Principe de la chimie pertinent à la pharmacologie

Pharmacologie et thérapeutiques UE 2.11
IFSI 1ère année
Principe de la chimie pertinent à
la pharmacologie
F. Bengeloun – oct. 2015
Plan

Introduction

Les fondamentaux de la chimie
◦ Liaisons chimiques
◦ Eau et solutions aqueuses
◦ Acidité et basicité des solutions ioniques
◦ Hydrophilie et lipophilie

Application en pharmacologie
◦ Caractères physico-chimiques des médicaments
Introduction : la chimie
La chimie étudie :
 les éléments chimiques à l'état libre, atomes ou
ions atomiques,
 les associations par liaisons chimiques
 les interactions
La chimie est en lien avec :
 la biologie,
 la physique,
 la pharmacie …
Introduction : la chimie

La réaction chimique est un processus au cours
duquel on observe un changement de
composition de la matière : il y a
transformation
Loi de conservation de la matière (Antoine de
Lavoisier ,1789)
Au cours d’une réaction chimique, il y a
conservation de la matière. C’est-à-dire qu’un
élément peut apparaître sous différentes formes au
début et à la fin d’une réaction mais en aucun cas il
ne sera perdu.

Introduction

Qu’est ce que le médicament?
= Molécule chimique active + Excipients

Quelle est la composition du milieu biologique?
◦ Molécules biochimiques:
 Ions
 Protéines
 Sucres
 Lipides
◦ Environnement biologique
 Fluides (suc, sang, urine,…)
 pH
 Tissus (sanguin, Osseux, musculaire, nerveux…)
 Cellules (cellules nerveuses, cellules musc. ….)
Les fondamentaux de la chimie
 L’atome :
est le constituant élémentaire de la matière
 est le fragment le plus petit qui permet de
différencier un élément chimique d’un autre
 est formé d’un
noyau (nucléon),
concentrant toute
sa masse, autour
duquel gravitent
les électrons (nuage électronique)

Les fondamentaux de la chimie


Un atome contient autant de protons que d’électrons
 il est électriquement neutre
Un élément chimique se définit comme l'ensemble des
atomes dont le noyau comporte un nombre donné de
protons. Ce nombre est le numéro atomique, noté Z
Chaque élément chimique est représenté par un
symbole qui permet de l’identifier
(Na = Sodium, Cl = Chlore…)
Tableau périodique des éléments de
MendeleÏev
http://ekladata.com/O_OiBn-1R6aMqhscfMznPHugyfw.swf
Liaison chimiques
Les atomes ont tendance à s’associer pour donner
différents types d’édifices chimiques ou molécules
 Les atomes vont établir entre eux des interactions ou
des liaisons chimiques

LIAISON COVALENTE
LIAISONS NON COVALENTES
Interactions électrostatiques
Interactions de Vander Waals
Liaisons Hydrogènes
Effets Hydrophobes
La réaction chimique est caractérisée par
la rupture de liaisons entre les éléments (=
force de cohésion ou énergie qu'il faudra
apporter pour casser la liaison)

LIAISON COVALENTE
 Est le résultat de la
mise en
commun de deux électrons, un
de chacun des deux atomes
qui se lient.
 Le
terme de covalence
signifie que la liaison résulte de
la mise en commun d'une
valence (liaison) de chaque
atome.
 La
valence dépend de
l'organisation des électrons de
l'atome.
LIAISON
IONIQUE
 La liaison ionique résulte
de l’attraction entre
une espèce positive
(cation) et une espèce
négative (anion).
 La stabilité de la liaison
est
assurée
par
l'interaction
électrostatique
EX :Valence 0 : He, N Ar, Kr, Xe, Rn
Valence I : H, Li, Na, K, Cu, Ag, Au...
Existence jusqu’à 8 valences
Liaison covalentes

Exemple de la molécule d’eau H2O
Liaisons ioniques
Exemple du Chlorure de sodium.
 Forte différence d’électronégativité entre
l'atome de Chlore et l'atome de Sodium
qui conduit à un arrachement d'électron

Types de liaison chimiques
• Acide acétylsalicylique:
Constituée de simples et
doubles liaisons covalentes
•
ADN, protéines :
Liaisons covalentes +
liaisons hydrogènes
Eau et solution aqueuse : l’eau
• Composé inorganique le plus abondant du
système vivant (60 à 80% du volume des
cellules vivantes)
• L’eau est un solvant :
 capable de dissocier les cristaux ioniques
 capable de transporter diverses molécules
(nutriments, gaz respiratoires, déchets métaboliques)
 Milieu de réactions chimiques dont l’hydrolyse :
décomposition de l’eau en ions (H+ et OH-)
Eau et solution aqueuse




Une solution est un mélange liquide homogène
dans lequel un des constituants ( le solvant) est
en gros excès par rapport aux autres constituants
du mélange ( les solutés).
Si le solvant est de l'eau on obtient une solution
aqueuse
La concentration exprime la quantité de soluté
présent dans la solution.
http://ekladata.com/4DeTBleUVr__KDPrSeTbohdJUS0/dissolution_dilution_fusion.swf
Eau et solution aqueuse
Calcul de la quantité de soluté en solution
Concentration = rapport entre quantité de matière et
quantité de solvant



La concentration massique ( en g / litre)
C = m (en gramme) = en g.L-1
V (en
litre)
La concentration molaire ou molarité
n (en môle)
C = V (en litre)
= en môle.L-1
Sa valeur physiologique est située entre 280 et 300
mOsm/L dans le plasma sanguin.
Eau et solution aqueuse
En médecine :
• Perfusion avec :
◦ Solutions aqueuses salines (NaCl)
◦ Solutions aqueuses glucosées (G5)
Solution = mélange homogène d’au moins 2
substances (solvant et soluté) constituant une
seule phase

Les milieux biologiques naturels sont
des milieux aqueux
Eau et solution aqueuse
Exemple de calcul: solution de
Chlorure de Sodium à 0,9%
 Formule brute: NaCl
 Na (23); Cl (35) donc NaCl = 23+35
 Soit une masse molaire = 58
 0,9% signifie 0,9g de NaCl pour 100
ml ce qui correspond à la dissolution
de 9g de NaCl dans 1000ml soit 1litre
d'eau.
 9/58=0,155 soit 155 mmol/l
 On parle de solution d'électrolytes
car il se forme des cations et des
anions
Osmolarité
= L'osmolarité est la concentration d'un milieu.

Ceci fait appel à la notion d'osmose. L'osmose
est un phénomène de diffusion de la matière mis
en évidence lorsque des molécules de solvant
traversent une membrane semi-perméable
séparant deux solutions dont les concentrations
en soluté sont différentes ; le transfert de solvant
se fait alors de la solution la moins concentrée
(milieu hypotonique) vers la solution la plus
concentrée (milieu hypertonique) jusqu'à
l'équilibre (milieux isotoniques).
Osmolarité

L'osmose est un phénomène de diffusion de la matière
mis en évidence lorsque des molécules de solvant
traversent une membrane semi-perméable séparant deux
solutions dont les concentrations en soluté sont
différentes ; le transfert de solvant se fait alors de la
solution la moins concentrée (milieu hypotonique) vers la
solution la plus concentrée (milieu hypertonique) jusqu'à
l'équilibre (milieux isotoniques).
Osmolarité
Acide et bases : Acides
= Composé susceptible de céder un proton H+ en
solution aqueuse.
La concentration de protons détermine la force de
l’acide
Ex: HCL + H2O Cl- + H+ + H2O  Cl- + H3O+
NB : H+ n’existe pas à l’état libre en solution
aqueuse. Il se combine à la molécule d’eau pour
former l’ion H3O+
Acide et bases : Bases
= Composé susceptible de libérer des ions OHaprès réaction avec l’eau.
eau
Ex: NaOH

Na+ + OH-
Les ions hydroxyles (OH- ) se lieront aux protons H+
libres de la solution => formation de H2O
Diminution de H+ = augmentation du pH
Acide et bases
pH = potentiel hydrogène
 La mesure de la concentration en H3O+
permet de définir le caractère acide ou
basique d’une solution
pH = -log [H3O+]


Dans l’eau pure : [H3O+] = 10-7 mol.L-1
= [OH- ]
donc le pH de l’eau pure = -log [H3O+]
= -log [10-7 ]
=7
Acide et bases
Le pH sanguin est compris entre 7,35 et 7,45
Acide et bases
Hydrophile et lipophile : Composé
hydrophile
• Qui aime l’eau
• Grande affinité pour les solutions aqueuses
• Capacité à réaliser des liaisons chimiques
faibles avec le solvant aqueux. (constituant
polaires : OH, CO)
• Solubles dans le milieu aqueux
• Ex: ions (et composés ionisés), acide acétique,
paracétamol, etc…
Hydrophile et lipophile
Dissolution : Que se passe t-il?
Un composé est solide car les liaisons entre les
atomes, molécules ou ions créent la cohésion =
forces de cohésions
 Introduction dans l’eau
 Les molécules du solvant vont rompre les forces
de cohésions
Hydrophile et lipophile
NaCl = solide ionique
•
La cohésion du cristal est assurée par des
forces électrostatiques.
Les molécules d’eau doivent vaincre ces forces
pour s’immiscer dans le cristal
•
Chaque molécule d’eau entoure un ion
 solvatation des molécules du cristal et
dissolution du sel
Hydrophile et lipophile : composé
lipophile
• Qui aime les lipides
• Grande affinité pour les solutions huileuses
• Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles
avec le solvant huileux (via des constituants
apolaires : CH)
• Solubles dans le milieu huileux
Ex: Hydrocarbures, acides gras, molécules non
ionisées…
•
Hydrophile et lipophile
Le principe de dissolution est identique:
Les molécules du solvant vont rompre les liaisons
intramoléculaires d’une substance (soluté) et créer des
liaisons intermoléculaire avec le soluté.
Les composés à longue chaîne carboné seront lipophiles
(acide palmitique, acide oléique)
• La membrane d’une cellule:
 Bicouche lipidique
 Milieu de dissolution pour des substances lipophiles
Hydrophile et lipophile
Mais….Tout n’est pas si bien tranché
Certaines molécules sont à la fois hydrophiles et
lipophiles = molécules amphiphiles
2 pôles au sein de la même molécule:
 Pôle polaire: capable de réaliser des liaison avec
l’eau (hydrophile)
 Pôle apolaire: capable de réaliser des liaisons avec
« l’huile » (hydrophobe)
Ex: esters d’acide gras (stéroïdes), tensioactifs (polysorbates)
Hydrophile et lipophile
Hydrophile et lipophile
Dans un milieu aqueux, les molécules
amphiphiles se réorganisent et forment des
micelles
Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées vers
l’extérieur (où se trouve le solvant = eau = hydrophile)
Hydrophile et lipophile
Les tensioactifs permettent la dispersion de
constituants non miscibles
Dispersion de la phase huileuse dans
l’eau
Hydrophile et lipophile
Membrane
plasmique
Phospholipide
Application en pharmacologie
Et en pratique?….

Faire le lien avec les médicaments et
leur devenir dans l’organisme,

Leur mécanisme d’action
Caractères physico-chimiques des
médicaments
• Médicament
• Substance active chimique ou biologique =
principe actif
• Excipients: diluants, tensioactifs, colorants…
• Voie d’administration
• Per os
• Injection…
• Milieu général d’action: milieu aqueux
Caractères physico-chimiques des
médicaments
Les médicaments sont des molécules, parfois des éléments, qui
interagissent d'une manière le plus souvent spécifique avec
certaines des molécules endogènes qu'ils rencontrent. Ces
interactions sont à l'origine de leurs effets bénéfiques et
indésirables ainsi que des biotransformations qu'ils subissent. Ils
peuvent aussi interagir avec les constituants d'un micro-organisme,
bactérie, virus, parasite...
 La plupart des médicaments ont un faible poids moléculaire,
inférieur à 1000. Quand leur poids moléculaire est élevé, il s'agit
en général de polypeptides analogues aux molécules endogènes.
 Les molécules endogènes sur lesquelles agissent les médicaments
sont presque toujours des macromolécules: enzymes, récepteurs,
canaux etc.
 La liaison qui s'établit entre le médicament et sa cible endogène
est parfois de type covalent et le plus souvent de type interaction
faible.

Caractères physico-chimiques des
médicaments
En général, la structure chimique des
médicaments contient beaucoup d’hydrogènes
 Liaisons H possible
 Phénomène de chélations possible avec des ions
=> Peut influencer l’absorption
Caractères physico-chimiques des
médicaments
Diffusion passive:
•
Certaines molécules peuvent passer à travers :
◦ des canaux ioniques
◦ la membrane plasmique
Caractères physico-chimiques des
médicaments

Les principes actifs sont :
 Bases faibles ou acides faibles
 Peu nocifs chimiquement pour l’organisme
 Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé dans le
milieu biologique
• Lieu d’absorption différent : estomac (pH acide) ou intestin
(pH basique)
• Seront transportés (acides faibles) par l’albumine dans le
sang (forme de réserve)
Caractères physico-chimiques des
médicaments
• Sont hydrosolubles:
 Lieu de distribution immédiat: sang!!!
 Cas où le principe actif est incompatible utilisations de
surfactifs
Caractères physico-chimiques des
médicaments
Le plus souvent hydrophiles mais…
• Certains sont constitués d’une partie
liposoluble plus ou moins importante
 Passage facilité dans le cerveau
 Passage transmembranaire rapide
 Distribution du médicament dans les compartiments
osseux, dans le tissus graisseux,…)
Caractères physico-chimiques des
médicaments
Sont des molécules de synthèse chimique
 Constitués d’atomes reliés par des liaisons covalentes
(simple, double, triple)
 Sont capable de réagir chimiquement avec l’environnement
 Formation de nouvelles liaisons
 Dégradation par exposition aux acides, chaleur, lumière,
oxydants….
Application en pharmacologie
Mode d’actions du médicament (cf
pharmacodynamie)

Interactions chimiques avec sa cible
◦ Récepteurs
◦ Enzymes

Liaisons de faibles énergies (en général)

Nécessité de passage transmembranaire

Nécessité de transport vers la cible
Application en pharmacologie
•liaison à un
récepteur cellulaire
•modulation d’ un
canal ionique
(récepteur
modulant un canal)
•modulation d’ une
activité
enzymatique
(récepteur enzyme)
•modulation d’ un
transporteur
•modulation de l’
expression du
génome
La traversée des membranes
cellulaires
Rôle du pH
Liaison aux récepteurs
Représentation par
simulation numérique d'une
molécule de médicament
fixée sur son récepteur
(généralement une
protéine).
© CNRS Photothèque
Liaison aux récepteurs
Interaction par liaisons faibles d’un
principe actif avec un récepteur:
ici l’erlotinib (anticancéreux) avec un
récepteur
Structure moléculaire du domaine
kinasique en présence de l’inhibiteur
Erlotinib
Conclusion

Milieu biologique humain = milieu aqueux

Principes actifs = molécules chimiques capables
d’interaction avec les constituants du milieu
biologique

Interactions dépendent du caractères
intrinsèque du principe actif et de
l’environnement entourant ce principe actif

La capacité d’un principe actif à interagir avec sa
cible définit sa propriété thérapeutique
Merci pour votre attention