Réponses immunitaires après infection naturelle et après vaccination

Dossier
Réponses immunitaires
après infection naturelle
et après vaccination
Nathalie Parez
Service des urgences pédiatriques, Hôpital d’enfants A. Trousseau, 26 rue du Dr Netter,
75571 Paris cedex 12. Fax : [phone]
<[email protected]>
Les mécanismes de la réponse immunitaire induite par l’infection à rotavirus
sont complexes et ne sont que partiellement connus. Il n’existe pas de marqueur
immunologique prédictif de protection après l’infection naturelle ou après
immunisation. L’infection naturelle ne protège que partiellement et progressi-
vement contre les réinfections, mais la primo-infection protège contre la
maladie sévère lors des réinfections. Il est légitime d’attendre que l’efficacité des
vaccins rotavirus en termes de protection soit comparable à celle de l’infection
naturelle. Le but de la vaccination rotavirus est donc de protéger le jeune
nourrisson avant la survenue d’une primo-infection, pour prévenir la survenue
d’une gastroentérite aiguë sévère.
Mots clés : gastroentérite aiguë, rotavirus, vaccination, réponses immunitaires
Le pouvoir pathogène du rotavirus
chez l’homme est variable, ce qui
conduit à des expressions cliniques
différentes : de la forme asymptomati-
que à la déshydratation sévère voire
au décès du patient. L’infection est
plus sévère chez l’enfant de 3 mois à
2 ans que chez le nouveau-né, chez
l’enfant plus âgé ou chez l’adulte. La
réponse immunitaire de l’hôte est l’un
des facteurs qui pourraient rendre
compte de cette différence de suscep-
tibilité vis-à-vis de l’infection liée à
l’âge.
Mécanismes
des réponses
immunitaires
Les mécanismes de la réponse im-
munitaire induite par l’infection à ro-
tavirus sont complexes et ne sont que
partiellement connus.
Phénomène de domiciliation
sélective muqueuse
des lymphocytes spécifiques
(phénomène de « homing »
intestinal)
Les cellules M de l’épithélium in-
testinal, situées en regard des plaques
de Peyer pourraient participer à la pré-
sentation antigénique du rotavirus aux
cellules inductrices de la réponse im-
munitaire situées dans les plaques de
Peyer. Les lymphocytes T activés ou
mémoire, les lymphocytes B, majori-
tairement IgM+ et IgD+, et les macro-
phages stimulés par l’infection à rota-
virus migrent des plaques de Peyer
vers le ganglion lymphatique et rejoi-
gnent la circulation systémique par le
canal thoracique. Grâce à certains
marqueurs de domiciliation sélective
(ou homing intestinal) exprimés à leur
surface (intégrine a4b7 ou récepteurs
CCR7 et CCR9), ces lymphocytes re-
tournent de façon sélective dans la
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lamina propria de la muqueuse intestinale ou en position
intra-épithéliale (figure 1). Cette domiciliation spécifique
permet aux lymphocytes qui ont rencontré un antigène
d’origine intestinale de retourner, de façon sélective, à
l’endroit où ils ont été activés et où ils ont une plus grande
probabilité de retrouver l’antigène spécifique, en l’occur-
rence le rotavirus [1]. Les IgA sont sécrétées par les plas-
mocytes issus des lymphocytes B différenciés de la lamina
propria et sont captées par les entérocytes. Après ajout de
la pièce sécrétoire, les IgA sécrétoires spécifiques du rota-
virus sont libérées dans la lumière intestinale. La protéine
VP6 pourrait induire des IgA dont l’effet protecteur inter-
viendrait à l’intérieur de la cellule, lorsque ces IgA sécré-
toires rencontrent le rotavirus dans l’entérocyte infecté [2,
3].
Réponses immunitaires humorales
La réponse immunitaire humorale induite par l’infec-
tion à rotavirus se traduit par la production d’anticorps
spécifiques, systémiques et muqueux. Les observations
cliniques suggèrent que la réponse immunitaire humorale
joue un rôle déterminant à la fois dans la résolution de la
maladie et dans la protection contre l’infection. Chez le
sujet immunodéprimé, les infections à rotavirus sont plus
graves que chez le sujet immunocompétent. Elles se mani-
festent par une diarrhée fébrile, prolongée et intermittente
qui peut évoluer de façon chronique, et par une excrétion
persistante du virus dans les selles pendant 6 semaines à
2 ans [4-6]. Bien que l’infection soit habituellement loca-
lisée aux cellules de la muqueuse intestinale, le virus peut
disséminer par voie hématogène (virémie) chez le patient
immunodéprimé et être responsable de manifestations
extra-digestives ou de décès [7, 8].
La protéine VP6, qui est la protéine la plus immuno-
gène des rotavirus, induit la production d’anticorps non
neutralisants [9-11], bien que des IgA polymériques spé-
cifiques de VP6 puissent conférer une protection in vivo,
probablement par transcytose dans les cellules épithélia-
les intestinales [2, 3]. Les anticorps anti-VP6 systémiques
jouent probablement un rôle important dans la réponse
immunitaire de l’hôte, mais les anticorps spécifiques intes-
tinaux de type IgA semblent jouer un rôle prépondérant
[12].
Les anticorps neutralisants induits par les protéines
VP7 et VP4 interviennent dans les mécanismes de la
protection homotypique (vis-à-vis de rotavirus de type
semblable) et hétérotypique (vis-à-vis de rotavirus de type
différent).
La protéine VP7 initie l’activation polyclonale des
lymphocytes B intestinaux au cours de la phase précoce
de l’infection [13]. C’est aussi la cible principale des
lymphocytes T cytotoxiques, dont l’activité est à la fois
spécifique du sérotype G (réponse homotypique) et croi-
sée entre souches de sérotypes différents (réponse hétéro-
typique) [14]. Les anticorps neutralisants anti-VP7 sont les
plus efficaces pour protéger vis-à-vis des gastro-entérites
sévères [15], même si les anticorps anti-VP4 ont égale-
ment un rôle dans la neutralisation de l’infection [16] et
sont capables de protéger passivement l’animal contre la
diarrhée à rotavirus [17-19]. La protéine VP8*, produit du
clivage protéasique de VP4, possède les sites antigéniques
responsables de la spécificité sérotypique P et l’épitope de
neutralisation, alors que VP5*, l’autre produit de clivage
de VP4, comprend les sites responsables de la réactivité
croisée (hétérotypique) parmi différents VP4 [20].
La réponse humorale semble jouer un rôle important
dans la réponse immunitaire de l’hôte, puisque l’efficacité
de la protection induite par l’infection naturelle à rotavirus
est corrélée au taux d’anticorps spécifiques systémiques et
muqueux. Cependant, il n’existe pas de corrélation entre
le taux d’anticorps neutralisants (anti-VP4 et anti-VP7) et
le niveau de protection. L’efficacité de la réponse humo-
rale n’est donc pas spécifique du sérotype du virus. De
plus, d’autres facteurs interviennent aussi dans la réponse
immunitaire de l’hôte.
Réponses immunitaires cellulaires
La réponse immunitaire de type cellulaire est encore
très peu connue chez l’homme mais semble jouer un rôle
non négligeable dans la défense contre l’infection chez la
souris [21, 22]. Dans ce modèle animal, bien que les
lymphocytes T CD4+ n’aient probablement pas un effet
anti-viral direct, ils semblent indispensables à la produc-
tion intestinale par les cellules B d’anticorps de type IgA
spécifiques du rotavirus [23]. Cette réponse anticorps
semble être le mécanisme principal qui intervient dans la
protection contre la réinfection virale [24, 25]. L’isole-
ment des différentes sous-populations de lymphocytes T
par cytométrie de flux combiné aux techniques de mesure
de la réponse lymphoproliférative in vitro a permis de
montrer que les lymphocytes CD4+ qui prolifèrent in vitro
en réponse au rotavirus expriment l’intégrine a4b7 [26] ce
qui confirme les observations portant sur la domiciliation
sélective muqueuse des cellules immunitaires. Les lym-
phocytes T CD8+ (cytotoxiques) ont probablement un
effet anti-viral direct et peuvent induire une immunité
partielle contre la réinfection virale [27].
Corrélation entre réponses immunitaires
et protection
Chez l’homme, il existe une corrélation entre la pro-
tection induite par l’infection naturelle et le taux d’IgA
spécifiques dans les selles [28, 29] mais pas avec le taux
d’anticorps neutralisants sériques. Cependant, il n’existe
pas de corrélation entre la protection induite par la vacci-
nation et le taux d’anticorps spécifiques [30].
Chez le nouveau-né, les anticorps d’origine maternelle
transmis par l’allaitement semblent partiellement protéger
contre le rotavirus [31-33]. Dans les modèles animaux, ils
jouent un rôle important dans l’expression clinique des
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Antigènes
Circulation
Cellule M
Lymphocyte
Antigènes
Cellules à gobelet
Cellules entéro-endocrines
Mucus
Entérocyte
Villosité
Crypte
Cellules de Paneth
Circulation
Macrophage
Plasmocyte
Mastocyte
Lymphocyte
A
B
Muqueuse intestinale
Muqueuse intestinale
Lymphocyte
intra-épithélial
Figure 1. Représentation schématique des sites inducteurs (A) et des sites effecteurs (B) de la réponse immunitaire muqueuse intestinale.
Illustration du phénomène de domiciliation sélective muqueuse intestinale. (A) : L’antigène présent dans la lumière intestinale est présenté par
les cellules M aux cellules immunitaires des plaques de Peyer. Les cellules mémoires stimulées migrent dans le ganglion mésentérique pour
rejoindre la circulation systémique. (B) : Les cellules immunitaires circulantes retournent à leur site intestinal de stimulation antigénique
(homing) c’est-à-dire dans la lamina propria des villosités intestinales.
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primo-infections et dans le développement de l’immunité
acquise [34, 35]. Par contre, l’allaitement maternel pour-
rait être responsable d’un retard de séroconversion chez
les nourrissons vaccinés [36, 37].
Finalement, il n’est pas exclu que d’autres facteurs
encore méconnus puissent participer à la réponse immu-
nitaire dirigée contre le rotavirus. La complexité des ré-
ponses immunitaires spécifiques et l’absence de marqueur
immunologique prédictif de protection après l’infection
naturelle ou après immunisation font partie des difficultés
rencontrées lors du développement des vaccins.
Protection induite par l’infection
naturelle et la vaccination
Efficacité de la protection induite par
l’infection naturelle
L’infection naturelle protège partiellement et progres-
sivement contre les réinfections.
La primo-infection ne protège pas le nouveau-né
contre une réinfection par le rotavirus, mais elle le protège
contre une maladie sévère lors des réinfections [38]. À
l’inverse, chez le nouveau-né qui n’a pas été infecté
durant le premier mois de vie, la primo-infection se mani-
feste plus fréquemment par de la diarrhée.
Chez le nourrisson de moins de 2 ans, la protection
induite par l’infection naturelle atténue la sévérité de la
diarrhée lors des réinfections. L’efficacité de cette protec-
tion augmente avec chaque nouvelle infection (tableau 1)
[39]. Cette protection s’exerce vis-à-vis des réinfections
par des rotavirus de sérotype différent [40, 41] mais elle est
plus efficace contre les réinfections par un rotavirus de
même sérotype [39]. Finalement, bien que l’infection
naturelle protège contre les réinfections sous forme de
gastroentérite sévère, un nourrisson peut développer deux
épisodes de diarrhée à rotavirus d’un même sérotype
d’une saison à l’autre. Il peut également développer deux
épisodes de gastroentérite à rotavirus dans la même sai-
son.
Immunogénicité et protection
induites par la vaccination
L’immunogénicité induite par la vaccination à base de
virus vivants atténués est très peu étudiée chez l’homme.
Comme l’infection naturelle, les vaccins vivants atténués
sont capables d’induire une production d’anticorps spéci-
fiques du rotavirus dont le taux n’est cependant pas cor-
rélé avec l’efficacité de la protection. Ils sont aussi capa-
bles d’induire une protection homotypique et
hétérotypique [40, 41]. L’immunogénicité de ces vaccins
est augmentée par l’alcalinisation de l’estomac (allaite-
ment en général) [42] et diminuée par la présence d’anti-
corps intestinaux spécifiques (allaitement maternel) [43,
44].
En conclusion, plusieurs résultats sont importants à
prendre en compte lors du développement et la sur-
veillance des vaccins anti-rotavirus :
1. L’infection naturelle (y compris la primo-infection)
et l’immunisation sont susceptibles d’induire une protec-
tion homotypique et hétérotypique.
2. La protection vis-à-vis de l’infection naturelle est
partielle et ne s’acquiert que progressivement. L’efficacité
de cette protection augmente avec l’âge.
3. La protection complète vis-à-vis d’une maladie sé-
vère est acquise dès la deuxième infection.
4. Il existe une corrélation entre la protection induite
par l’infection naturelle, mais non celle induite par la
vaccination, et le taux d’anticorps spécifiques du rotavi-
rus. Cette corrélation est indépendante du taux des anti-
corps neutralisants et n’est donc pas liée à la spécificité
des types de rotavirus.
5. En l’absence de marqueur d’immunogénicité ou de
marqueur prédictif de protection, l’efficacité des vaccins
actuels ne peut être évaluée qu’en terme de protection.
6. Le but de la vaccination rotavirus est de protéger le
jeune nourrisson avant la survenue d’une primo-infection
à rotavirus pour prévenir la survenue d’une gastroentérite
aiguë sévère.
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Tableau 1.Efficacité* de la protection induite par l’infection naturelle à rotavirus contre les réinfections
et leurs manifestations cliniques
Réinfection Maladie
(toute forme)
Forme
asymptomatique
Forme modérée Forme sévère
1
er
épisode 38 (17-50) 77 (60-88) 38 (9-58) 73 (50-86) 87 (55-96)
2
e
épisode 60 (41-72) 83 (64-92) 62 (34-79) 75 (45-89) 100
3
e
épisode 66 (33-83) 92 (44-99) 74 (17-92) 99 (-100-100)
* L’efficacité de la protection est exprimée en pourcentage et l’intervalle de confiance de 95 % est indiqué entre parenthèses. D’après Velazquez, 1996 [39].
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