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1 Les chimiokines et leurs récepteurs spécifiques dans les poumons - Asthme - Cancer 2 RECRUTEMENT DES LEUCOCYTES DANS LES TISSUS membrane basale roulement Adhérence ferme Leucocyte diapédèse endothélium Activé matrice extracellulaire facteurs chémo-attractants TAN inflammation infection tumeur • • • • f-Met-Leu-Phe, PAF facteur C5 …... • Chimiokines 3 LES CHIMIOKINES une nouvelle famille de cytokines chimiotactiques Protéines sécrétées de faible poids moléculaire (7 à 14 kDa). Plus de 50 molécules identifiées. Fonction principale leucocytes. initialement décrite: attraction des Structure tridimensionnelle: -trois feuillets plissés b -partie C terminale en hélice a Présence dans la séquence de 4 Cystéines dans des positions très conservées permettant la formation de ponts disulfures. 4 LES SOUS FAMILLES DE CHIMIOKINES Famille CXC chimiokine Structure CXC C b1 CC chimiokine C chimiokine CX3C chimiokine CC Chromosome C b2 b3 feuillet C 14q12-21 Hélice a C b2 b1 b3 Hélice a C C b1 b2 C CXXXC b1 b3 Hélice a b3 1q23 16 C b2 17q11.2-12 Hélice a 5 LES CHIMIOKINES C C * * C X C C C C C CC chimiokine CXC chimiokine C * C C * C X X X C C C chimiokine C Cystéine X Acide aminé quelconque CX3C chimiokine (domaine chimiokine) * extrémité N terminale 6 Les CXC chimiokines et leurs cibles cellulaires Famille ERL+ C X C Cellules cibles IL-8 (CXCL8) GRO-a (CXCL1) GRO-b (CXCL2) GRO- (CXCL3) ENA-78 (CXCL5) GCP-2 (CXCL6) NAP-2 (CXCL7) N, T, Ba, CE, NK, K, Me N, Me, Ba, CE, T N, Ba, CE, T N, Ba, CE, T N, CE N, CE N, Ba, F, CE Motif ERL = glutamate-leucine-arginine ERL- M = Monocyte N = Neutrophile L = Lymphocyte Chimiokines PF4 (CXCL4) IP-10 (CXCL10) MIG (CXCL9) SDF-1ab (CXCL12) BCA-1(CXCL13) ITAC (CXCL11) CE = Cellule Endothéliale F = Fibroblaste Ba = Basophile F, CE T, NK, M, CE T, EC L, CD34+, N, M T, souches B, T T = Lymphocyte T B = Lymphocyte B NK = Natural killer K = Kératinocyte Me = Mélanocyte 7 LES CXC CHIMIOKINES CXC ELR + : chimiokines angiogéniques CXCL8: IL-8 (Interleukin-8) CXCL5: ENA-78 (Epithelial cell-derived neutrophil-activating factor-78) CXCL1: GRO-a (Growth Related Oncogene-a) CXCL2: GRO-b (Growth Related Oncogene-b) CXCL3: GRO- (Growth Related Oncogene-) CXCL6: GCP-2 (Granulocyte chemotactic protein-2) CXCL3: PBP (Platelet basic protein) CXCL3: CTAP-III (Connective tissue activating protein-III) CXCL13: b-TG (b-thromboglobulin) CXCL7: NAP-2 (Neutrophil-activating peptide-2) CXC ELR - : chimiokines angiostatiques CXCL4: PF4 (Platelet factor 4) CXCL10: IP-10 (Interferon-g- inducible protein) CXCL9: MIG (Monokine induced by interferon-g) CXCL12: SDF-1 (Stromal cell-derived factor-1) 8 Les CC chimiokines et leurs cibles cellulaires Chimiokines Cellules cibles MCP-1 (CCL2) MCP-2 (CCL7) MCP-3 (CCL8) MCP-4 (CCL13) MCP-5 (CCL2) MIP-1a (CCL3) MIP-1b (CCL4) RANTES (CCL5) Eotaxin (CCL11) I-309 (CCL1) HCC-1 (CCL14) MIP-3a (CCL20) MIP-3b (CCL19) TARC (CCL17) TECK (CCL25) 6CKine/SLC (CCL21) MDC (CCL22) DC-CK1/PARC (CCL18) M, Ba, Tm, NK, CD, CMS M, Ba, E, Tm-n, NK, CD M, Ba, E, Tm, NK, CD M, E, T, Ba M, E, T M, Ba, N, T, souches, NK, CD, B M, T, souches, NK, CD M, Tm, E, Ba, CD, NK E T, M M, souches L L,M M, T Ma, CD, thymocytes T, souches CD, NK, T CD M = Monocyte B = Lymphocyte B CD = Cellule dendritique MA=Macrophage Ba = Basophile NK = Natural killer Tm = T mémoire CMS = Cellule de Muscle Squelettique L = Lymphocytes Tn = T naïf E = Eosinophile 9 Les familles C et CX3C chimiokines Famille C CX3C Chimiokine Lymphotactine Cellules cibles XCL1, XCL2 Thymocyte, Lymphocyte T, NK, Cellules dendritiques Fractalkine CXC3CL1 Lymphocyte T,Cellules NK, Monocyte a b 10 CX3C chimiokine: la fractalkine domaine mucine domaine transmembranaire C C XX X C C domaine intracellulaire zone de clivage la forme membranaire 95 kDa la forme soluble 90 kDa le domaine chimiokine 14 kDa 11 Les sources de production des chimiokines Les différentes chimiokines peuvent être produites par des cellules adhérentes et par des cellules circulantes. Les chimiokines attirent. sont très souvent produites par les cellules qu ’elles Les chimiokines peuvent être produites soit de manière constitutive soit de manière inductible Lymphotactine Fractalkine SDF-1 DC -CK 1 BCA-1 M DC Circulation Normale des leucocytes 6Ckine MIP-3 a MIP-3 b TARC TECK HCC-1 Expression constitutive Néoplasie DC -CK 1 M DC LARC IL-8 Contexte GROs Inflammatoire IP-10 immunité GCP-2 RANTES MCP1-5 Eotaxine MIP-1 a ,b ENA-78 NAP-2 PF4 MIG Expression inductible 12 Les récepteurs des chimiokines Récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G trimériques Récepteurs formés d ’une chaîne polypeptidique de 350 à 360 acides aminés Extrémité N terminale extracellulaire et extrémité C terminale intracellulaire NH2 Ext membrane Int interaction G trimériques COOH 13 Les chimiokines et leurs récepteurs Chimiokines: 4 sous familles C C XC C ab C C C C C CXCL(1 à 16) CXCR C CCL(1 à 28) ab (1 à 6) C X X XC C CCR(1 à 10) Récepteurs: 4 sous familles 20 molécules clonées et identifiées C ab XCL1,2 XCR(1,2) C CX3CL ab CX3CR 14 Signalisation intracellulaire des chimiokines Lymphocytes T Neutrophiles RANTES IL-8 MCP1 CXCR1/2 CCR5 Activation des protéines Go/Gi sensibles à la toxine pertussique a Monocytes b a b CCR2 a Augmentation du calcium intracellulaire Activation de certaines MAPKs Activation de certaines tyrosines kinases b Les chimiokines et leurs récepteurs spécifiques dans la maladie asthmatique 15 Rappels sur la réponse immunitaire Le système immunitaire répond selon deux phases 1: Réponse innée Macrophages Cellules Natural Killer Granulocytes : (éosinophiles, neutrophiles, basophiles) Cellules Présentatrice d’Antigène (CPA) : cellules dendritiques 2: Réponse adaptative Lymphocytes T (CD4 et CD8) Lymphocytes B - Elimination du pathogène -Développement mémoire immunologique 16 L’asthme et les chimiokines L’asthme est accompagnée d’allergies : asthme allergique - Augmentation du taux IgE circulant - Obstruction des voies respiratoires - Augmentation de la réactivité bronchique - Infiltration importante de leucocytes (éosinophiles, T CD4 th2….) radicaux libres oxygénés protéases ,histamine cytokines IL4, IL5, IL13… leukotriènes prostaglandines…... Altération de l’épithélium bronchique Les chimiokines sont les molécules responsables du recrutement massif de leucocytes dans le tissu bronchique du sujet asthmatique 17 LES CHIMIOKINES IMPLIQUEES DANS L’ASTHME Chimiokines majeures: RANTES (CCL5) LES MCPs MCP4. (CCL13) MCP3 (CCL7) LES EOTAXINES éotaxine 1 (CCL11) éotaxine 2 (CCL24) éotaxine 3 (CCL26) MDC mineures: (CCL22) Chimiokines MIP-1a(CCL3) Nouvelle chimiokine : la fractalkine (CX3CL1) 18 RANTES (CCL5) Chimiokine la plus abondante dans les fluides des lavages bronchoalvéolaires chez les patients asthmatiques Niveaux comparables de RANTES après challenge allergique chez les sujets asthmatiques et non asthmatiques Parfaite corrélation entre la concentration de RANTES et le nombre d ’éosinophiles dans les fluides des lavages broncho-alvéolaires Niveau de RANTES maximal dans les lavages broncho-alvéolaires 4 à 6 heures après le challenge puis retour à un niveau basal après 24 heures 19 LES MCPs: MCP-3 et MCP-4 (CCL8, CCL13) Aussi efficaces que RANTES pour l ’attraction des éosinophiles Propriété d’induction de la sécrétion d’histamine par les basophiles activés La production est beaucoup plus importante chez les sujets asthmatiques par rapport aux sujets non asthmatiques Niveau maximal dans les lavages broncho-alvéolaires 4 à 6 heures après le challenge allergène puis retour à un niveau basal après 24 heures 20 LES EOTAXINES (CCL11, CCL21, CCL24) Eotaxine 1, 2 aussi efficaces que Rantes en terme de recrutement des éosinophiles, Eotaxine 3 moins efficace Niveau des 3 éotaxines maximal dans les lavages broncho-alvéolaires 4 à 6 heures après le challenge puis retour à un niveau basal après 24 heures Eotaxine 1 (CCL11) - induit le recrutement des basophiles et des lymphocytes T CD4 - stimule la production de radicaux libres oxygénés par les éosinophiles - Agit en synergie avec l’IL5 pour le recrutement des éosinophiles de la moelle osseuse Eotaxine 2 (CCL21) - Induit la sécrétion d ’histamine et de leukotriènes par les basophiles activés 21 La fractalkine (CX3CL1): une nouvelle chimiokine impliquée dans la maladie asthmatique Chez les patients présentant une dermite atopique, le niveau de fractalkine exprimée par les cellules endothéliales est augmenté et la concentration en fractalkine soluble dans le sérum est importante Présence de fractalkine dans le sérum associée à la sévérité de la maladie Après challenge allergène le niveau de fractalkine dans les lavages broncho-alvéolaires est plus important chez les sujets asthmatiques par rapport aux sujets non asthmatiques Récepteurs de la fractalkine absents sur les éosinophiles et présents sur les lymphocytes T CD4 22 LES RECEPTEURS DES CHIMIOKINES IMPLIQUES DANS L ’ASTHME Pour les éosinophiles (CCL5) (CCL3) (CCL8) (CCL5) (CCL11) (CCL21, CCL24) (CCL8) (CCL13) Pour les basophiles: implication de CCR3 Pour les lymphocytes T CD4: implication de CCR4 (ligand CCL22) CX3CR (ligand CX3CL1) 23 Origine de la production des chimiokines impliquées dans l’asthme Fibroblastes pulmonaires Cellules épithéliales pulmonaires Macrophages alvéolaires Cellules endothéliales Plaquettes sanguines Leucocytes recrutés 23 Implication des chimiokines et de leurs récepteurs spécifiques dans les métastases pulmonaires 24 Les chimiokines et leurs récepteurs sont impliqués dans la domiciliation des métastases Les chimiokines exercent leur propriété chémo attractante vis-àvis de toutes les cellules qui expriment des récepteurs de chimiokines certaines cellules tumorales surexpriment certains domiciliation récepteurs de chimiokines dans les organes Chimiokines constitutives 25 Implication des couples chimiokines/récepteurs de chimiokines dans la domiciliation des métastases cellules tumorales surexprimant des récepteurs de chimiokines chimiokines sécrétées constitutivement par les tissus Adénocarcinomes mammaires CXCR4 CXCR3, CXCR7 Mélanomes CXCR4 CXCR3,CXCR7 Ostéosarcomes CXCR4 CXCR3,CXCR7 CXCL12 poumons CXCL9 à 11 CXCL12 moelle osseuse Adénocarcinomes prostatiques CXCR4 Rhabdomyosarcomes CXCR4 Adénocarcinomes coliques CXCR4 CXCR3, CXCR7 CXCL9 à 11 CXCL12 CXCL19 à 11 ganglions lymphatiques CXCL12 CXCL19 à11 foie 26 Conclusions Les chimiokines et leurs récepteurs spécifiques représentent de nouvelles cibles thérapeutiques: - Bloqueurs pharmacologiques des récepteurs - Anticorps bloquant anti-chimiokines et anti-récepteurs - Récepteurs solubles
