIH-1 [26]. Divers mécanismes concourent
probablement au contrôle rapide de la réplication du VIH-1
dans les macrophages pulmonaires et du système nerveux
central. Un mécanisme potentiel a été proposé récemment
et a été corroboré par le modèle d’infection du Macaque
Rhésus par le virus de l’immunodéficience simien (SIV).
L’infection aiguë par le VIH et le SIV induit une forte
production d’interféron ␤ (IFN␤) dans ces tissus. L’IFN␤
inhibe la réplication du VIH-1 à différentes étapes. En
particulier, l’IFN␤ induit l’expression de l’isoforme inhibitrice du facteur de transcription C/EBP␤ (CCAAT enhancer
90
binding protein ␤), une protéine de 16 kDa qui supprime
la transcription des gènes viraux à partir du promoteur
LTR (long terminal repeat) (voir ci-dessous) [27]. Dans les
phases avancées de l’infection, des infections opportunistes
et l’environnement inflammatoire qui les accompagne supprime l’expression de la forme inhibitrice de C/EBP␤,
induit la forme activatrice de C/EBP␤ et réactive la réplication virale [28]. L’inflammation au niveau intestinal chez
les macaques infectés par SIV a aussi été associée à une
forte expression de l’isoforme activatrice de C/EBP␤ dans
les macrophages de la muqueuse du colon et du jéjunum,
ce qui pourrait donc contribuer à la réplication du virus
dans ces cellules [19]. D’autres mécanismes de régulation
transcriptionelle ou post-transcriptionnelle de la réplication
du VIH dans les macrophages, telle que l’inhibition de la
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revue
production virale causée par l’uPA (urokinase-type plasminogen activator) pourraient contribuer à la latence du VIH-1
dans le cerveau (voir ci-dessous). La perte du contrôle de
la réplication du VIH-1 dans le système nerveux central
a été corrélée avec la dérégulation du système uPA et de
son récepteur uPAR [29]. Celui ci est exprimé à la surface des lymphocytes T, des monocytes et des macrophages,
et régule des fonctions comme l’adhésion, la prolifération
et l’activation cellulaire. Les concentrations de la forme
soluble de uPAR (suPAR) dans le liquide cérébrospinal sont
corrélées avec les niveaux d’ARN du VIH-1 et les concentrations de suPAR, uPA et de complexes suPAR/uPA sont
plus élevées chez des patients présentant une démence associée au sida ou des infections opportunistes du SNC, que
chez des patients asymptomatiques [29, 30].
Le cycle réplicatif du VIH-1
dans les macrophages
Le cycle réplicatif du VIH dans les macrophages a été étudié
essentiellement dans des lignées monocytaires et dans des
macrophages dérivés des monocytes (MDM) (encadré 2).
La permissivité des MDM à l’infection peut varier selon les
conditions expérimentales, et notamment selon la méthode
de préparation et de culture des macrophages. En outre, on
observe une grande variabilité dans les niveaux de réplication dans les MDM selon les individus, et cela a été
attribué à des facteurs génétiques de l’hôte [31]. Malgré
ces limites, une grande quantité de données expérimentales montre que le cycle de réplication du VIH-1 dans
les macrophages présente des différences par rapport à
celui dans les lymphocytes T CD4+ (figure 2). L’infection
des macrophages par certaines souches de VIH-1 lymphotropiques (ou X4), qui utilisent le corécepteur CXCR4,
est moins efficace que l’infection par des souches R5.
Les résultats peuvent néanmoins varier selon l’isolat primaire ou la souche utilisés (primaire ou de laboratoire)
[32]. Bien que certaines études aient suggéré qu’une petite
fraction de MDM puisse proliférer, les macrophages en
culture, contrairement aux lymphocytes, ne se divisent pas
et le transport nucléaire des complexes de pré-intégration
(PIC) a lieu par un transport actif à travers une membrane nucléaire intacte [33, 34]. Après l’intégration de
l’ADN viral dans le génome de l’hôte, certains facteurs
cellulaires nécessaires pour la transcription des gènes du
VIH-1, comme par exemple C/EBP␤ et AP1 sont essentiels
dans les macrophages mais pas dans les cellules T [35].
Enfin, dans les macrophages, l’assemblage et le bourgeonnement de nouvelles particules virales s’effectuent dans
des compartiments vésiculaires plutôt qu’à la membrane
cellulaire comme dans les lymphocytes [36] (figure 3).
Virologie, Vol 15, n◦ 2, mars-avril 2011
Encadré 2
Méthodes de préparation des macrophages
humains
Il existe différentes méthodes de préparation des
macrophages humains à partir de prélèvements sanguins.
Les cellules mononuclées du sang (PBMC) sont isolées, soit selon leur densité par centrifugation en
gradient de densité, soit selon leur taille par élutriation,
c’est-à-dire par une centrifugation à contre courant.
À partir de ces cellules mononuclées les monocytes
peuvent être isolés de deux façons :
– grâce à leur propriété d’adhérence au plastique, les
PBMC sont alors incubés dans des flacons de culture
pendant 1 heure à 37 ◦ C puis lavés afin d’éliminer
toutes les cellules non adhérentes ;
– par sélection positive des cellules exprimant le marqueur CD14 à leur surface, les PBMC sont alors
incubés avec des billes magnétiques couplées à un
anticorps anti CD14, puis la suspension cellulaire est
éluée devant un aimant afin d’éliminer les cellules non
marquées.
La différenciation des monocytes en macrophages est
réalisée par une culture de sept à dix jours soit en présence de sérum humain soit en présence des cytokines
GM-CSF, M-CSF ou un mélange des deux.
Actuellement il n’y a pas eu d’études systématiques
sur les différences phénotypiques et fonctionnelles
entre les populations de macrophages obtenues selon
les différentes méthodes de préparation. Elles pourraient toutefois expliquer en partie les différences
dans la susceptibilité à l’infection par le VIH et ses
modulations en réponse aux stimuli observées par des
laboratoires différents.
Étapes pré-intégratives
Entrée
L’entrée du virus dans le macrophage, comme dans les
lymphocytes T, nécessite l’interaction de la glycoprotéine
d’enveloppe gp120 du virus avec la molécule CD4 de
la cellule cible. La gp120 subit un changement conformationnel lui permettant d’interagir avec un corécepteur,
principalement CCR5. La liaison gp120/corécepteur permet alors la fusion du virus avec la membrane de la cellule.
Un défaut d’expression du corécepteur CCR5 à la surface des macrophages ainsi que des cellules T, dû à la
mutation homozygote CCR532, bloque l’entrée des virus
R5 et est fortement associé à une réduction importante
de la susceptibilité au VIH [37]. Une forte diminution de
l’expression du CCR5 due à son internalisation est observée
91
revue
VIH-1
Bourgeonnement
Compartiments
vésiculaires
CD4
CCR5
Entrée
Relargage de
particules virales
Stockage
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Assemblage
Complexe de
pré-intégration
Rétrotranscription
ARN
génomique
Synthèse
Protéique
NOYAU
Import
Nucléaire
Protéines
virales
ADN viral
Intégration
Transcription
ADN cellulaire
Figure 2. Cycle de réplication du VIH-1 dans les macrophages.
Le VIH se fixe à la surface du macrophage grâce à l’interaction de la gp120 avec le récepteur CD4 et le corécepteur CCR5. Le virus toutefois
peut s’attacher à la surface cellulaire à l’aide d’autres molécules présentes à la membrane des macrophages. L’enveloppe du VIH fusionne
avec la membrane de la cellule et le core du virus est transféré dans le cytoplasme. L’ARN génomique du VIH est transcrit en ADNc double
brin par la transcriptase inverse pendant la rétro-transcription. Cette étape du cycle est beaucoup plus lente dans les macrophages que dans
des lymphocytes T activés. La rétro-transcription ainsi que le transport de l’ADNc dans le noyau et l’intégration se font dans un complexe
formé par des protéines virales et cellulaires, encore mal défini et appelé complexe de pré-intégration. L’import nucléaire de l’ADN viral à
travers une membrane nucléaire intacte a lieu grâce à un transport actif et est suivi par l’intégration dans le génome de la cellule hôte. Les
ARN viraux sont transcrits en utilisant des facteurs cellulaires de transcription qui diffèrent en partie entre macrophages et lymphocytes.
Les ARN génomiques et épissés sont exportés dans le cytoplasme et traduits en protéines virales, permettant ensuite l’assemblage et le
bourgeonnement des virions, qui dans les macrophages se fait à l’intérieur des compartiments vésiculaires, où les particules virales sont
stockées. Les nouveaux virions sont ensuite libérés à la membrane cellulaire par fusion des vésicules avec la membrane plasmique ou
par des microcanaux ouverts vers le milieu extracellulaire.
lors d’une exposition au LPS, un composant de la paroi
cellulaire des bactéries Gram-négatif [38]. La stimulation
des macrophages par le LPS à des concentrations physiologiques limite fortement la réplication du VIH, et pourrait
contribuer à la résistance des macrophages de la muqueuse
intestinale où la présence de bactéries est élevée. Toutefois,
des voies d’entrée alternatives existent pour les macrophages. La macropinocytose par exemple est un processus
d’endocytose par lequel les virions et de grandes quantités
de liquide extracellulaire sont absorbés dans des vésicules,
indépendamment des liaisons entre récepteurs et gp120
[39]. La plupart des virions sont ensuite dégradés, mais certains virus internalisés peuvent échapper au système lytique
et démarrer un cycle réplicatif. Le VIH-1 peut aussi interagir
avec un certain nombre de molécules membranaires telles
que les récepteurs pour la portion Fc des immunoglobulines
92
(les RFc␥), les protéoglycanes heparan sulfate, le récepteur
pour le mannose et le dendritic cell-specific intercellular
adhesion molecule grabbing non-integrin (DC-SIGN), une
lectine fortement exprimée à la surface des DC [40]. La
capture du VIH-1 par les macrophages et les DC localisés au niveau de la muqueuse et des tissus sous-muqueux
pourrait jouer un rôle important dans la dissémination du
virus en transportant les particules infectieuses aux organes
lymphoïdes secondaires.
De la transcription inverse à l’intégration
Après l’entrée dans la cellule, l’ARN génomique du VIH est
copié en ADN double brin par l’ADN polymérase virale :
la transcriptase inverse (ou RT). L’ADN viral va ensuite
migrer vers le noyau, où il est transloqué pour être intégré dans le génome de la cellule par l’intégrase (IN). Ces
Virologie, Vol 15, n◦ 2, mars-avril 2011
revue
Étapes post-intégratives
Etapes pré-intégratives
DC-SIGN
Mannose-R
FcR
Entrée
CD4
CCR5∆32
CCR5
NFkB, integrine α5,
CycT1,
C/EBPβ,
PU.1, AP-1
Noyau
CTIP2
C/EBPβ 16kDa
Transcription
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5’-LTR
Transcription
inverse
p21
APOBEC3A?
APOBEC3G?
APOBEC3F?
Carence de dNTP?
Facteur contrecarré
par Vpx?
TRIM22?
Import
nucléaire
Annexine
Importins
TNPO3
Assemblage
uPA
Noyau
?
Intégration
p21
ADN génomique
LEDGF/p75
Emerine?
LAP2α?
Tetherine?
Bourgeonnement
et relargage
Figure 3. Facteurs cellulaires facilitant ou inhibant la réplication du VIH-1 dans les macrophages.
À gauche : l’attachement à la surface du macrophage se fait par le récepteur CD4 ou bien grâce à d’autres récepteurs, tels le récepteur pour
le mannose, le DC-SIGN ou les RFc␥. La mutation CCR532 ne permet pas l’expression à la membrane du corécepteur CCR5 et bloque
l’entrée des virus R5. La phase de transcription inverse peut être inhibée par la faible concentration de dNTP ou par l’expression de facteurs
de restriction de la famille APOBEC3 ou par la p21. Vpx est nécessaire pour contrecarrer la restriction du VIH-2 due à un facteur inconnu
dans les monocytes et macrophages et, son introduction dans les macrophages, lors de l’infection par le VIH-1, augmente également
sa réplication. L’import nucléaire a lieu grâce au transport actif, dans lequel ont été impliquées différentes importines et la transportine
TNPO3. L’intégration de l’ADN viral dans le génome de l’hôte est facilitée par LEDGF/p75. Le rôle de l’emerine et de la protéine LAP2␣
dans ces étapes est controversé. La p21 induit une inhibition de l’intégration. À droite : la séquence promotrice LTR du provirus intégré
contient des éléments pour la liaison des facteurs de transcription cellulaires comme Sp1, NF␬B, C/EBP et AP1. La CycT1 recrute CDK9
et forme le complexe de transcription P-TEFb, essentiel pour la transcription du virus. La signalisation par l’intégrine ␣5 lors de l’adhésion
active la transcription par NF␬B. En revanche, des facteurs comme CTIP2 et la forme de C/EBP␤ de 16 kDa inhibent la transcription du
virus. L’annexine est essentielle pour l’assemblage des particules virales du VIH-1 dans les macrophages, tandis que TRIM22 et uPA
semblent affecter les étapes tardives de la réplication comme la transcription de l’ARNm, l’assemblage et le bourgeonnement. Le rôle de
la tetherine, qui peut retenir les particules virales à la surface de la cellule, n’a pas encore été clairement établi dans les macrophages.
étapes, de la transcription inverse à l’intégration, se font au
sein d’un complexe nucléoprotéique ou PIC. La composition exacte du PIC est mal connue, mais on sait qu’il contient
un certain nombre de protéines virales et cellulaires nécessaires aux étapes de transcription inverse et d’intégration.
Le moment où la particule virale perd la capside après
l’entrée est encore objet de débats. Des travaux récents
suggèrent que la capside est maintenue intacte jusqu’au
Virologie, Vol 15, n◦ 2, mars-avril 2011
pore nucléaire où la transcription inverse se termine [41].
D’autres travaux soulignent l’importance de l’intégrité de
la capside jusqu’à la décapsidation au niveau de la membrane nucléaire surtout dans les cellules qui ne se divisent
pas, comme les macrophages et les DC [42].
La synthèse de l’ADN double brin du VIH au cours de
la transcription inverse est restreinte dans les monocytes
et se déroule plus lentement dans les macrophages (36
93
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revue
à 48 heures) que dans les cellules T (quelques heures
seulement) [43]. Plusieurs facteurs cellulaires sont recrutés par le virus dans le PIC afin de favoriser cette étape.
En particulier, la RT a besoin des dNTP présents dans le
cytoplasme pour catalyser la synthèse de son ADN. Contrairement aux lymphocytes T activés, les monocytes, qui ne
se divisent pas, contiennent de très faibles quantités de
dNTP et d’enzymes nécessaires à leur synthèse. Ces quantités augmentent durant la différenciation des monocytes
en macrophages, mais restent très limitées. Cette limitation
dans l’apport de dNTP a été impliquée dans la restriction de
la transcription inverse dans les monocytes et dans le retard
de son accomplissement dans les macrophages [44, 45].
D’autres mécanismes pouvant contribuer au défaut de la
transcription inverse dans les monocytes ont également été
décrits. APOBEC3G, un membre de la famille des cytidine désaminases, est une protéine intracellulaire exprimée
par les macrophages et par les lymphocytes, qui peut être
incorporée dans les particules virales produites par une
cellule infectée et jouer un rôle très important au cours
des premières étapes de la réplication dans les infections
successives (pour une revue récente [46]). APOBEC3G
entraîne une déamination du brin moins de l’ADN viral
et la conversion de la cytidine en uracile, et par conséquent
la dégradation de l’ADN hypermuté. APOBEC3G possède
aussi d’autres activités antirétrovirales indépendantes de
son activité enzymatique. En revanche, Vif, une protéine
accessoire du VIH-1, contrecarre l’action d’APOBEC3G
en se liant à elle et en favorisant le recrutement du système culline E3 ubiquitine ligase qui dégrade APOBEC3G.
L’expression d’APOBEC3G est réduite au cours de la différenciation des monocytes et est fortement induite dans
les macrophages suite à la stimulation par les INF␣ et ␥
[47]. Les différents niveaux d’expression d’APOBEC3G
dans les monocytes et les macrophages suggèrent un rôle
de ce facteur dans la restriction du VIH-1 dans les monocytes. L’implication d’autres membres de la famille des
cytidine désaminases comme APOBEC3A, 3B et 3F, dans
la résistance des macrophages à l’infection par le VIH n’a
pas encore été complètement clarifiée.
Le facteur de restriction lentivirale TRIM5␣, un membre de
la famille des protéines « tripartite motif » TRIM, inhibe la
réplication du VIH-1 dans les cellules de singes rhésus en
affectant la décapsidation du virus après son entrée dans la
cellule [48], Toutefois l’activité anti-rétrovirale de TRIM5␣
est spécifique d’espèce et ne confère pas de résistance visà-vis du VIH chez l’homme.
L’existence d’autres facteurs de restriction des phases
précoces de la réplication du VIH-1 dans les monocytes/macrophages est suggérée par des études sur le rôle
des protéines accessoires du VIH-2 dans la réplication du
virus dans ces cellules. La protéine Vpx, codée par le
génome du VIH-2 et du SIVmac, est nécessaire pour la
94
réplication de ces deux lentivirus dans les macrophages. Le
rôle de Vpx et le mécanisme d’action à la base de cette
activité sont en cours d’étude (pour revue voir [49]). À
l’origine, Vpx était considérée comme un élément essentiel
pour le transport nucléaire des virus dans les cellules qui ne
se divisent pas, comme les macrophages et les DC. Toutefois, aujourd’hui on avance l’hypothèse que Vpx recrute
le système Cul4A-DDB1 ubiquitine ligase pour inactiver
un facteur de restriction exprimé par les cellules d’origine
monocytaire. Vpx, comme Vpr, interagit directement avec
la protéine cellulaire DDB1-Cullin4-associated factor-1
(DCAF-1) qui s’associe au complexe Cul4A-DDB1 ubiquitine ligase et entraîne la dégradation de la cible grâce
à l’activité du protéasome. Des mutants de Vpx qui ne se
lient pas à DCAF-1, l’absence de Vpx et la suppression
de l’expression endogène de DCAF-1 et DDB1 rendent
VIH-2 et SIV incapables de se répliquer dans les macrophages. Remarquablement, la complémentation de VIH-1
avec Vpx, ou la surexpression en trans de cette protéine,
permettent la réplication de ce virus dans les monocytes
qui sont naturellement résistants à l’infection par le VIH1 et augmente la permissivité des macrophages [50]. Cela
suggère que le facteur de restriction contrecarré par Vpx
n’est pas dirigé spécifiquement contre SIV et VIH-2, et
qu’il est exprimé aussi bien dans les monocytes que, probablement à des niveaux plus faibles, dans les macrophages
(Pendant que cette revue était sous presse, M. Benkirane
et al. ont identifié la protéine SAMHD1 comme un facteur de restriction contrecarré par Vpx dans les monocytes
et les cellules dendritiques [Laguette N et al., Nature,
in press]). La stimulation des macrophages par des complexes antigène-anticorps (appelés complexes immuns, ou
CI) à travers les RFc␥ induit une forte restriction de la
réplication du VIH-1. Cette restriction affecte les étapes
pré-intégratives et l’intégration du virus [51]. Remarquablement, d’autres lentivirus comme le SIV et le VIH-2
sont également affectés dans les mêmes phases du cycle
réplicatif. Récemment, nous avons montré que la protéine
p21Cip1/WAF1 (p21), un inhibiteur de kinases dépendantes
des cyclines, est fortement induite par les CI dans les macrophages et joue un rôle important dans cette inhibition [52].
La p21 a été également décrite comme un facteur de résistance des cellules souches hématopoïétiques à l’infection
par le VIH-1. La suppression de l’expression de p21 dans
les macrophages par ARN interférence augmente la réplication du VIH, et annule le défaut de réplication dans
les macrophages activés par les CI. La déplétion de p21
augmente les niveaux d’ADNc viral et des formes intégrées, en accord avec son implication dans l’inhibition de
la transcription inverse et de l’intégration. D’autres stimuli qui induisent l’expression de p21, comme le phorbol
myristate acétate (PMA) et l’inhibiteur d’histone acétylase
MS-275, inhibent également les étapes pré intégratives de
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revue
la réplication du VIH-1. Une interaction directe entre p21
et les protéines virales du complexe de pré-intégration (IN,
matrice, capside, Vpr, RT) n’a pas été mise en évidence.
Cela suggère que p21 pourrait affecter la réplication du VIH
par un mécanisme indépendant de l’interaction directe avec
les protéines virales, et que cette action pourrait impliquer
d’autres facteurs cellulaires.
Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer le
transport du PIC dans le noyau dans les macrophages et
autres cellules qui ne rentrent pas en mitose. Des protéines
virales telles la matrice, IN et Vpr ont été impliquées dans
la translocation nucléaire du PIC à cause de la présence
de signaux de localisation nucléaire redondants dans leurs
séquences. En particulier, le rôle de Vpr fait encore l’objet
de débat. Bien que les virus VIH-1 délétés de Vpr aient
une capacité réduite à se répliquer dans les macrophages,
le rôle de cette protéine dans le transport nucléaire n’est
pas démontré [53]. Des études plus récentes ont remis
en cause ces hypothèses et ont impliqué aussi bien la
capside qu’une structure ADN à trois brins propre aux
lentivirus qui se forme durant la synthèse de l’ADNc,
appelé DNA, dans le transport nucléaire [54]. Il existe
plusieurs mécanismes d’import nucléaire des cargos cytoplasmiques qui impliquent en général la participation de
récepteurs nucléaires de la famille des importines, notamment l’importine ␣, l’importine ␤ et les transportines (revue
en [55]). Certaines de ces protéines ont été impliquées dans
le transport nucléaire du PIC dans les monocytes et dans les
macrophages. L’implication de l’importine 7, une protéine
de transport de la famille de l’importine ␤, a aussi été proposée [56], mais la nécessité de ce facteur pour l’infection des
macrophages par VIH-1 et SIV a été remise en cause [57].
La transportine TRN-SR2, ou TNPO3, est un partenaire
karyophilique de l’IN qui facilite l’infection par le VIH
aussi bien dans les lymphocytes que dans les macrophages
[58]. Notamment, TRN-SR2 a été impliqué non seulement
dans le transport nucléaire, mais aussi dans un processus
d’intégration optimale. À présent, il y a une tendance à
penser que l’entrée nucléaire ne constitue pas une phase critique pour la réplication du VIH dans les macrophages et on
souligne plutôt l’implication d’une décapsidation correcte
et des restrictions des étapes précoces qui suivent l’entrée
virale [44, 59]. À l’intérieur du noyau, l’ADN viral est
dirigé vers le matériel génomique pour être intégré dans
les chromosomes. La protéine barrier to autointegration
factor (BAF) fait partie du PIC et assure une intégration
correcte en se liant à l’ADN viral et en le transportant
jusqu’aux chromosomes grâce à un système de filaments
protéiques appelés laminines. Un autre facteur essentiel
pour l’intégration de l’ADN viral, dans les macrophages et
dans d’autres cellules cibles du VIH-1, est le LEDGF/p75
(lens epithelium-derived growth factor) [60]. Cette protéine
est un co-activateur de la transcription génique, qui se lie
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fortement à l’IN du VIH-1 et favorise son import dans le
noyau. Ce lien stabilise et active l’IN, en favorisant ainsi le
rapprochement du PIC à la chromatine et son intégration.
Étapes post-intégratives
Transcription
Une fois intégré, l’ADN du virus est transcrit en ARN messager (épissé) et génomique (non épissé) pour permettre
la formation de nouvelles particules virales. La régulation de la transcription est un processus qui est également
impliqué dans la latence de l’ADN du VIH intégré et la
formation de réservoirs viraux. La séquence 5 -LTR du
provirus intégré contient plusieurs éléments régulateurs
nécessaires pour la liaison des facteurs de transcription cellulaires comme la famille des protéines Sp1, NF␬B, C/EBP
et activator protein 1 (AP1). Certains systèmes de transcription sont spécifiques des macrophages et sont parfois
liés au stade de maturation des monocytes/macrophages.
La transcription des gènes viraux est en effet contrôlée
de façon cellule- et différenciation-dépendante à travers
la liaison de protéines virales et cellulaires différentes, à
la séquence promoteur LTR. Notamment, l’expression de
Cycline T1 (ou CycT1) est induite pendant la maturation des
monocytes en macrophages [61] et permet une transcription
efficace des gènes viraux dirigée par Tat. La CycT1 recrute
la kinase cyclin-dependent kinase 9 (CDK9), formant le
complexe de transcription P-TEFb, un élément essentiel
pour la liaison de Tat au site TAR et, par conséquent,
pour la transcription du VIH-1. De même, l’expression
des protéines AP1, qui existent sous forme d’homodimères
Jun-Jun ou hétérodimères Jun-Fos, augmente pendant la
maturation des monocytes en macrophages. Au cours de la
différenciation en macrophages l’expression des intégrines,
qui sont des protéines transmembranaires d’adhésion, augmente fortement à la surface cellulaire. Des expériences
d’inhibition de l’intégrine ␣5 ont suggéré que la signalisation par cette intégrine lors de l’adhésion des macrophages
active la transcription du VIH-1 dépendant de NF␬B [62].
L’ensemble des ces observations pourraient expliquer en
partie les faibles niveaux de réplication du VIH-1 dans les
monocytes par rapport aux macrophages.
Pendant l’inflammation et au cours des infections opportunistes, la présence de cytokines et de matériel microbien
peut stimuler fortement l’activation de certains facteurs de
transcription. Par exemple, le LPS est un puissant activateur des voies de signalisation de NFkB et de la protéine Ets
PU.1 dans les monocytes/macrophages [63]. Plus spécifiquement, il induit la phosphorylation de PU.1 qui interagit
donc avec le promoteur LTR et facilite le lien de NFkB au
site voisin. Les sites de liaison pour le facteur de transcription C/EBP␤, précédemment mentionné dans cette revue,
sont localisés en amont du site de départ de la transcription
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revue
du LTR et sont nécessaires pour le contrôle de la réplication du VIH dans les macrophages mais pas dans les
lymphocytes [35]. Le gène C/EBP␤ code pour deux protéines différentes : une isoforme de 30-37 kDa qui stimule
la transcription et une isoforme légère de 16 kDa qui
réprime la transcription. Celle-ci est fortement exprimée
dans les macrophages alvéolaires et peut être impliquée
dans la latence virale dans ces cellules [28]. Toutefois, une
co-infection avec Mycobacterium tuberculosis stimule fortement la réplication du VIH-1 in vivo. Pendant l’infection
pulmonaire au cours de la tuberculose, les lymphocytes activés réduisent l’expression de l’isoforme inhibitrice C/EBP␤
grâce à l’interaction des molécules de surface comme le
CD40L, VLA-4 et CD28 avec leurs ligands exprimés sur la
membrane des macrophages [64]. En outre, la production
de cytokines pro-inflammatoires TNF␣, IL-1␤ et IL-6 par
les lymphocytes active fortement la voie de signalisation de
NFkB dans les macrophages, stimulant ainsi la transcription
des gènes viraux.
Un système de répression transcriptionnelle distinct a
été décrit dans les cellules microgliales. Un corépresseur
appelé COUP-TF interacting protein 2 (CTIP2) inhibe fortement la transactivation de Tat et sa localisation nucléaire.
Il a été proposé que l’inactivation de Tat s’effectue grâce
à sa relocalisation dans des régions inactives des chromosomes. CTIP2 est en effet détecté dans les régions réprimées
de l’hétérochromatine avec les facteurs Sp1, COUP-TF
et heterochromatin-associated protein 1␣ (HP1␣), où les
histones déacétylases HDAC1 et HDAC2 et l’histone
méthyltransférase SUV39H1 sont recrutées et répriment la
transcription des gènes. CTIP2 est recrutée au niveau du
promoteur du VIH à travers son interaction directe avec
Sp1 et induit un environnement transcriptionnel réprimé au
niveau du LTR grâce à ce complexe [65].
Assemblage et bourgeonnement
L’assemblage du VIH-1 est dirigé par la polyprotéine
virale p55Gag [66]. L’assemblage et le bourgeonnement
des particules virales dans les macrophages présentent
des particularités par rapport aux lymphocytes. En effet,
l’assemblage a lieu à la membrane de compartiments intracellulaires dans les macrophages et non à la membrane
plasmique comme dans les lymphocytes. Ces compartiments sont caractérisés par la présence des protéines CD63,
CD81, CD9 et CD53, appelées tetraspannines [67]. En particulier, CD63 a été montré comme spécifiquement associée
aux compartiments contenant les particules du VIH-1 dans
les macrophages, mais la fonction de cette protéine et son
implication dans le relargage du virus n’ont pas encore
été clarifiées [68]. Une interaction entre Gag et la protéine cellulaire Annexine 2 a été décrite récemment dans les
macrophages infectés par VIH-1 [69]. Les deux protéines
96
co-localisent au niveau des compartiments endosomaux
CD63+ , et la déplétion de l’annexine 2 affecte la maturation
de Gag et entraîne un défaut d’accumulation des virions
matures dans les vésicules intracellulaires. L’annexine 2,
qui est une protéine qui se lie aux phospholipides membranaires et intervient dans le trafic membranaire et la
formation d’endosomes, est fortement exprimée dans les
macrophages mais non dans les lymphocytes T. Elle est
incorporée dans les particules virales produites par les
macrophages infectés [70]. Ces résultats et des études antérieures ont amené à proposer que l’annexine soit un facteur
essentiel pour l’assemblage et l’infectivité des particules
virales du VIH-1 dans les macrophages. Il a été également
suggéré que l’interaction du facteur d’élongation 1-alpha
(EF1␣), qui est un composant essentiel de la machinerie
de traduction, avec Gag participe au relarguage des virions
néoformés [71]. D’autres membres de la famille TRIM ont
été récemment décrits comme des facteurs de restriction
pour le VIH qui inhibent différentes étapes du cycle réplicatif du virus dans les macrophages. Par exemple, TRIM22
semble affecter des étapes tardives de la réplication, notamment la transcription de l’ARNm viral, l’assemblage et le
bourgeonnement, mais le mécanisme d’action lié à cette
inhibition n’a pas été précisément élucidé [72]. TRIM25
exerce une action antivirale liée à son activité ubiquitine
ligase [73]. Bien que le rôle de ces protéines dans les macrophages n’ait pas encore été complètement clarifié, beaucoup
de ces facteurs sont exprimés dans ces cellules et méritent
des études plus approfondies.
La nature des vésicules d’assemblage et de stockage des
virions est encore incertaine (pour revue voir [74]). Selon
certains auteurs elles font partie du système des endosomes tardifs ou multivesicular bodies (LE-MVB), tandis
que d’autres les décrivent comme des invaginations profondes de la membrane plasmique ou encore comme des
endosomes reliés à la membrane par des canaux étroits.
Des techniques récentes basées sur l’utilisation de la
microscopie électronique à balayage et du rouge de ruthénium, indiquent que les macrophages infectés présentent
un réseau étendu de tubules qui connectent les vésicules
contenant les virions à la surface de la cellule. La nature
permanente ou transitoire de ces structures est encore
méconnue. Les virions s’accumulent dans ces compartiments et sont ensuite relâchés dans le milieu extracellulaire
au niveau de la membrane cellulaire. Il n’est pas encore
établi si ce processus se fait par fusion des vacuoles avec
la membrane ou à travers d’autres voies, telles les canaux
mentionnés plus haut. Vpu, une protéine accessoire du VIH1, joue aussi un rôle important dans la phase finale du
relargage. Vpu peut contrecarrer l’activité d’un facteur de
restriction appelé tetherine, ou BST-2, ou encore CD317
(pour une revue récente [75]). En absence de Vpu, les particules virales se forment à la membrane des cellules T mais
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revue
elles y sont retenues par la tetherine. On suppose que dans
ces cellules, Vpu permet la disparition de la tetherine par
internalisation puis dégradation. Toutefois, le mécanisme
exact de l’action antivirale de la tetherine reste encore non
élucidé et le rôle de Vpu dans d’autres cellules comme les
macrophages doit encore être démontré [76].
Le facteur uPA mentionné précédemment inhibe une étape
post-transcriptionnelle du cycle de réplication du VIH-1
dans les macrophages en favorisant l’accumulation des
virions dans des compartiments vésiculaires intracellulaires
et en inhibant la production des particules infectieuses [77].
L’uPA est une sérine protéase qui interagit avec un récepteur
de membrane, uPAR (ou CD87), exprimé sur la membrane
de plusieurs types de cellules comme les lymphocytes T,
les monocytes et les macrophages. Le précurseur inactif
de l’uPA, pro-uPA, inhibe aussi fortement la réplication du
VIH-1 dans les macrophages et dans les PBMC [77, 78].
L’expression d’uPAR augmente fortement in vivo et in vitro
après infection par le VIH-1 et, remarquablement, chez
les patients infectés, les niveaux plasmatiques du récepteur soluble suPAR sont très élevés et corrélés avec la
mortalité [79]. La signalisation du récepteur membranaire
suite à l’interaction uPA-uPAR nécessite l’engagement des
intégrines ␤1 et ␤2 et du lien fibrinogen-Mac1, une autre
protéine de la famille des intégrines [78]. Notamment,
l’activation de la voie de signalisation de Mac1 interfère
aussi avec les phases tardives d’assemblage et de relargage
des virions, indépendamment de uPA-uPAR.
Récemment, le facteur cellulaire TIP47 a été décrit comme
un cofacteur essentiel pour la formation des particules
virales dans les macrophages et pour l’infectivité et la propagation du VIH-1 [80]. Précisément, TIP47 est nécessaire
pour la co-localisation de Gag et Env et pour une formation correcte des particules infectieuses. La suppression de
l’expression de cette protéine dans la cellule ou bien la
perte d’interaction entre TIP47 et Gag suite à des mutations de la matrice entraîne une distribution désordonnée
de Gag à proximité de la membrane cellulaire et empêche
l’assemblage des virions.
expérimentale de singes avec des virus SIV défectifs pour la
réplication dans les macrophages donne lieu à des infections
atténuées. Le VIH (ainsi que les autres lentivirus) a élaboré
des stratégies de réplication efficaces dans les macrophages,
en piratant des voies métaboliques spécialisées, depuis les
facteurs de transcription jusqu’à la machinerie de trafic
endosomal et de sécrétion. En revanche, des mécanismes
de résistance propres à ces cellules sont capables de limiter
la réplication du VIH-1 à différentes phases de son cycle.
Les macrophages produisent également des chimiokines,
cytokines et d’autres facteurs solubles capables d’inhiber
l’infection par le VIH-1. Comme nous l’avons souligné,
les interactions entre virus et macrophages peuvent varier,
selon la polarisation et la localisation tissulaire des macrophages. Il y a donc un équilibre complexe et instable entre
les fonctions de défense antivirale et le rôle de vecteur viral
des macrophages. Connaître les molécules et les voies utilisées par le virus dans son cycle de réplication dans les
macrophages et comprendre les mécanismes moléculaires
sous-jacents à l’activité antivirale de ces cellules peut permettre d’identifier de nouvelles cibles pharmacologiques et
de déplacer l’équilibre en faveur de la défense.
Conclusion
Références
Les macrophages sont une cible préférentielle du VIH,
ils sont capables de stocker les particules virales et de
les transférer aux cellules environnantes, constituant ainsi
de véritables foyers infectieux. Bien que les macrophages
infectés soient résistants à l’apoptose, leurs fonctions dans
les défenses immunitaires, y compris la capacité phagocytaire, la présentation d’antigène et la signalisation par les
TLR, ainsi que dans le métabolisme lipidique, sont affectées
par l’infection par le VIH. Il faut rappeler que l’infection
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Virologie, Vol 15, n◦ 2, mars-avril 2011
Note
Pour approfondir les thématiques relatives à l’infection des
macrophages par le VIH-1 et son impact dans la physiopathologie de l’infection, le lecteur est renvoyé à la série
de revues sur le sujet promue par l’Association pour la
recherche sur les macrophages et l’infection (AMIR) et
publiée dans le journal Retrovirology, en avril 2010 (Retrovirology 2010 ; 7).
Remerciements. Nous remercions l’Agence française de
recherche sur le sida et les hépatites virales (ANRS) et
Sidaction pour leur soutien à la recherche sur macrophages
et VIH.
Conflits d’intérêts : aucun.
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