Récepteurs

Pharmacologie et thérapeutiques UE 2.11
IFSI 1ère année
Pharmacodynamie
F. Bengeloun – déc. 2015
Pharmacologie
Pharmacodynamie
Pharmacocinétique
Action
du médicament sur
l’organisme
Action
de l’organisme sur
le médicament
PA dans une forme
pharmaceutique solide
Ex comprimé
Désintégration
Libération
PA en particules
Dissolution
PA en solution
Ex solution injectable
PA dans les tissus
Distribution
Absorption
PA dans le sang
Récepteur
Elimination
Phase
Biopharmaceutique
PA éliminé
Réponse
Phase
Pharmacocinétique
Phase
Pharmacodynamique
Définition
La pharmacodynamie, décrit les effets qu'un principe
actif produit sur l'organisme (bénéfices ou effets
secondaires).
C'est l'étude détaillée de l'interaction entre un
récepteur et une substance active.
Lors de cette étape, la substance active quitte le
système sanguin pour diffuser jusqu'au site d'action
dans l'organe cible et se combine avec un récepteur,
une enzyme ou une structure cellulaire quelconque
pour provoquer la réponse.
Action substitutive

Remplacement d’une substance nécessaire à
l’organisme
◦ Défaut de synthèse : insuline chez le patient
diabétique, dopamine (L dopa), facteurs
antihémophiliques chez l’hemophile
◦ Défaut d’apport : vitamine D (rachitisme), vitamine
B12 (anémie de Biermer).
◦ Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes
après la ménopause.
Actions non spécifiques
 Action grâce à des propriétés physico-chimiques
 Pas d’affinité pour les récepteurs de l’organisme
◦Action physiques
- Charbon actif : Adsorption de gaz (ballonnements)
- Laxatifs osmotiques
- Alginates (Gaviscon*) : formation d’un gel surnageant la
surface du contenu gastrique
◦Action chimique
- Antiacides (Maalox*) : neutralise l’excès d’acide
chlorhydrique de l’estomac
-Protamine : molécule basique qui capte les molécules
acides (héparine) = antidote pour neutraliser ces
anticoagulants
Les différentes actions spécifique du
principe actif
Action sur une
enzyme
Action au niveau des
récepteurs
Ex : aspirine, Inhibiteur de
la transcriptase reverse du
VIH
Ex : morphiniques,
inhibiteur de la recapture
de la sérotonine
MEDICAMENT
Action sur un
phénomène de
transport
Ex : inhibiteur calcique
Action sur les synthèses
des macromolécules
ADN, ARN, protéines
Ex : antibiotiques, anticancéreux
Action sur la synthèse de
macromolécules

Antibiotiques : Action sur le métabolisme de la
bactérie
◦ Inhibition de la synthèse du peptoglycane de la paroi
bactérienne. La paroi déficiente laisse passer l’eau dans le
milieu intra bactérien : action bactéricide (ex : bétalactamines – Amoxicilline)
◦ Inhibiteur compétitif de l’acide tétrahydrofolique
(enzyme de la synthèse des acides nucléiques) : action
bactériostatique car ralentissement de la synthèse des
acides nucléiques (ex :cotrimoxazole = Bactrim*)
◦ Inhibiteur de la fonction de l’ADN : formation de
complexe avec l’ADN qui ne peut plus être lu : action
bactéricide (ex : métronidazole = flagyl*)
Action des antibiotiques
Action sur la synthèse de
macromolécules
Anticancéreux : lésion sur les cellules en voie de
division
Cyclophosphamide:
anticancéreux intercalant
◦ Action directe en
- s’intercalant sur l’ADN
- fixant un radical sur l’ADN

◦ Action indirecte : substance
chimique proche de l’acide nucléique qui sert de
leurre et empêche la transcription
Action sur les canaux membranaire ou
les transports ioniques
Certains médicaments agissent sur ces transports
ioniques (canaux, pompes ou transporteurs)
◦ Diurétiques thiazidiques : inhibition du
cotransport Na+/K+/Cl- => élimination de Na+ et ainsi
de l’eau
◦ Digitaliques : inhibition de la pompe Na+
=> augmentation de la concentration intracellulaire en
Na+ et Ca++
=> augmentation
Digoxine*
de la concentration
Intracellulaire Ca++
=> augmentation puissance
des contractions cardiaques

Action sur les transports ioniques

Inhibiteurs de la pompe à protons
Interaction avec le métabolisme
d’une substance endogène

Le blocage ou la stimulation de la synthèse ou de la
dégradation d’une substance endogène sont
fréquemment en jeu dans les mécanismes d’action
des médicaments.
◦ Ex : Inhibition de la synthèse du cholestérol par
inhibition de l’HMG-CoA réductase qui assure la
synthèse de l’acide mévalonique précurseur du
cholestérol (= mécanisme d’action principal des
statines).
o Ex
: Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au
blocage du cycle d’oxydo-reduction de la vitamine K (base du
mécanisme d’action des anti-coagulants oraux).
Action sur une enzyme
INTERACTIONS MÉDICAMENTS/ENZYMES
E: enzymes M: médicaments PM: promédicament R: récepteur
Activateurs
Effet
+++
Activation
de la réaction
normale
IMAO
β lactamines
Clopidrogel
PLAVIX®
Trinitrine
Action sur une enzyme
• Blocage de l’enzyme par un inhibiteur enzymatique
(fixation sur le site actif de l’enzyme)
 Pas de produits de réaction (dégradation ou synthèse)
 Potentialiser l’action du substrat
 Diminuer l’action du produit de réaction
Action sur une enzyme
• Stimulation de l’enzyme par un inducteur enzymatique
(fixation sur le site actif de l’enzyme)
 Diminuer l’action du substrat
 Augmenter l’action du produit de réaction
Ex : Les statines, médicaments hypocholestérolémiants inhibent
la HMG-CoA-réductase, enzyme indispensable à la synthèse du
cholestérol
Mécanisme d'action de l'aspirine




L'aspirine agit comme un donneur de groupe acétyle (-CH3-CO-) et
est transformée en acide salicylique, principal métabolite.
Il y a formation d'une liaison covalente, et donc blocage irréversible de
l'enzyme.
Conséquence du caractère irréversible de l'inhibition
Le blocage de l'enzyme présente dans les plaquettes sanguines entraîne
une abolition de la production de Thromboxane A2.




Les plaquettes sont
incapables de synthétiser une
nouvelle enzyme
=> effet antiagrégant
plaquettaire très puissant, (≈
8 à 10 jours).
effet protecteur à l'égard du
système cardiovasculaire.
à trop fortes doses, risque
hémorragique.
Action au niveau des récepteurs

Les récepteurs sont des protéines membranaires ou
intracellulaires capables de reconnaître et de fixer de
façon spécifique des médiateurs (ou ligands)
endogènes (adrénaline, dopamine, GABA…) ou
exogènes(médicaments)
=> Cible principale des médicaments

La fixation du médiateur déclenche une réponse
pharmacologique obtenue par l’intermédiaire d’un
amplificateur et d’un effecteur (ex : protéines G).

Un même organe peut renfermer des récepteurs
différents dont la stimulation aura des effets
physiologiques variés.
Interaction avec un récepteur
• Différents types de récepteurs :
o récepteurs couplés à la protéine G (protéine qui
permet le transfert d’informations à l’intérieur de la
cellule)
o récepteurs couplés à une enzyme
o récepteurs couplés aux canaux ioniques
o récepteurs nucléaires, …..
• Pour chaque récepteur il existe un ligand endogène ( ex :
Récepteur cholinergique = Acétylholine ; Récepteur
dopaminergique = Dopamine …)
• Médicament doit ressembler au ligands endogènes pour
avoir une activité
Interaction avec un récepteur
La liaison est:
 spécifique : un seul type de ligand peut se fixer
en fonction de la configuration spatiale du récepteur
 réversible : liaison faible
 saturable : nombre de récepteurs limités (action
identique si saturation des récepteurs)
 Notion d’affinité : capacité à un ligand à pouvoir
se lier à son récepteur
 Notion de sélectivité
Interaction avec un récepteur

Développement des agonistes et
antagonistes
◦ Agonistes-antagonistes beta-adrénergiques
◦ Agonistes-antagonistes dopaminergiques
(neuroleptiques)
◦ Antagonistes des récepteurs H1 et H2 de
l’histamine
◦ Morphiniques : agonistes des récepteurs aux
enképhalines
◦ Curares : blocage de la transmission neuromusculaire
Mode d’action des médicaments
Effet antagoniste : le médicament bloque le
récepteur en se liant à la place du neuromédiateur
mais sans entrainer de stimulation du récepteur
 Effet agoniste : le médicaments a un effet
semblable à celui du médiateur et stimule le
récepteur pour entrainer le même effet que celui
du médiateur
 Inhibiteur de recapture : La drogue empêche la
recapture du neurotransmetteur, qui reste
toujours actif

Agoniste / antagoniste
Effet antagoniste
Ex. Curare (antagonistes de
l ’acétylcholine).
Antipsychotiques (antagonistes de
la dopamine).
Effet agoniste
Ex. Opiacés se fixent sur les récepteurs des
endorphines et agissent de la même façon.
Se trouvent dans les circuits de la douleur et
de la régulation des émotions = bien-être et
euphorie.
Inhibiteurs du recaptage
• Cocaïne et amphétamines =
inhibiteur de la recapture de la
dopamine.
• ISRS (Prozac) = inhibiteur de la
recapture de la sérotonine
Dopamine
Recaptage
Inhibition du
recaptage par la
cocaïne
Récepteurs de la dopamine
Neuromédiateurs

De nombreux médicaments interagissent avec les
récepteurs des neuromédiateurs physiologiques
(adrénaline, Noradrénaline, sérotonine…)

Les neuromédiateurs = composés chimiques
libérés par les neurones agissant sur d'autres
neurones ou, plus rarement, sur d'autres types de
cellules (ex : cellules musculaires)
Neuromédiateurs

Les neuromédiateurs sont stockés au niveau de
l'élément présynaptique dans des vésicules. Le
contenu de ces vésicules est libéré dans l'espace
synaptique au moment de l'arrivée d'un potentiel
d’action (stimuli). Là, les molécules diffusent vers
les récepteurs.

Selon la nature du neurotransmetteur, la réponse
sera un potentiel postsynaptique inhibiteur ou
excitateur s'opposant à, ou favorisant
respectivement la naissance d'un potentiel d'action
dans le neurone postsynaptique.
La synapse
Synapse = point de « connexion » entre deux neurones
1 mm3 de substance grise du cortex
peut contenir 5 milliards de
synapses.
La synapse
Fonctionnement d’une synapse
Dépolarisation de la membrane du bouton
synaptique
Libération par exocytose du neurotransmetteur
dans la fente synaptique
Le neurotransmetteur se fixe sur son récepteur sur le
neurone postsynaptique
La fixation du neurotransmetteur provoque
l ’ouverture de canaux ioniques
Le canal à sodium
s ’ouvre lorsque le
neurotransmetteur se fixe
sur le récepteur.
Les principaux neuromédiateurs
• les monoamines : sont synthétisées à partir d'un acide aminé :
- Les catécholamines sont dérivées de la tyrosine :
Dopamine, adrénaline et noradrénaline
- La sérotonine (5-HT) qui dérive du tryptophane
- Le GABA dérivé de l’ acide glutamique
- L’histamine dérivée de l‘histidine
• les endorphine : molécules similaires aux opiacés
• les acides aminés : glycine...
•les substances chimiques diverses : acétylcholine,
adénosine...
NB : Plusieurs maladies mentales sont peut-être dues à des disfonctionnements synaptiques.
Sérotonine

Localisation
◦ Muqueuse gastro-intestinale (plus de 80 %)
◦ Plaquettes
◦ SNC

Métabolisme
◦ Elle est fabriquée à partir du tryptophane (acide
aminé)

Récepteurs
◦ 5-HT 1 à 3
Sérotonine
Après libération :
- captée par des récepteurs
postsynaptiques
- recaptée par des récepteurs
présynaptiques
- recaptée par des neurones (ou
des plaquettes) par
l'intermédiaire d'un transporteur
membranaire sélectif SERT
- dégradée par la monoamine
oxydase MAO
Sérotonine
Neurone à
sérotonine
Agressivité
Sommeil
Comportement
alimentaire
Migraine
Comportement
sexuel
Dépression
Effets
Agoniste
Antagoniste
– anorexigène
– Orexigène
– antidépresseur
– Bronchospasme
– analgésie (anti-douleur)
– Vasoconstriction
– vasoconstriction ou
vasodilatation selon le récepteur
– anti-émétique
Indications

Agonistes
◦ dépression et anxiété : clomipramine ANAFRANIL*,
fluvoxamine FLOXYFRAL*
◦ douleurs : amitriptyline LAROXYL*
◦ migraine (agonistes 5-HT1) : sumatriptan IMIGRANE*

Antagonistes
◦ migraine (antagonistes 5-HT2) : dihydroergotamine
SEGLOR*
◦ anorexie : cyproheptadine PERIACTINE*
◦ vomissements : ondansétron ZOPHREN*
◦ ischémie périphérique : naftidrofuryl PRAXILENE*
Dopamine

Localisation
◦ voies et récepteurs « D »
◦ pancréas, rein

Métabolisme
◦ la DA ne franchit pas la BHE (DA centrale
formée in situ)
◦ inactivation de la DA :
 C.O.M.T. : catéchol-ortho-méthyl-transférase
 M.A.O. : mono-amine-oxydase

Récepteurs D1 D2
Dopamine





Max = 0,3 % des cellules du cerveau
Mais rôle majeur => motricité et psychisme
Quand certains de ces neurones sont détruits, on voit
apparaître une akinésie et les tremblements
caractéristiques de la maladie de Parkinson.
Un excès de dopamine dans certaines régions du
cerveau, est à l’origine des symptômes délirants
associés à la schizophrénie
Le phénomène de frisson parfois ressenti lors de
l'écoute de musique est dû à la sécrétion de dopamine
Dopamine

La dopamine est le précurseur de l’adrénaline et de la
noradrénaline. Les personnes ayant un taux élevé de
dopamine auraient davantage tendance à poursuivre
des conduites dites « à risque » ou à rechercher ces
situations (dont l'usage de « stupéfiants », les jeux de
hasard ou les paris)

Le système dopaminergique est difficile à étudier, car
les effets de la DA peuvent être attribués à la
noradrénaline à laquelle elle donne naissance.
Dopamine
Effets
Agoniste
Antagoniste
 Vomissements
  l’agressivité
  prolactinémie
  prolactinémie
  débit cardiaque
 Catalepsie (perte momentanée de la
contractilité volontaire des muscles)
Indications

Agonistes
◦ maladie de Parkinson : L-dopa ex : MODOPAR* ,
SINEMET*
◦ Hyperprolactinémie ex : PARLODEL*, BROMOKIN*
◦ état de choc ex : DOPAMINE* perf I.V.

Antagonistes
◦ neuroleptiques : schizophrénies, états délirants aigus ou
chroniques, troubles neurologiques divers (syndrome de
Gilles de la Tourette, tics de l’enfant…) ex : HALDOL*,
TERCIAN*
◦ Antiémétiques ex : MOTILIUM*, PRIMPERAN*
Drogue et neurone dopaminergique


Le plaisir procuré par la drogue provient de son interaction
avec les neurones dopaminergiques au niveau cérébrale
Il y a augmentation de la libération de dopamine dans
toutes ces structures. La plupart des produits agissent au
niveau de la synapse entre le neurone dopaminergique et
sa cellule cible.
Opioïdes
Cannabis
Amphétamine
Nicotine
Cocaïne
Amphétamine
Drogue et neurone dopaminergique

Alcool : blocage de la monoamine oxydase responsable de la
dégradation de la dopamine

Amphétamines : augmentation de la libération de dopamine
et blocage de sa recapture

Cannabis : augmentation de la libération de dopamine (faible)

Cocaïne : blocage de la recapture

Nicotine : stimulation des récepteurs nicotiniques présents à
la surface du neurone dopaminergique

Opiacés : inhibition des neurones GABAergiques inhibant les
voies dopaminergiques.
Système nerveux sympathique et
parasympathique




Le système nerveux autonome se divise en système
nerveux sympathique et parasympathique
Les fibres du SN sympathique se distribuent dans la
quasi-totalité des viscères et exercent leurs effets par
l’intermédiaire de la noradrénaline
L’adrénaline s’intègre au SN sympathique
Le SN parasympathique exerce ses effets par
l’intermédiaire de l’acétylcholine
Système nerveux sympathique




Le SN sympathique intervient dans les situations
d’urgence, en aigu
Ce système est vasoconstricteur, cardio-accélérateur,
bronchodilatateur, pupillodilatateur et hyperglycémiant
L’adrénaline, la noradrénaline et la dopamine sont des
médicaments « sympathomimétiques » qui activent les
récepteurs adrénergiques. Ils sont employés pour
augmenter le débit cardiaque et/ou la pression artérielle
L’activation chronique du SN sympahique est toujours
délétère (HTA, auto-aggravation insuffisance
cardiaque…)
Système sympathique
Système nerveux parasympathique


Il contrôle les activités involontaires des organes,
glandes, vaisseaux sanguins
Le système parasympathique utilise l’acétylcholine et est
responsable du ralentissement de la fréquence
cardiaque, de l'augmentation des sécrétions digestives et
de la mobilité du tractus gastro-intestinal. Il intervient
dans certains phénomènes pathologiques, tels les
évanouissements, les diarrhées, vomissements, larmes….
Système parasympathique
Système nerveux sympathique et
parasympathique
Adrénaline - Noradrénaline

La noradrénaline et l’adrénaline sont des
catécholamines

L’adrénaline est essentiellement synthétisée dans la
glande médullosurrénale (adjacente au rein)

Tyrosine → L- dopa → dopamine
→ noradrénaline → adrénaline
Adrénaline - Noradrénaline
Métabolisme
Inactivation par la M.A.O. et la C.O.M.T.


Récepteurs
◦ récepteurs adrénergiques alpha : 1 et 2
◦ récepteurs adrénergiques bêta : 1 et 2

Les récepteurs β sont situés au niveau du système
nerveux périphérique : les β1 se situent
essentiellement dans le cœur et les β2 dans le
poumon.
Agoniste alpha (alpha-stimulant)
EFFETS
 contraction de la pupille
(myosis)
 hypotension, bradycardie
 contraction utérine
 vasoconstriction
 relaxation du tube digestif
INDICATIONS
 glaucome
ex : PROPINE*
 choc cardiovasculaire
ex : NORADRENALINE*
Agoniste béta (béta-stimulant)
EFFETS
INDICATIONS
bêta-1
  fréquence cardiaque
 asthme
ex :VENTOLINE*
bêta-2
 bronchodilatation,
vasodilatation
 relaxation de l’utérus et de la
vessie
 menace d’avortement
ex : SALBUMOL*
Antagoniste alpha (alpha-bloquant)
EFFETS
- hypotension orthostatique
INDICATIONS
 hypertension artérielle
ex : MINIPRESS*
 troubles de la miction
ex : XATRAL*
Antagoniste béta (béta-bloquant)
EFFETS
  fréquence cardiaque
 vasoconstriction des petits
vaisseaux
 bronchoconstriction
 Hypoglycémie
INDICATIONS
 hypertension artérielle
ex :AVLOCARDYL*
 insuffisance cardiaque chronique
ex : KREDEX*
 infarctus du myocarde
 traitement de fond de la migraine
Acétylcholine
• Localisation :
• Tous les organes périphériques
• Système nerveux central
• Jonctions neuromusculaires reliant les motoneurones aux
muscles squelettiques.
• Métabolisme : Inactivée par la cholinestérase
• Récepteurs : récepteurs nicotiniques (stimulés par la
nicotine présente dans le tabac) et muscariniques (stimulés
par la muscarine, extraite d’un champignon). La stimulation de
ces récepteurs induit de nombreux effets végétatifs :
bradycardie, sécrétion salivaire et des muqueuses, sudation,
vasodilatation périphérique, augmentation du péristaltisme
intestinal et myosis.
Acétylcholine
• Sur le plan fonctionnel : neurotransmetteur excitateur
très répandu qui déclenche la contraction musculaire et
stimule l’excrétion de certaines hormones.
• Dans le système nerveux central : impliquée dans l’éveil,
l’attention, la colère, l’agression, la sexualité et la soif.
•On pense que l’acétylcholine intervient dans les
processus de la mémoire.
Acétylcholine
Cholinomimétique (Agoniste)
EFFETS
-  tonus et péristaltisme
intestinal
-  pression intra-oculaire
-  sécrétions
- bronchoconstriction
- Bradycardie
- Muscles : excitateur
(muscles striés) ou
inhibiteur (muscle
cardiaque )
INDICATIONS
- constipation sévère
ex : PROSTIGMINE*
- glaucome
ex : GLAUCOSTAT*
- maladie d’Alzheimer
ex: ARICEPT*, REMINYL*
(inhibiteurs de la
cholinestérase)
CONTREINDICATION
S
- Asthme
- Maladie de
Parkinson
Anticholinergique (Antagoniste)
EFFETS
  pression
intraoculaire
 sécheresse buccale
 constipation
 rétention d’urine
 tachycardie
 confusion mentale
INDICATIONS
syndrome extra-pyramidal dû à la maladie de Parkinson ou
aux neuroleptiques
ex : AKINETON*, ARTANE*,
LEPTICUR*
antispasmodique
(manifestations spasmodiques
et/ou douloureuses au niveau
du tube digestif, des voies
biliaires et urinaires)
ex :VISCERALGINE*
CONTREINDICATIONS
Glaucome
Adénome
prostatique
Histamine

Localisation
◦ muqueuse gastrique
◦ poumons
◦ hypothalamus, neurones : dans les mastocytes, les
PN basophiles

Métabolisme
◦ histamine formée dans le mastocyte (granule)
◦ histamine formée à partir de la L-histidine
◦ libération par mécanisme immuno-allergique

Récepteurs H1 H2 H3 couplés aux protéines G
Histamine
L’HA se trouve aussi bien dans le système nerveux
central que dans les cellules du tissu conjonctif et
les mastocytes.
 On ne connaît pas le rôle précis de l’HA au niveau
du système nerveux central. On pense qu’elle
intervient dans la régulation de l’éveil et de
l’appétit. La sédation et la prise de poids sont
proportionnelles à la capacité d’un antidépresseur
ou un antipsychotique de bloquer les récepteurs
de l’HA.

Histamine : effets pharmacologiques

Périphérique :
o Contraction des fibres lisses (poumon et
intestin)
o Tachycardie
o Effet secrétagogues gastriques

Centraux :
o Anorexie
o Analgésie, sédation, sommeil
o Hypothermie
Histamine
Agoniste H1
EFFETS
- Bronchoconstriction
- Tachycardie
- Anorexie
INDICATIONS
- vertige de Ménière, insuffisance
vasculaire cérébrale
ex : SERC*
Antagoniste H1 (antihistaminique H1)
EFFETS
 prévention des réactions
immuno-allergiques
 anti-émétique
 sédation
INDICATIONS
 rhume des foins, rhinites, urticaires
aigus
ex :VIRLIX*, ZYRTEC*
 mal des transports
ex : NAUTAMINE*
 Hypnotiques
ex :THERALENE*
Antagoniste H2 (antihistaminique H2)
EFFETS
  sécrétions gastriques
INDICATIONS
 ulcère gastro-duodénal
ex :AZANTAC*,TAGAMET*
Merci pour votre attention…