PHARMACOLOGIE Mécanisme d`action des médicaments
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UE6 Initiation à la connaissance du médicament - Module « Pharmacologie générale » - Item « Cibles, mécanismes d’action » C Capdeville-Atkinson, F Dupuis, N Gambier, C Gaucher di Stasio, C Perrin-Sarrado, G Trocklé Introduction : La Pharmacologie Sciences des substances chimiques qui interagissent avec l’organisme Médicaments Etude des interactions entre médicaments et organismes vivants Études des propriétés = actions sur l’organisme Études de leur emploi = indications, contre-indications, effets indésirables, précautions d’emploi… Développement de modèles expérimentaux de maladies = pour tester les actions des médicaments Introduction : La Pharmacologie Livre: Livre: «Pharmacologie : des cibles vers l’indication thérapeutique», Yves LANDRY et Jean-Pierre GIES, Dunod, Paris 2009 «Initiation à la connaissance du médicament-UE6 1° année santé», Yves LANDRY, EdiScience, Dunod, Paris 2010 Introduction : Pharmacocinétique et pharmacodynamique Action du corps sur le médicament : Pharmacocinétique (PK) Action du médicament sur le corps : Pharmacodynamique (PD) Introduction : Finalités de la pharmacologie Introduction : Différents mécanismes d’action des médicaments Certains médicaments pas de cible précise de l’organisme = pas d’interaction avec une macromolécule de l’organisme - Agents qui modifient le pH sanguin ou de l’estomac - Laxatifs osmotiques ou de lest - Résines chélatrices des sels biliaires - Agents de chélations des ions di- et trivalents… La majorité des médicaments Action du médicament sur une cible de l’organisme I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Paul Ehrlich (1854-1945) «Les substances n’agissent pas si elles ne se fixent pas» Concept de cible du médicament Effet du médicament : liaison à une macromolécule de l’organisme = cible moléculaire - Protéine cellulaire : enzyme, récepteur, canal ionique, transport ionique - ADN, ARN messager reconnaissance mutuelle des 2 partenaires - affinité - sélectivité réaction de la cellule - réponse cellulaire I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Notion de ligand toute molécule se liant sur une cible Médiateur endogène - neuromédiateur - hormone Médicament - activateur - inhibiteur I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible médicament Cible (récepteur) Affinité reconnaissance mutuelle des 2 partenaires Sélectivité Couplage avec des effecteurs Transduction intracellulaire Réponse biologique effet Activité I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Aucun médicament n’est spécifique d’une cible biologique Augmentation de la dose Liaison à d’autres cibles de l’organisme Apparition d’autres effets effets secondaires, voire toxiques I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments Médiateur endogène cible Exemples : Mécanisme de signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, … cellule Réponse cellulaire Modification du fonctionnement d’un organe Modification d’une fonction de l’organisme ex : contraction cellules musculaires lisses, ou sécrétion, ou métabolisme, … I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments Médiateur endogène (ex : noradrénaline) cible Mécanisme de signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, … cellule Réponse cellulaire Contraction cellules musculaires lisses Modification du fonctionnement d’un organe Réactivité et diamètre artères Modification d’une fonction de l’organisme Résistances périphériques pression artérielle I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments cible (Médiateur endogène, ex : noradrénaline) Ex : Médicament antagoniste de la cible Mécanisme de signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, … cellule Réponse cellulaire Pas de contraction cellules musculaires lisses Modification du fonctionnement d’un organe Réactivité et diamètre artères Modification d’une fonction de l’organisme Résistances périphériques pression artérielle Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur I - Notion de cible 2. Diversité des cibles des médicaments ± 1200 molécules actives / 330 cibles 270 : génome humain 60 : organismes pathogènes Plusieurs milliers protéines codées (homme + agents pathogènes) grande réserve de cibles de médicaments I - Notion de cible 2. Diversité des cibles des médicaments action d’un neuromédiateur précurseurs Synthèse M Recapture du médiateur M R M M Stockage M Auto-récepteur Dégradation Action du médiateur sur une cible M ENZYME M Exocytose et libération M M RECEPTEUR CANAL IONIQUE TRANSPORT IONIQUE REPONSE CELLULAIRE I - Notion de cible 2. Diversité des cibles des médicaments action d’une hormone Synthèse EFFET AUTOCRINE Cellule identique H H Stockage H H H H Action sur une cible H ENZYME H Cellule éloignée Cellule voisine EFFET ENDOCRINE H RECEPTEUR EFFET PARACRINE membranaire Exocytose, libération Dégradation H H REPONSE CELLULAIRE RECEPTEUR nucléaire I - Notion de cible 2. Diversité des cibles des médicaments D’après Landry & Gies, 2009 Inhibiteurs d’enzymes ± 25 % Ligands de cibles inconnues Ligands de cibles diverses Ligands des récepteurs couplés aux Ligands Gdes protéines récepteurs ± 25 % ±5% ± 50 % ±5% ± 15 % Ligands des canaux et pompes ioniques et transporteurs membranaires Répartition des molécules utilisées actuellement comme médicaments II - Les différentes cibles Les différents familles de cibles 1 - Récepteurs : 50 % 2 - Enzymes : 25 % 3 - Systèmes de transports ioniques : 15 % 4 - Divers et cibles non connues : 10 % II - Les différentes cibles 1 - Récepteurs des médiateurs Médiateurs assurent interactions entre cellules liaison Récepteurs spécifiques réponses cellulaires - neuromédiateurs ou neurotransmetteurs - hormones - hormones locales - composants de la surface cellullaire II - Les différentes cibles 1 - Récepteurs des médiateurs Médiateur : substance endogène activant un récepteur Ex : neuromédiateur, hormone… Récepteur : - liaison sélective du médiateur - transmission du signal (mécanisme de signalisation) II - Les différentes cibles 1 - Récepteurs des médiateurs Les principaux groupes de récepteurs (temps de réponse) Récepteurs à activité canal ionique Récepteurs à activité enzymatique Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) = à 7 domaines transmembranaires Récepteurs membranaires millisecondes minutes Heures- jours D’après Landry & Gies, 2009 secondes Récepteurs cytosoliques ou nucléaires III - Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs RCPG et médicament Récepteur b2 adrénergique et asthme Asthme : Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires Exposition à divers stimuli ou facteurs déclenchants obstructions des voies aériennes supérieures et bronchoconstriction ( diamètre des bronches) dilatation par innervation noradrénergique Récepteur b2 adrénergique (RCPG) cible d’un médicament antiasthmatique = salbutamol (Ventoline®) Agoniste b2 III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Mécanisme d’action du salbutamol Salbutamol (aérosol) Activation des Récepteurs b2 bronchiques Bronche durant la crise d’asthme relaxation des muscles lisses des voies respiratoires dilatation bronchique Traitement de la crise d’asthme Bronche après traitement III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Récepteur à activité enzymatique et médicament Insuline et diabète Diabète : Hyperglycémie chronique avec glycémie à jeun ≥ 1,26 g/L à 2 reprises (glycémie normale à jeun entre 0,70 et 1,10 g/L NB: glycémie post-prandiale (après un repas) peut aller jusqu’à 1,8 g/l) ou Présence de symptômes de diabète associée à une glycémie ≥ 2 g/L Carence totale ou partielle en insuline ou insulinorésistance Insuline = Hormone physiologique hypoglycémiante Récepteur à l’insuline = Récepteur à activité enzymatique tyrosine kinase cible d’un médicament antidiabétique = Insuline par voie injectable (agoniste ; ex : insuline ordinaire rapide, Actrapid®) III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Mécanisme d’action de l’insuline Récepteur à insuline fonction réceptrice milieu extracellulaire milieu intracellulaire fonction effectrice (activité enzymatique tyrosine kinase) Phosphorylation de protéines Transduction du signal glucose GLUT4 Transport du glucose Synthèse de glycogène glucose glycogène glucose sanguin III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Récepteur à activité de canal ionique et Gaba et anxiété médicament Anxiété = état d’alerte, de tension psychologique avec un sentiment de peurs, d’inquiétude, voire d’autres émotions hyperexcitabilité neuronale au niveau central Gaba : acide gamma aminobutyrique = principal neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central Récepteur Gaba-A du gaba = Récepteur à activité canal chlorure cible de médicaments anxiolytiques : les benzodiazépines (BZD, ex : diazepam, Valium®) III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Les différents sites du récepteur Gaba-A du gaba Site réceptoriel Site modulateur allostérique benzodiazépines GABA III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Mécanisme d’action des benzodiazépines GABA Axone gabaergique pré-synaptique BZD + Dendrite postsynaptique excitabilité neuronale Potentialisation des effets du Gaba effet anxiolytique III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Récepteurs nucléaires et médicament Récepteurs aux glucocorticoïdes et inflammation Glucocorticoïde endogène = Cortisol GR : récepteur aux glucocorticoides cytosolique, tous les tissus nombreuses fonctions physiologiques dont contrôle inflammation Récepteur aux glucocorticoïdes = récepteur nucléaire cible de médicaments anti-inflammatoires : les glucocorticoïdes de synthèse (ex prednisone, Cortancyl®) III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Mécanisme d’action des glucocorticoïdes = agonistes GR Inflammation : libération de médiateurs dans les tissus, dont cytokines et prostaglandines GC : glucocorticoïde Hsp : Heat Shock Protein GRE : glucocorticosteroid response element nGRE : negative GRE ↑ production de protéines inhibitrices des voies inflammatoires + ↓ production cytokines pro-inflammatoires inflammation III - Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Les différents familles de cibles 1 - Récepteurs : 50 % 2 - Enzymes : 25 % 3 - Systèmes de transports ioniques : 15 % 4 - Divers et cibles non connues : 10 % III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Enzymes des organismes pathogènes Antibiotique : pénicilline Bactérie : Paroi Bactérie = indispensable à la survie Peptidoglycanne = constituant de la paroi Transpeptidase = enzyme nécessaire à la synthèse des peptidoglycannes cible de médicaments antibiotiques : les penicillines III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Mécanisme d’action des penicillines = inhibiteur de transpeptidases bactériennes penicilline Synthèse de peptidoglycanne Inhibition synthèse peptidoglycanne Blocage de la formation de nouvelles bactéries III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Enzymes humaines : Inflammation – Douleur – Fièvre Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) Catabolisme de l’acide arachidonique Phospholipides membranaires Acide arachidonique COX-1 prostaglandines COX-2 prostaglandines pro-inflammatoires Cyclo-oxygénases = COX = enzymes du catabolisme ac. arachidonique cible de médicaments inhibiteurs des COX : les AINS (ex: ibuprofène, Advil®) III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Mécanisme d’action des AINS Inflammation Douleur Fièvre AINS Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Effets thérapeutiques Acide arachidonique COX-1 AINS COX-2 Macrophages Prostaglandines Endothélium Synoviocytes pro-inflammatoires … INFLAMMATION ; anti-inflammatoire DOULEUR; antalgique FIEVRE; anti-pyrétique III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Effets thérapeutiques mais attention effets secondaires des AINS Acide arachidonique COX-1 AINS Muqueuse digestive : prostaglandines E2, I2 Rein : prostaglandines E2, I2 Plaquettes : thromboxane A2 • PGI2, PGE2 protection muqueuse digestive; ∆ épigastralgies, lésions hémorragiques digestives • PGI2, PGE2 protection fonction rénale; ∆ insuffisance rénale aigüe • thromboxane A2 agrégation plaquettaire; ∆ hémorragies COX-2 Macrophages Prostaglandines Endothélium Synoviocytes pro-inflammatoires … INFLAMMATION ; anti-inflammatoire DOULEUR; antalgique FIEVRE; anti-pyrétique III - Exemples de cibles de médicaments 3 – Transports ioniques Les différents familles de cibles 1 - Récepteurs : 50 % 2 - Enzymes : 25 % 3 - Systèmes de transports ioniques : 15 % 4 - Divers et cibles non connues : 10 % III – Exemples de cibles de médicaments 3 – Les systèmes de transports ioniques Pompes ioniques ou ATPase Milieu extracellulaire Milieu intracellulaire Echangeurs ioniques Canaux ioniques III – Exemples de cibles de médicaments 3 – Transports ioniques canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline Glycémie normale Métabolisme normal Insuline (dans granule de stockage) Cellules b des îlots de Langerhans du pancréas K+ S’oppose à la dépolarisation III – Exemples de cibles de médicaments 3 – Transports ioniques canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline - Canal KATP FERME DEPOLARISATION Canal Ca++ ouvert Cellules b des îlots de Langerhans du pancréas III – Exemples de cibles de médicaments 3 – Transports ioniques KATP des cellules b des îlots de Langerhans du pancréas cible de médicaments antidiabétiques par voie orale : Sulfamides hypoglycémiants (sulfonylurées) (ex : glibenclamide, Daonil®) Inhibiteurs des KATP Maintien canal KATP FERME DEPOLARISATION Canal Ca++ ouvert Conclusion Effets de la majorité des médicaments Rôles physiologiques des médiateurs - Synthèse - Capture - Dégradation - Fixation à leurs cibles cellulaires effet activateur ou inhibiteur Conclusion La compréhension de l’effet thérapeutique d’un médicament et la découverte de nouvelle thérapeutique nécessitent de connaître : 1) sa cible moléculaire 2) le fonctionnement de cette cible 3) les mécanismes biochimiques qui engendrent la réponse de la cellule = voies de transduction ou voies de signalisation Conclusion Découverte de médicaments : 2 démarches Pharmacologie classique : = à partir du médicament, définir sa cible = méthode de recherche globale : réponse de l’organisme entier en utilisant des modèles expérimentaux animaux + récemment : meilleures connaissances du génome Pharmacologie inverse : = à partir de la structure de la cible (identification du gène, de la protéine et développement de molécules susceptibles de s’y lier)
