Médicaments et grossesse

Grossesse et Médicaments
Cours de Pharmacologie- Médecine
3éme Année
I / Historique
Thalidomide
Hypnotique-sédatif
Utilisé de 1957 à 1962
12000 cas de malformations recensés
malformations des membres, anomalies
cardiaques et rénales.
Engendrant par la suite la crainte que
n'importe quel médicament pris au cours de
la grossesse puisse représenter un danger
II/ Définition : Tératogénèse médicamenteuse
On définit tératogène tout médicament, qui
perturbe le développement normal de
l'embryon et du fœtus.
La tératologie est donc l'étude des anomalies du développement fœtal
que ce soit sur le plan structurel ou fonctionnel, avec ses
manifestations typiques telles que le développement fœtal insuffisant,
l'avortement ou la mort in-utéro,la carcinogenèse et les malformations.
L'évaluation du risque tératogène d'un médicament repose d'une part, sur
des études expérimentales in vitro et essentiellement in-vivo chez
l'animal entier et d'autre part, sur les données cliniques disponibles.
III / Généralités
A/ CALENDRIER DE LA TÉRATOGÉNÈSE
Du 13ème au 25ème jour
Système nerveux central
Du 20ème au 40ème jour
Cœur
Du 24ème au 40ème jour
Œil
Du 24ème au 36ème jour
Membres
Du 37ème au 46ème jour
Gonades
Du 45ème au 90ème jour
Voies génitales mâles
Du 50ème au 150ème jour
Voies génitales femelles
B/ BUT
Si bien que la notice du VIDAL nous laisse
trop souvent dans l’incertitude
« bien que les études tératologiques effectuées sur les
animaux n'aient pas mis en évidence d'effet tératogène
comme pour les autres médicaments, on ne doit
cependant administrer cette substance au cours de la
grossesse ou pendant l'allaitement que dans le cas de
réelle nécessité et sous contrôle direct du médecin »
Souvent l’inquiétude est majorée par rapport au risque réel
Mais …
L’exposition pendant la grossesse à un ou plusieurs médicaments est souvent excessive
Période à risque: celle ou la femme enceinte ou le médecin ignorent encore la grossesse
Raisonner en terme de femme susceptible d’être enceinte
C/ Objectifs
 Connaître le risque médicamenteux sur le fœtus
 Connaître les particularités de la pharmacocinétique des médicaments chez la
femme enceinte.
 Connaître les règles de maniement du médicament chez la femme enceinte
 Etre capable de trouver et d’interpréter l’information nécessaire pour évaluer le
risque d’un médicament chez la femme enceinte.
 Pour atteindre les objectifs, il est nécessaire de connaître, comprendre et
maîtriser les mots clés suivants:
« barrière » fœto-placentaire »
« rapport bénéfice/risque »
« tératogène »
IV/ Paramétres de modifications chez la femme
enceinte
A/ Paramètres cinétiques
 La résorption gastro-intestinale :
La motilité de l’estomac et de l’intestin est diminuée, le temps de
vidange gastrique augmente de 30 à 50% ce qui ralentit la
résorption mais augmente le Cmax en raison de la prolongation de
la présence du médicament sur son site de résorption.
–  de la motilité gastrique
–  péristaltisme intestinal
–  pH gastrique
Modifications cinétiques chez la
femme enceinte
 La distribution
Elle est considérablement modifiée en raison des modifications
hémodynamiques (augmentation du débit cardiaque et diminution de la
pression artérielle) ainsi que de la nouvelle répartition des compartiments
liquidiens et Hypoalbuminémie
•
Modifications cinétiques chez la
femme enceinte
 Elimination rénale
Le débit sanguin rénal augmente au cours de la grossesse et passe
d’environ 480 ml/min à 890 ml/min en fin de grossesse ce qui
entraîne une majoration de l’élimination rénale des médicaments.
B/ Selon la période d’exposition
 Avant l’implantation (J0 à J12):
– Échanges pauvres avec la mère
– On peut penser que le rôle des médicaments
est faible
Tenir compte de la ½ vie du
médicament pouvant conduire à
une exposition supérieure à la
durée de prise
Selon la période d’exposition
 Période embryonnnaire (J13-J56)
Organogenèse
Risques d’atteinte morphologique
Selon la période d’exposition
• Période fœtale (fin 2e mois – accouchement)
Période de croissance, de maturation histologique et
enzymatique
Agression pendant cette période peut entraîner
• RCIU « retard de croissance intra-utérin »
• Anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives
• Cancérogenèse à distance
Ces troubles de la maturation sont souvent difficiles à
déceler à la naissance mais peuvent apparaitre à
distance avec le développement psycho-moteur de
l’enfant.
Selon la période d’exposition
• Période néonatale
Pendant la vie intra-utérine l’organisme maternel
est « l’organe épurateur » du fœtus
A la naissance l’enfant est seul avec ses fonctions
d’épuration partiellement matures
½ vie d’élimination est 2 à 4 fois plus longue chez
le NN que chez l’adulte et encore plus longue chez
prématuré
Ceci doit être prévu à l’accouchement
 la période périnatale
 En naissant, l’enfant peut conserver dans son organisme des
médicaments administrés peu avant l’accouchement et qu’il
n’aura pas les moyens d’éliminer. Ils risquent d’entraîner des
effets indésirables graves au cours des premiers jours de la vie
 Les médicaments qui se fixent sur les protéines plasmatiques
peuvent entrer en compétition avec la bilirubine provoquant
une hémolyse suivant la naissance
Prescriptions pdt la grossesse
Catégorie du risque
A
B
C
D
X
Caractéristique du risque
Absence de risque fœtal
Sécurité non démontrée au cours de la
grossesse
Risque fœtal non démontré au cours
d’expérimentations animales ou d’études
menées chez l’homme
Risque fœtal inconnu ; absence d’études
concluantes chez l’homme
Plusieurs arguments en faveur de la présence
d’un risque fœtal : le produit n’est à utiliser
qu’en dernier recours
Risque fœtal important démontré : produit
contre-indiqué au cours de la grossesse
Classification de la FDA des risques iatrogènes pour le fœtus.
Quelle est la conduite à tenir en fonction des
médicaments ?
Ces médicaments ont été séparés ainsi :
 A - Les médicaments récents, de prescription courante, qui
posent le problème de la poursuite de la grossesse et pour
lesquels le diagnostic anténatal est assez limité.
 B - D'autres médicaments tératogènes qui ont la particularité
d'être des traitements chroniques. Le problème posé est celui de
l'appréciation du bénéfice maternel attendu (et des difficultés du
relais thérapeutique), par rapport à un risque fœtal pour lequel
des possibilités de diagnostic anténatal existent.
V/ Quelques classes thérapeutiques
A/ Anti-épileptiques
• Dépakine (Ac valproïque):
– Anomalies de fermeture du tube neural (1à2%)
– Malformations cardiaques
– Dysmorphie faciale (oreilles bas-implantées,
petit nez, fente labio-pallatine)
– Risque de syndrome hémorragique néonatal
A/ Anti-épileptiques
• Di-Hydan (phénytoïne)
– RCIU :retard de croissance intra-utérin
– Anomalies cranio-faciales (microcéphalie,
hypertélorisme, implantation basse des
cheveux, oreilles mal ourlées)
– Retard psychomoteur
– Hémorragies néonatales
par hypovitaminose K
Anti-épileptiques
• Tégrétol (carbamazépine), gardenal
(phénobarbital)
– Risque hémorragie néonatale +++
B/ Anxiolytiques: BZD
• 1er trimestre: faible augmentation des FLP
• Fin de grossesse: imprégnation néonatale
– Hypotonie
– détresse respiratoire
– Syndrome de sevrage
• CAT:
– En fin de G: privilégier ½ vie courte (Séresta)
– Prévoir prise en charge pédiatrique
Neuroleptiques
• HALDOL et LARGACTIL ne sont pas
tératogènes
• possibilité chez le nouveau-né de syndrôme
extra pyramidal, ou de signes atropiniques.
• CAT
– surveiller la TA maternelle (risque
d'hypotension)
Lithium
• CI pendant les 45 1er jours de G:
risque malformation cardiaque
(m. d’Ebstein: anomalie
d’insertion valve tricuspide
• En fin de G:
hypotonie,hypothermie
• CAT:
– Echo cœur vers 20 SA
– Réduire doses en fin de G
Risques foetaux des médicaments
anti-arythmiques
• Amiodarone
• Béta-bloquants
• Quinidine
• Vérapamil
Hypothyroïdie
Hypoglycémie,
Bradycardie
(nouveau-né)
Trombocytopénie
Mort in utero
Antalgiques
• Paracétamol: médicament de choix
• Aspirine:
– Possible jusqu’à 36 Semaines
– Se méfier après: anomalies de l’hémostase, HTAP
• AINS:
– Fermeture prématurée du canal artériel, insuf
cardiaque droite
– Oligoanurie, oligoamnios, insuf rénale
– Prévenir femmes des risques de l’automédication
(douleurs lombaires, soins dentaires, sinusites…)
Anticoagulants
• Anticoagulants oraux
–Tératogènes au 1er T:
• S. malformatif (fqce=5 à 10%):
hypoplasie des Os propre du
Nez, des phalanges distales,
épiphyses ponctuées
Anticoagulants
• Anticoagulants oraux
– Au 2e et 3e T: risques d’hémorragies
intracérébrales (microcéphalie,
hydrocéphalies, atrophies optiques)
Antidiabétiques
• Biguanides
– Pas d'effet malformatif connu chez l'animal.
– On ne dispose pas de donnée clinique
• Sulfamides
– effet malformatif possible chez l'animal
– doutes sur de possibles effets malformatifs
chez l'homme.
– Le risque est probablement minime avec les
sulfamides actuels, à demi-vie courte
Antidiabétiques
• CAT
– PROGRAMMER LA Grossesse
– les risques sont liés au mauvais équilibre du diabète
maternel (cardiopathies congénitales, macrosomie).
– Il faut exiger une Hb A1 C inférieure à 6 %.
– En cas de grossesse débutée sous ADO  pas de
raison d'interrompre la grossesse.
– Prendre le relais par l'insuline.
rétinoïde
 Roaccutane® (isotrétinoïne)
Soriatane® (acitrétine) Risques
tératogènes chez l'animal et en clinique, malformations prédominantes :
SNC, oreille ext, cœur
 Soriatane® : beaucoup moins de données chez l'animal et en clinique :
quelques malformations prédominantes au niveau du squelette
Conduite à tenir:
Grossesse : contre-indication absolue.
 Chez toute femme susceptible d'être enceinte, indication fermement pesée.
 Si le traitement est indispensable, une contraception doit être
rigoureusement suivie et des mesures de prescription et de surveillance
particulières doivent être prises,
 En cas d'exposition en début de grossesse, discussion d'interruption de
grossesse justifiée.
- À l'arrêt du traitement :
¤ Roaccutane® : grossesse à éviter dans le mois suivant l'arrêt du traitement,
¤ Soriatane® : grossesse à éviter dans les 2 années suivant l'arrêt du
traitement, en raison de l'accumulation tissulaire.
Antibiotiques
ATB
1e T
2e T
3e T
Pénicillines/Céph
oui
oui
oui
Macrolides
oui
oui
oui
Tétracyclines
non
non
non
Dyschromie dentaire
Aminoside
non
non
non
Ototoxicité (sauf genta)
Imidazolés
non
oui
oui
térato
Quinolones
non
non
non
Tr croissance osseuse
Rifampicine
non
oui
oui
térato
Rmq
Anticancéreux –Radiations
antiretroviraux
les médicaments sont de nature chimique diverse et
possèdent des mécanismes d'action différents ; leur
incidence sur la grossesse est donc variable.
L'indication des anticancéreux et/ou de la
radiothérapie pose le problème de l'évaluation du
rapport bénéfice/risque qui ne peut être étudié qu'au
cas par cas
Vaccins
• Vaccins contre indiqués:
– Les vaccins vivants: rubéole, BCG
• Vaccins à éviter
– diphtérie, coqueluche, rage, rougeole, oreillons, fièvre
jaune
– en raison de réactions maternelles possibles (fièvre)
Les Types de Situation
AVANT LE TRAITEMENT OU AVANT LA GROSSESSE : DÉMARCHE PRÉVENTIVE
 Si un traitement est nécessaire, comment envisager la thérapeutique
maternelle la moins nocive pour l'enfant en fonction de son terme de
grossesse?
OU :
 Poser le problème de l'interaction possible de la pathologie et de la
grossesse.
 Choisir le médicament le mieux connu au cours de la grossesse. Ne pas
sous traiter les femmes enceintes.
 Programmer les éléments de surveillance chez la mère et l'enfant.
 Si une modification du traitement est nécessaire, la programmer, si
possible, avant le début de la grossesse et s'assurer du bon contrôle
thérapeutique de la maladie. Envisager, si besoin, des mesures
préventives.
Les Types de Situation
APRÈS LE DÉBUT DU TRAITEMENT : DÉMARCHE PROSPECTIVE
Une femme enceinte (et ne le sachant pas le plus souvent) a pris des
médicaments
 Quels sont les risques pour l'enfant ?
– La décision est un acte médical
– Ne pas affoler : peu de médicaments justifient une décision d'interruption de
grossesse.
 Connaître précisément le traitement et son motif.
Analyser les documents disponibles : pharmacologiques,
embryologiques, épidémiologiques.
 Si le traitement est chronique, envisager le suivi de la grossesse dans
toute sa durée
Les Types de Situation
APRÈS LA NAISSANCE : DÉMARCHE RÉTROSPECTIVE
 Une femme donne naissance (ou le diagnostic anténatal
visualise) à un enfant malformé et/ou ayant une pathologie
néonatale non malformative. L'anamnèse obstétricale permet
de retrouver une prise médicamenteuse. Quel est le lien
possible entre l'exposition et la malformation et/ou la
pathologie ?
 Rechercher une cause non médicamenteuse: génétique, etc...