Biosynthèse des acides gras
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PLAN 1. INTRODUTION 2. LIEU ET ORIGINE DES AG SUBSTRATS 3. PRINCIPALES ETAPES 4. BILAN 5. REGULATION 2 INTRODUCTION • La majorité des acides gras sont exogènes . • Le niveau de synthèse est bas, (régime hyperglucidique) • Synthèse à partir de l’acétyl-CoA selon 03 mécanismes distincts, localisation intracellulaires différents : – Synthèse cytosolique (voie de Wakil) à partir de l’acétylCoA jusqu’au palmitoyl-CoA (C 16). – Elongation mitochondriale allongeant au-delà de C16 – Elongation et la désaturation microsomales formant les acides gras insaturés. SIEGE ET SUBSTRATS • Lieu = Foie, Tissus adipeux, Glandes mammaires Glucides (GLU, FRU) +++ Glycolyse Régime Hyperprotidique ++ Acides Aminés Oxydation du pyruvate +++ Fermentation des Fibres alimentaires Alcool Acétate foie Voie des pentoses- P Navette citrate-malate-pyruvate CK+CRM • Siège cellulaire = cytoplasme sortie des acétylcoA de la mitochondrie S/F de Citrate 4 Vue d’ensemble 1. Enz de condensation 2. β- cétoacyl réductase 3. β- OHacyl DSHase 4. Enoyl réductase PRINICPAUX ETAPES • 4 étapes: 1. synthèse et transport du citrate SHCoA AcétylCoA CO2 CH3-CO-S.CoA H2O P Déshydrogénase PYR SHCoA CH3-CO-COOH P Carboxylase CO2 + ATP ADP + Pi Citrate synthétases Oxaloacétate HOOC-CH2-CO-COOH Citrate CH2-COOH l HOOC-CH2-C-COOH l OH Transport du citrate = « Navette citrate –malate –pyruvate » GLU PYR lipogenèse mitochondrie acétylCoA PYR acétylCoA Citrate synt P DH PC oxaloacétate Cycle de Krebs citrate citrate CO2 PYR Citrate lyase MDH Enz malique NADPH,H+ NADP+ Malate Oxaloacétate recyclé NADH,H+ NAD+ 7 2. Synthèse du malonylCoA ACC CH3-CO-S.CoA + CO2 acétylCoA ATP HOOC-CH2-CO-S.CoA malonylCoA ADP + Pi - 2 Réactions : ACC (AcétylCoA carboxylase) Enz allostérique) Biotine-ENZ +ATP + CO2 CO2-biotine-ENZ + acétylCoA CO2-Biotine-ENZ + ADP+ Pi Malonyl-CoA + biotine-ENZ - Étape irréversible , limitante, régulée - MalonylCoA : « briques élémentaires de la synthèse » Régulateur de la synthèse et du catabolisme 3. Synthèse du palmitate (16c) • Complexe multienzymatique = acide gras synthétase (AGS) 7 activités enzymatiques: AT : acetyl transacylase β- cétoacyl synthétase MT: malonyl transacylase (SH) CE : enzyme de condensation KR : β- cétoacyl réductase DH : β- hydroxyacyl déshydrogénase ER : enoyl réductase TE : thioestérase 1 protéine= ACP (acyl carrier protein) transporteuse d’acyl Dimère = 2 chaînes polypeptidiques associées tête –queue 9 Complexe : AGS OH OH MT AT CE TE ER DH KR ACP SH SH SH SH ACP KR DH ER CE MT OH TE AT OH 10 1 tour = 1 cycle = 4 réactions = schéma général Acétyl-CoA 1 + malonyl-CoA transacylation condensation 2 3 4 Réduction NADPH,H+ Déshydratation Réduction Cycle ou tour d’Hélice de Walkil NADPH,H+ CH3-CH2-CH2-CO-S-Protéine (4c) Butyryl-ACP Palmitoyl-ACP (16c) = répétition des cycles 6 fois L’AGS effectue Ia synthèse du 1er AG à 4c = butyryl-ACP= 1er tour, puis élongation de la chaîne par ajout de chaînons à 2C jusqu’au palmitate 11 1ère Etape = 2 réactions= synthèse de l’ acétoacétyl-ACP • Transacylation: – Acylation de la AT par fixation de l’acétyl-CoA (OH) – Acylation de la MT par fixation du malonyl-CoA (OH) – Transfère du gpt acétyl sur le SH de la CE catalysé par AT – N’a lieu qu’1 seule fois – Transfère du gpt malonyl sur le SH de l’ACP catalysé par la MT • Condensation: – Décarboxylation de la malonyl-ACP et condensation avec l’acétyl de la CE pour former l’acétoacétyl-ACP – Réaction irréversible 12 2ème Etape= Transformation de l’acétoacétyl-ACP en butyryl-ACP = 3 réactions CH3-CO-CH2-CO-S-ACP 1. Réduction de l’acétoacétyl-ACP NADHPH,H+ KR NADP+ CH3-CHOH-CH2-CO-S-ACP β-OH-acyl-ACP 2. Déshydratation DH H2O CH3-CH=CH-CO-S-ACP trans-2- énoyl-ACP = buténoyl-ACP 3. Réduction ER NADHPH,H+ NADP+ CH3-CH2-CH2-CO-S-ACP Butyryl-ACP = 4C FIN du 1er tour 13 Etapes des Tours suivants palmitate élongations Transacylation: • Transfère du grpt butyryle sur le SH de l’enzyme de condensation (CE) et incorporation d’un nouveau malonyl-CoA. • Transfert du malonyl sur le SH de l’ACP Condensation : • Décarboxylation du malonyl-ACP et condensation avec le butyryl • Réduction, déshydratation, et réduction Acyl-ACP à 6C • Répétition des cycles jusqu’au palmitoyl-ACP = • libération du palmitoyl-CoA par la thioestérase (TE) CH3-(CH2)7-CO.S-ACP TE CH3-(CH2)7-CO.S-CoA CoASH 14 4. Synthèse des autres AG > 16 C et insaturés À partir du palmitate par élongation et insaturation • Elongations mitochondriales: - Palmitoyl-CoA mitochondrie par la navette carnitine - Elongation par simple réversibilité de la β-oxydation sauf dans la dernière réaction le NADP remplace le FAD - AcétylCoA est le donneurs d’unités dicarbonés 16 4. Synthèse des autres AG > 16 C et insaturés • Elongations / désatuations microsomiales: - Elongations catalysées par des élongases, - MalonylCoA est le donneurs d’unités dicarbonés - Désaturations par des AcylCoA désaturases : pas de possibilité de créer des doubles liaisons au delà 9 = AGPI apportés par l’alimentation (3 et 6) essentiels: – à la synthèse de l’acide arachidonique – précurseur des prostaglandine et leucotriènes – nécessaires à la croissance cellulaire et aux cellules nerveuses 17 BILAN METABOLIQUE DE LA SYNTHESE DU PALMITATE (C16) Synthèse du malonyl-CoA: 1 Acétyl-CoA + CO2 + ATP 1malonyl-CoA + ADP + Pi 1er tour : 1 Acétyl-CoA + 1malonyl-CoA + 2 NADPH,H+ butyryl-ACP + 2 NADP+ + H2O + 2 CoASH+ Co2 La synthèse nécessite 7 tours: 1 Acétyl-CoA + 7 malonyl-CoA + 14 NADPH,H+ + palmitoyl-ACP + 14 NADP+ + 7 H2O + 8 CoASH Au total: 8 Acétyl-CoA + 14 NADPH,H+ + 7 ATP 1 palmitoyl-ACP + 8 CoASH +7 ADP + 7 Pi + 7H2O+14NADP+ 1 palmitoyl-ACP + CoASH 1 palmitoyl-CoA + ENZ 18 REGULATION DE LA SYNTHESE DES AG • Est fonction : – Disponibilité en Substrats d’origine glucidique sous contrôle hormonal (état nutritionnel et besoins énergétiques) – Activité de l’AcétylaCoA Carboxylase ACC 1. Contrôle allostérique PalmitoylCoA Acyl-CoA - ACC + Citrate 2. Contrôle par modification covalente Inactive phosphorylée Active non phosphorylée 19 3. Contrôle hormonal DE L’ACC P.post prandiale INS/GLU Insuline + phosphatase Pi ACC Non PHOS = AC ATP H2O ACC PHOS= INAC ADP Prot Kinase . AMPc dépendante + Jeûne INS/GLU ADR 20 retenir: • 1. Quand il y biosynthèse, il n’y a pas d’oxydation • 2. biosynthèse quand la cellule dispose suffisamment de glucose et d’ATP pour ses besoins énergétiques • 3. la biosynthèse a besoin d’acétyl- CoA mitochondrial et de NADPH,H+ (fourni par la navette malate-pyruvate et par la voie des pentoses -P • 4. le foie chez l’homme est le site majeur de la biosynthèse des AG (autre site : cellule adipeuse) 21
