Les leucémies - ifsi du chu de nice 2012-2015

Les leucémies
Les
Leucémies
Dr Poiree
Décembre 2011
Affections hématologiques malignes caractérisées
par une prolifération anormale, dans la moelle
osseuse, d’un clone cellulaire anormal
Issu des lignées lymphocytaires ou myéloïdes
Bloqué à un stade précis de différenciation
Maladie hétérogène
Leur pronostic est très variable d’une forme
à une autre.
En 2000, 6 243 nouveaux cas de
leucémies
(3 609 pour les hommes, 2634 pour
les femmes)
Mortalité par leucémie la même
année de 4 695 décès.
Les cellules sanguines :
globules rouges, globules
blancs et plaquettes
HEMATOPOÏESE :
Succession d'évènements biologiques
aboutissant à une cellule sanguine mûre
c’est la genèse des cellules sanguines.
Hématopoïèse
Cellule souche
Le sang est composé de cellules matures qui ne se
divisent plus.
> les globules rouges (appelés aussi érythrocytes
ou hématies)
Leur fonction principale est le transport de l'oxygène.
L'oxygène se lie à une substance contenue dans le globule
et qui lui donne la couleur rouge, l’hémoglobine ;
les globules blancs ou leucocytes :
ils ont un rôle important dans la lutte contre les infections.
On en distingue deux grands groupes, dont la
dénomination a été définie suivant leur aspect au
microscope :
- les polynucléaires (cellules à noyaux irréguliers,
comme s’il y en avait plusieurs) qui représentent
60 à 70 % des leucocytes ;
- les cellules mononucléées (avec un noyau bien régulier)
qui se répartissent en lymphocytes (25 à 30 % des
globules blancs) et les monocytes (2 à 10 %).
Les polynucléaires: neutrophiles,
éosinophiles, basophiles
Les lymphocytes: T ou B: diffèrent dans
leurs structures, leurs fonctions
physiologiques, notamment immunitaires.
Toutes ces cellules ont donc une structure
chimique distincte d'où la possibilité de les
différencier par des réactions
immunohistochimiques.
Les plaquettes :
elles participent à
l’hémostase,
c’est-à-dire à l’ensemble des
processus qui permettent
d’arrêter les hémorragies.
La moelle osseuse
Substance semi-liquide, contenue à
l’intérieur des os plats (crâne, vertèbres,
bassin…)
Les cellules souches, pluripotentes
Erythroblastes : précurseurs des globules
rouges
Lymphoblastes : prolymphocytes puis
lymphocytes
Myéloblastes: promyélocytes, myélocytes
puis granulocytes (lignée myéloïde)
Mégacaryocytes précurseurs des
plaquettes
Définition :
Une leucémie, c'est l’accumulation ou la prolifération
incontrôlée de cellules hématopoïétiques
(c'est-à dire d’une cellule à l'origine d'une lignée
cellulaire)
dans la moelle osseuse.
Ces cellules jeunes, immatures, envahissant la
moelle osseuse, empêchent la fabrication normale
des autres cellules sanguines.
Suivant qu'il s'agisse de la lignée des lymphocytes
ou des polynucléaires, on parle de leucémies
lymphoïdes ou de leucémies myéloïdes.
Classification des leucémies
Les quatre grands types de leucémies
> les leucémies chroniques
Evolution clinique généralement longue
(plusieurs années)
Suivant qu’il s’agisse de cellules
lymphocytaires ou myéloïdes, on parlera de
leucémie lymphoïde chronique ou de
leucémie myéloïde chronique
les leucémies aiguës
Evolution clinique rapide
Suivant l’origine
Lymphoblastes :cellules normalement
destinées à devenir des lymphocytes
Myéloblastes:normalement destinées à
devenir des polynucléaires, des plaquettes ou
des globules rouges et donc
leucémies aiguës lymphoblastiques ou
myéloblastiques.
Facteurs de risque
 Inconnu dans la majorité des cas: 90% des cas
 Radiations ionisantes
 Toxiques : hydrocarbures , pesticides???
 Benzène
 Chimiothérapies: LAM secondaires
cyclophosphamide, VP16, anthracyclines
Les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC)
Hémopathie lymphoïde chronique : accumulation
anormale de la lignée lymphoïde: prolifération
monoclonale de lymphocytes B.
Lymphocytose sanguine > 4000
Ces LLC sont peu évolutives et comme elles
surviennent le plus souvent après 60 ans, leur
pronostic est assez favorable dans la majorité des
cas.
Epidémiologie
C’est la + fréquente des leucémies en Occident.
Prédisposition familiale.
≈ 60 ans
Signes cliniques:
Variables : fatigue, adénopathies
(augmentation de volume des ganglions)
siégeant dans les divers territoires
(cou, creux axillaires, creux inguinaux) (70%)
Grosse rate, gros foie, ou encore, grosses
amygdales.
Mais bien souvent, le diagnostic est fait par
une simple numération de la formule
sanguine (N.F.S.) faite en routine. (30% des
cas)
Leucemie lymphoide chronique: : adénopathie
Leucemie lymphoide
chronique:
lymphoadenopat
hie cervicale
bilaterale chez un
homme de 65
ans. [Hb 12.5
g/dl; GB 150 x
109/L
(lymphocytes
140 x 109/L);
plaquettes 120 x
109/L]
(LLC):
Organomegalie
 Bilan :
 Bilan sanguin : NFS + immunophénotypage
 Bilan d’extension : Scanner cervico thoraco
abdominal
 Electrophorèse des protéines
 Test de coombs :auto immunité souvent associée
La numération formule sanguine
est l'examen microscopique et le comptage des éléments
du sang, prélevés par une simple prise de sang.
En cas de LLC, cette numération va montrer un taux très
élevé de lymphocytes, persistant sur plusieurs semaines.
La ponction de moelle osseuse n’est pas nécessaire au
diagnostic, celui-ci pouvant se faire sur le sang.
Leucemie lymphoide
chronique:
(Hb 9.0 g/dl; GB 190 x 109/L; piastrine
70 x 109/L).
Traitement de la LLC
Trois stades :
> A : asymptomatique (simple excès isolé de lymphocytes
sanguins),
> B : moins de 3 aires ganglionnaires atteintes,
> C : atteinte ganglionnaire diffuse, anémie, chute des
plaquettes.
Dans les formes simples, asymptomatiques (stade A),
on se contente d'une simple surveillance.
Le traitement ne s'impose que dans les formes plus
sévères (stades B et C).
Le traitement repose sur une chimiothérapie :
> en première ligne : chlorambucil (Chloraminophène®),
médicament donné par voie orale, de façon continue,
durant plusieurs mois.
Ce traitement est en général bien supporté.
dans les formes plus sévères ou résistantes au
Chloraminophène®:
D’autres chimiothérapies par voie orale sont possibles :
la fludarabine (Fludara®) ou l’association de divers
produits par voie veineuse.
Les traitements les plus actifs peuvent aussi être toxiques
pour les globules du sang et les défenses immunitaires.
Ces traitements freinent la maladie un certain temps
mais ne sont pas curatifs.
Plus récemment, une nouvelle classe de médicaments est
apparue :
il s'agit d'anticorps monoclonaux comme l'alentuzumab
(MabCampath®), commercialisé en France pour
les patients en échec de la chimiothérapie et provoquant
la destruction des lymphocytes.
Autogreffe …… allogreffe
Les leucémies myéloïdes chroniques (LMC)
Mécanisme, clinique et évolution particulière +++
Prolifération de globules blancs de la série des «
granulocytes »(polynucléaires) associée à une anomalie
chromosomique caractéristique : le chromosome de
Philadelphie : une partie du chromosome 22 se fixe sur le
chromosome 9.
Les signes d'alarme
Fatigue, fièvre inexpliquée, pesanteur abdominale.
Splénomégalie +++++ : inconstante
Dans 50 % des cas, c'est une numération sanguine
systématique ou faite pour une toute autre cause qui
découvre une hyperleucocytose (élévation du taux
de leucocytes), associée à la présence de cellules
normalement présentes dans la moelle mais pas dans
le sang.
Le diagnostic
Cytologie, caryotype +++ montrant le chromosome
anormal (sur le sang, voire éventuellement sur un
prélèvement de moelle osseuse).
L'évolution
est plus ou moins longue, mais va se faire inexorablement
vers une aggravation, avec fatigue, état fébrile, montée
importante du taux de leucocytes, puis passage à la
forme aiguë, marquée par le passage dans le sang de
cellules immatures, les blastes.
Le traitement est obligatoire et plus agressif que dans la LLC.
Le pronostic vital est menacé.
Les « thérapeutiques ciblées » : il s'agit de médicaments agissant
sur certains signaux commandant la croissance des cellules et qui
sont hyper-exprimés dans certains cancers.
L'imatinib (Glivec®) est l'une de ces molécules, très efficace dans le
traitement des leucémies myéloïdes chroniques, y compris
en transformation aiguë.
Il est à présent systématiquement proposée en première intention
car plus efficace, mieux tolérée et plus aisée
d’administration (voie orale) que l’interféron.
Les sujets jeunes, résistants au Glivec®, peuvent se voir proposer
une greffe de moelle (s’il y a des donneurs compatibles dans leur
fratrie ou au sein des banques de donneurs).
Les leucémies aiguës
Prolifération incontrôlée dans la moelle osseuse des
cellules souches d’une lignée hématopoïétique avec un
arrêt de leur maturation.
Les cellules anormales et immatures sont alors
déversées dans le sang. Une leucémie aiguë peut toucher
la lignée lymphoïde (leucémie aiguë lymphoblastique)
LAL; ou la lignée myéloïde (leucémie myéloïde aiguë ou
myéloblastique). LAM.
 Début brutal ou progressif sur plusieurs mois
 Un ou plusieurs signes
 Parfois découverte fortuite
Leucémies aiguës lymphoblastiques
Les signes d'alarme sont plus ou moins sévères, souvent
d'apparition plus ou moins rapide :
> atteinte de l'état général (fatigue, fièvre, amaigrissement),
> angines à répétition, bronchites,
> tendance aux saignements répétés du nez, apparition de
« bleus » ou ecchymoses spontanés, saignements des
gencives, saignements divers,
> tuméfaction des ganglions lymphatiques,
> douleurs osseuses.
Parfois même, la maladie est découverte du fait de la
localisation à divers organes comme les méninges ou les
testicules.
Signes et symptômes
Signes généraux: asthénie, fièvre spécifique, anorexie
Douleurs osseuses ( 20 à 40 % des cas ), souvent dans
les membres inférieurs, souvent violentes, pouvant
entraîner une boiterie ou un refus de la marche
Tassement vertébral
Syndrome tumoral
 Les cellules malignes monoclonales appelés
« leucoblastes » ou « blastes », vont progressivement
envahir la moelle osseuse puis passer dans le sang et
coloniser éventuellement d’autres organes
hématopoïétiques (foie, rate, ganglions) ou non (
peau, système nerveux central, testicules).
Infiltration du tissu hématopoïétique
= Syndrome tumoral
 L’hépato-splénomégalie est également fréquente. Elle
sera appréciée en centimètres au-delà du rebord costal
et sur la ligne mamelonnaire. Elle est présente chez
environ la moitié des patients.
 Parfois pas de syndrome tumoral
Atteinte extra hématologique
 Atteinte du système nerveux central : elle n'est présente que chez 5%






des patients au moment du diagnostic. C'est le site le plus courant de la
localisation leucémique extramédullaire .
Infiltrations rénales avec néphromégalie habituellement bilatérale
Atteinte cutanée (leucèmides - plutôt forme congénitale et du
nourrisson ou forme T)
Atteinte oculaire (rétine, nerf optique ou chambre antérieure de l'oeil,
maisaussi hémorragie du vitrée).
Les localisations leucémiques cardiaques ou péricardiques, digestives,
pleurales ou pulmonaires sont rares voire exceptionnelles.
Atteinte testiculaire: gros testicule non douloureux : rare au diagnostic
Atteinte muqueuse : hypertrophie gingivale
INFILTRATION LEUCEMIQUE
Leucemie aigue:
homme de 59 ans
présentant une
asymétrie faciale :
paralysie nerf cranien
(FACIALE) par une
infiltratione meningée
leucemique.
INFILTRATION LEUCEMIQUE
CUTANEE:
multiples, lesions
éritematoses
cutanées
Syndrome insuffisance médullaire
L'anémie
Fréquente et généralement d'installation progressive
donc bien supportée.
Si elle est – bien supportée : asthénie, céphalées,
dyspnée d'effort ou de repos voire angor d'effort,
palpitations, lipothymies, vertiges, tachycardie. Elle
traduit le début déjà un peu ancien de la maladie.
La pâleur, d'installation progressive, a parfois échappé à
la famille et à l’entourage.
Syndrome d’insuffisance médullaire
La thrombopénie :
ll existe souvent un purpura qui peut être localisé et peu
important ou parfois extensif.
Des manifestations hémorragiques sont possibles (
gingivorragies, épistaxis, hémorragies digestives, le
grand risque étant l’hémorragie cérébro-méningée).
Thrombopénie dans les LAM
Leucemie aigue
myéloide :
pétecchies
hémorragiques
Syndrome d’insuffisance médullaire
La neutropénie :
L'infection peut être présente dès le début et liée à la
neutropénie.
Le plus souvent c’est une fièvre non documentée mais qui ne
cèdera qu'à l'institution du traitement antibiotique.
Il peut s’agir d’infections ORL à répétition, d’angines ulcéronécrotiques, de stomatite ( candidose ou herpès ), d’abcès
péri-rectaux, de surinfections fréquentes, faciles et
récidivantes.
LEUCEMIES AIGUES :
SYMPTOMES CLINIQUES
 Signes en rapport avec
l’insuffisance médullaire
 Signes en rapport avec la
dissémination maligne
 Pâleur, asthénie,
 Douleurs osseuses
anorexie, vertiges et
dyspnée d’effort
 Pétéchies, ecchymoses et
hémorragies
 Fièvre, infection locale
ou disséminée sévère
 Hépatomégalie
 Splénomégalie
 ADP superficielles
 Syndrome médiastinal
 Signes neurologiques
 Signes testiculaires
Tableaux graves
 Leucostase pulmonaire: détresse respiratoire, hypoxie,
pneumopathie
 Leucostase cérébrale: troubles de la conscience,
convulsions.
 Syndrome hémorragique: thrombopénie, CIVD
 Compression tumorale : adénopathies médiastinales:
syndrome cave supérieur ou détresse respiratoire par
compression ( LAL T)
Le diagnostic
 Numération-formule sanguine
EIle recherche les signes d’insuffisance médullaire:
 anémie parfois profonde, habituellement normochrome,
normocytaire ou macrocytaire, en général arégénérative
 thrombopénie souvent marquée ( (< 20 000) et
 neutropénie presque toujours < 1000.
La leucocytose est variable, de la leucopénie importante
À l’hyperleucocytose considérable, fonction du nombre de blastes
circulants.
La leucocytose est un facteur pronostic +++ majeur
Forme hyperleucocytaire si GB > 100 000
Hémoglobine normale = évolution rapide
Le diagnostic
 Numération-formule sanguine
Elle recherche la présence de cellules blastiques.
Le diagnostic est évident en cas d’hyperleucocytose ( > 100 000 ) , constitué
de blastes circulants.
Il est exceptionnel que l’hémogramme soit normal mais cela peut se voir
dans les formes débutantes, ce sont alors les signes d’appel cliniques qui
conduiront au myélogramme.
Dans les formes leucopéniques parfois non blastiques (formes à cinétique
lente), le myélogramme seul permettra le diagnostic.
Dans les formes à cinétique rapide il n’y a pas d’anémie et la thrombopénie
est > 80 000.
Le diagnostic
 Le myélogramme
 Indispensable pour poser le diagnostic et typer précisément
la maladie
 Il sert de référence.
 Il va objectiver la plupart du temps une moelle riche avec
une infiltration massive par des précurseurs plus ou moins
atypiques.
 Par définition on parle de leucémie aiguë si il y a plus de
30% de blastes dans la moelle par rapport à l’ensemble des
cellules médullaires. Il y a une diminution voire un
disparition des lignées cellulaires normales, l’absence de
mégacaryocytes est la plus constante.
Le diagnostic
 Le myélogramme
Acte simple, douloureux
Emla 2 heures avant + MEOPA
Sternum ou Crêtes iliaques antérieures ou postérieures:
os plats où la moelle est abondante
Trocard de Mallarmé ou aiguilles
Etalement sur lame pour cytologie
Tubes contenant de la moelle
Classification des LA
 Cytologie:
 Coloration May-Grunwald-Giemsa: frottis
 Réactions cytochimiques: estérase, péroxydase
 Immunophénotypage:
 Recherche d’antigène à la surface des cellules à l’aide
d ’anticorps monoclonaux
 Détermine à quelle lignée appartiennent les cellules et parfois
leur degré de différenciation
 Cytogénétique:
 Certaines sont spécifiques
 Sont un élément pronostic
Le diagnostic
 Le myélogramme
Cytologie : quantification des cellules anormales ,
classification en fonction de leur forme
Résultat en quelques heures
Cytochimie : marquage chimique des cellules pour
différencier LAL et LAM
Le diagnostic
 Le myélogramme
Immunophénotypage : Marquage immunologique des blastes
pour typer plus finement la LA
Cytogénétique : recherche d’anomalies qualitatives et
quantitatives des chromosomes des blastes
Biologie moléculaire : Anomalies génétiques à l’echelle de
l’ADN ou de l’ARN des cellules tumorales. Permet de
detecter des cellules anormales à des seuils beaucoup plus
bas .
Interêt du typage précis
 Préciser l’origine de la maladie:
Les cellules souches sont pluripotantes au départ :
Cellules souches Lymphoïdes
T B NK
Cellules souches Myéloïdes
Erythroblaste, Mégacaryocytes, Promonocytes,
Myéloïdes neutrophiles, éosinophiles, basophiles
 LAL B ou T
 LAM : 10 sous types ( M0 à M7)
Interêt du typage précis
Préciser les éléments caractéristiques pour chaque
leucémie:
adapter le traitement
améliorer la surveillance
Groupes de risque = Groupes de traitement
 Très haut risque: intensification des trt, parfois
indication de greffe de moelle
Bilan
Radiographie thoracique : élargissement du
médiastin voire d'un épanchement pleural, image de
pneumopathie d'origine infectieuse ou plus rarement
une image de type leucostase.
Echographie abdomino-pelvienne : volume
hépatique et splénique et habituellement leur
caractère homogène, l'existence d'adénopathies
profondes ou sous-diaphragmatiques, la
néphromégalie éventuelle.
Bilan
 Bilan d’hémostase
 Biochimie :uricémie, LDH, Ca, Ph, K
 Groupe sanguin
 Bilan infectieux si nécessaire
 Ponction lombaire : recherche de cellules anormales.
Peut être différée dans les formes hypercytaires ou
risque hémorragique majeur
Evaluation et conditionnement
 Dans la majorité des cas la LAL n’est pas une urgence
thérapeutique
 Sont à traiter rapidement les formes très
hyperleucocytaires, les formes avec gros médiastin
compressif, les LAL avec CIVD, les LAL oilguriques
 Transfert dans un centre spécialisé
 Pose VVP pour hyperhydratation
 Pose KT central , bilan médullaire et PL avec
intrathécale au bloc
Les traitements
Adaptés en fonction du type de leucémie aiguë lymphoblastique,
ils sont déterminés par les examens du bilan.
L'élément majeur du traitement est la chimiothérapie associant plusieurs
produits.
4 phases majeures :
> Induction: comprend divers agents, dont plusieurs antimitotiques
(vincristine, daunorubicine, L-asparginase) et cortisone, par cures
successives, jusqu'à obtention d'une rémission complète,
Il est nécessaire de poursuivre le traitement par une phase de consolidation.
Prévention de l'atteinte du système nerveux central
par des injections intra rachidiennes de chimiothérapies,
associées ou non à une irradiation crânienne à dose modérée.
> Re - Consolidation : poursuite de la chimiothérapie sur un
mode moins intense. Après quelques semaines, elle sera ellemême réduite pour passer au
> Traitement de maintenance durant plusieurs mois.
au total, il s'agit d'un traitement d'environ 18 mois.
La période de traitement actif sera suivie d'une surveillance
régulière durant au moins 5 ans pour dépister une éventuelle
rechute.
L’aplasie médullaire
C’est la réduction considérable voir la disparition complète dans la
moelle osseuse des trois lignées sanguines ou de l’une d’entre elles.
Les risques encourus par l’aplasie médullaire diffèrent selon les
lignées sanguines touchées.
Risque d’anémie s’il s’agit de la lignée érythroblastique (lignée des
globules rouges). En cas d’anémie, le médecin prescrira une
transfusion sanguine de globules rouges.
Risque hémorragique s’il s’agit de la lignée mégacaryocytaire (lignée
des plaque ttes). Les premiers signes hémorragiques seront des
épistaxis et des saignements des muqueuses. Le médecin prescrira
alors une transfusion sanguine de plaquettes.
Risque infectieux s’il s’agit de la lignée granulocytaire (lignée des
globules blancs). Ce risque est très important et demande des
précautions particulières, en particulier chez l’enfant leucémique
puisque, en plus du traitement, sa maladie a elle- même des effets
néfastes sur ces lignées sanguines.
L’alopécie
Elle survient après la cure de chimiothérapie ou de
radiothérapie. Il n’existe pas de traitements préventifs ou
curatifs efficaces, les cheveux et les poils repousseront seuls
une fois les traitements terminés. En attendant, on pourra
proposer de porter une perruque ou une casquette.
En cas de rechute
Une rechute peut soit se manifester par le retour de certains
signes cliniques, soit être décelée par des examens
systématiques (anomalie sanguine).
Une des complications relativement fréquentes est une
localisation méningée, ou encore testiculaire.
Le traitement est, chaque fois que possible, une greffe de moelle
allogénique, c'est-à-dire provenant d'un donneur dit compatible,
qui est le plus souvent l'un des frères ou soeurs.
La greffe de moelle, pour pouvoir « être acceptée » par le
malade, nécessite un conditionnement de celui-ci, c'est-à-dire la
suppression de toutes ses défenses immunitaires par une
chimiothérapie courte et intense (± radiothérapie).
Les leucémies myéloïdes aiguës
Plus rares chez l'enfant (20 % des leucémies)
Elles s'observent plus volontiers chez l'adulte.
Elles sont caractérisées par la prolifération des
cellules jeunes normalement destinées à devenir des
polynucléaires, des monocytes, des plaquettes ou
encore des globules rouges.
La classification
des différents types de leucémies myéloïdes aiguës repose
sur l’aspect des blastes et leur expression variée d’antigènes
à leur surface (définissant divers sous-types : M0, M1, M2… à
M7)
mais aussi sur la présence de certaines anomalies
chromosomiques.
Le caractère inaugural de la maladie, ou sa survenue au
décours d’une maladie chronique de la moelle osseuse,
intervient également.
Le traitement
de base est une chimiothérapie souvent lourde, associant
divers produits, et qui comportera successivement une
phase d'induction, suivie de consolidation, voire
d'intensification par greffe de moelle, ou de cellules souches
autologues chez les patients jeunes si une rémission
complète est obtenue.
Le pronostic
dépend principalement de l’âge,
du type cytologique des blastes,
des anomalies chromosomiques,
de l’existence d’une maladie pré-existante de la
moelle osseuse
et bien sûr de la réponse aux traitements.
Place de la greffe de moelle
 LAL en RC 1 dans les formes de mauvais pronostic
 LAL en rechute après obtention d’une deuxième
rémission
 LAM en RC 1 si donneur intrafamilial
 LAM en RC1 avec facteur de mauvais pronostic ou en
RC2
Leur évolution
Le pronostic des leucémies, notamment des leucémies
aiguës, a été progressivement transformé au cours
des trente dernières années, avec une réduction
remarquable du taux de mortalité, principalement pour les
leucémies lymphoblastiques de l'enfant, dont le taux de
guérison atteint près de 80 %.
Toutefois, ces progrès se font au prix de traitements
lourds et agressifs.