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« Unité des fondements de la médecine » Tolérance et régulation immunitaire Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa Bioscience 102 Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: [email protected] Objectifs • Définir la tolérance centrale et décrire le processus de sélection thymique des lymphocytes T. • Définir la tolérance périphérique. • Décrire ce qu’est l’anergie et le rôle 190 de l’antigène CTLA-4. • Décrire le développement et la fonction des lymphocytes T régulateurs. • Décrire le rôle des cytokines dans la régulation des réactions immunitaires. 2 Immunorégulation • Un équilibre entre l’activation et la suppression des cellules effectrices afin de maximiser l’efficacité de la réponse sans endommager l’hôte Activation (Immunité) Auto-immunité Suppression (Tolérance) Immunodéficience 3 La Tolérance • Définition: – Réponse immune spécifique qui se traduit par une absence de réactivité suite à l’exposition de lymphocytes à un antigène • Tolérogène vs immunogène • Pourquoi: – Tolérance du soi • Tous les individus devraient être tolérants à leurs propres antigènes • Intolérance = auto-immunité 4 Les Antigènes • Immunogène: – Antigène qui induit l’activation des lymphocytes • Tolérogène: – Antigène qui induit la tolérance des lymphocytes • Élimination – apoptose • Suppression – anergie • Ignorance – non réactive 5 Immunogène vs Tolérogène Caractéristiques Favorise l’immunité Favorise la tolérance Forme physique Gros, agrégats, complexe, apprêté de façon approprié soluble, sans agrégats, simple et petit, non-apprêté Route d’administration Sous cutané ou intramusculaire Oral ou, parfois, intraveineux Dose de l’antigène Dose optimale Très grande ou petite dose 6 Types de Tolérances • Tolérance centrale – Élimination des lymphocytes qui réagissent avec des Ag du soi dans les organes lymphatiques primaires – Thymus = cellules T – Moelle osseuse = cellules B • Tolérance en périphérie – Élimination ou rendre anergique les lymphocytes qui réagissent avec des Ag du soi dans les organes lymphatiques secondaires 7 Sélection Thymique des lymphocytes T • Éducation des lymphocytes T pour reconnaitre le CMH dans le thymus – Génération d’un répertoire de spécificités aléatoire de RCT • Les spécificités des RCT peuvent donc être : – Inutile » Qui ne reconnaît pas le CMH (Haplotype) – Dangereux » Qui reconnaissent des autoantigènes – Utile » Qui reconnaît l’haplotype, mais pas les autoantigènes [Unit name – Lecture title – Prof name] 8 Sélection Thymique des lymphocytes T (Suite) • Buts : – Retenir les spécificités qui sont utiles • Sélection positive – Assure la survie des thymocytes avec des TCR qui reconnaissent des CMH du soi, mais pas les autoantigènes – Éliminer les spécificités qui sont inutiles ou dangereuses • Sélection négative – Cause la mort des thymocytes qui ne reconnaissent pas le CMH du soi ou qui reconnaissent des autoantigènes [Unit name – Lecture title – Prof name] 9 Sélection Positive • Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH II reçoivent un signal → CD8 off/CD4 on • Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH I reçoivent un signal → CD8 on/CD4 off • Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui ne reconnaissent pas le CMH I ou II reçoivent un signal → apoptose [Unit name – Lecture title – Prof name] 10 Sélection Négative par Autoantigènes Lymphocyte T TCR B Lymphocyte T TCR A CPA + Autoantigène Survie Apoptose 11 Tolérance Centrale des Lymphocytes T Région souscapsulaire Thymocytes immatures CD3-4-8- Cortex Thymocytes immatures CD3+4+8- et CD3+4-8+ Jonction cortico-médullaire Sélection positive par cellules dendritiques du cortex Sélection négative par cellules dendritiques medullaire Thymocytes matures CD3+4+8- et CD3+4+8- Zone médullaire 12 Tolérance Périphérique des Cellules T • Pourquoi est-ce nécessaire? – Tous les autoantigènes ne sont pas exprimés dans le thymus – Prévenir une réponse exagérée • Contrôle de l’intensité de la réponse – Minimiser les dommages à l’hôte 13 Activation vs Tolérance 2 1 Signaux 1 + 2 = Activation RCT CD4 ou CD8 CMH Lymphocyte T CD28 CD4 ou CD8 CMH CPA RCT B7 CD28 COSTIMULATION CPA Lymphocyte T X 1 Signal 1 seulement = Anergie 14 Signal de Co-Stimulation – B7 • N’est pas normalement exprimé • Expression induite par la réponse inflammatoire – Plusieurs composantes bactériennes • Activation des CPA • Induis l’expression de IL-2 15 Suppression des Lymphocytes T Activés Lymphocyte T 2 Signal 1 + 2 CD28 élevé B7 Liaison de CD28 par B7 Co-stimulation induit CTLA-4 Lymphocyte T activé -- -- CTLA-4 faible CD28 bas CTLA-4 élevé B7 L’absence du signal 2 abolit la réponse du lymphocyte T 16 Les Lymphocytes T Régulateurs (Treg) • Les Treg sont cruciaux pour induire et maintenir la tolérance périphérique aux autoantigènes • Ils peuvent aussi supprimer la réponse immune aux • • • • Antigènes tumoraux Alloantigènes Allergènes Antigènes microbiens Treg Tolérance du soi Rejet de tumeur Tolérance de transplantation Immunité microbienne Autoimmunité Progression de tumeur Tolérance de soi Rejet demicrobienne transplantation Persistance Immunocompétence Allergie Teff Types de Treg • • • • Treg naturelles – nTreg (CD4+ CD25+) Treg périphériques – aTreg (CD4+ CD25+) Treg qui sécretent IL-10 – Tr1 Treg qui sécretent TGF-β – Th3 [Unit name – Lecture title – Prof name] Les nTreg et aTreg • Se développe dans le thymus suite à l’exposition à des autoantigènes présentés par le CMH – Attenue la réponse inflammatoire induite par les macrophages et cellules TH par un contact direct • Un sous-groupe des nTreg survient en périphérie suite à l’exposition de cellules T naïves aux Ag – aTreg [Unit name – Lecture title – Prof name] 19 Les Tr1 et Th3 • Cellules CD25- induites en périphérie par l’exposition de cellules T naïves à des Ag en présence de IL-10 – Peuvent être CD4 ou CD8 – Surtout associée aux muqueuses – Suppression de la réponse immunitaire par la production de cytokines • Aucun contact n’est requis [Unit name – Lecture title – Prof name] 20 Les Cytokines • Protéines solubles de faible poids moléculaire produites en réponse aux Ag • Agissent par l’entremise de récepteurs cellulaires pour contrôler le type et l’amplitude des réponses immunes et inflammatoires – Causent l’activation des macrophages et contrôlent la croissance et la différentiation des cellules T et B 21 Propriétés des Cytokines • Leurs sécrétions sont transitoires • Puissantes en faibles quantités • Une cytokine peut agir sur plusieurs types de cellules (pléiotropique) • Plusieurs cytokines peuvent avoir le même effet fonctionnel (redondant) • Les cytokines influencent la synthèse et l’action des autres cytokines 22 Propriétés des Cytokines (Suite) • L’action des cytokines peut être locale ou systémique – Autocrin • Agit sur la cellule même qui la produite – Paracrin • Agit sur une autre cellule à proximité – Endocrin • De grandes quantités sont relâchées dans la circulation et agissent à de grandes distances 23 Classes Fonctionnelles des Cytokines • Médiateurs et régulateurs de la réponse innée – Produites par les macrophages activés et les cellules NK en réponse aux infections microbiennes – Agissent principalement sur les cellules endothéliales et les leucocytes pour induire la réponse inflammatoire • Médiateurs et régulateurs de la réponse acquise – Produites principalement par les lymphocytes T en réponse à la reconnaissance spécifique d’Ag • Incluent IL-2, IL-4, IL-5,, IL-13, IFN, TGF-β et TNF- β – Stimulateurs d’hématopoïèse • Stimulent la croissance et la différentiation des leucocytes Rôle des Cytokines dans la Régulation Signal 1 CPA Th Signal 2 Signal 3 Signal de polarisation de Th Interprétation des signaux du pathogène induit la CPA à produire des signaux qui dirigent le développement du lymphocyte Th approprié 25 Lymphocytes CD4+ Th1 et Th2 • TH1 – IL-12 induit leurs différentiation – Cytokines produites: • Interféron - • Interleukin-2 – Induite par pathogènes intracellulaires – Cause l’activation des macrophages • TH2 – IL-4 induit leurs différentiation – Cytokine Produites: • Interleukin-4 • Interleukin-5 • Interleukin-13 – Induite par pathogènes extracellulaire – Cause l’activation des cellules B 26 Polarisation des Lymphocytes T CD4+ IL-4 IL-12 CPA + TH1 + TH2 T Naïve CD4 IFN- IL-2 TNF Boucles rétroactives IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 27
