Maladie de Steinert
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Formation continue en Formation continue en Formation continue en Chapitre 3 Formation continue en Chapitre 3 Formation continue Chapitre 3 en La dystrophie myotonique de Steinert Chapitre 3 Formation continue en La dystrophie myotonique de Steinert présentation conçue par Dr. Daniel F. Schorderet Division de Génétique Médicale Unité de Génétique Moléculaire CHUV / Lausanne vers 1.0f Nous allons passer en revue les points suivants: Historique Définition du syndrome Diagnostic clinique Génopathologie Diagnostic moléculaire Corrélation géno-clinique Le phénomène d'anticipation Traitement Historique Historique années Historique Steinert : description de la maladie Batten & Gibb : mise en évidence du caractère familial 1886 années Historique Steinert : description de la maladie Batten & Gibb : mise en évidence du caractère familial Greenfield : cataracte 1886 1911 années Historique Steinert : description de la maladie Batten & Gibb : mise en évidence du caractère familial Greenfield : cataracte Curschmann : atteinte viscérale (atrophie tescticulaire, calvitie) 1886 1911 1912 années Historique Steinert : description de la maladie Batten & Gibb : mise en évidence du caractère familial Greenfield : cataracte Curschmann : atteinte viscérale (atrophie tescticulaire, calvitie) Vanier : forme néonatale 1886 1911 1912 1960 années Historique Steinert : description de la maladie Batten & Gibb : mise en évidence du caractère familial Greenfield : cataracte Curschmann : atteinte viscérale (atrophie tescticulaire, calvitie) Vanier : forme néonatale Harley, Brook, Buxton et al découverte du gène 1886 1911 1912 1960 1992 années Historique Définition du syndrome Diagnostic clinique Génopathologie Diagnostic moléculaire Corrélation géno-clinique Le phénomène d'anticipation Traitement Généralités: - La maladie de Steinert est une myopathie héréditaire autosomique dominante touchant les deux sexes, - sa fréquence est d'environ 1/8'000 personnes - son gène se situe sur le chromosome 19 (q13.3) Cliniquement, on peut distinguer Cliniquement, on peut distinguer la forme néonatale Cliniquement, on peut distinguer la forme néonatale la forme adulte Cliniquement, on peut distinguer la forme néonatale la forme adulte la forme tardive la forme néonatale la forme adulte la forme tardive début après 50 ans clinique peu symptomatique souvent, on ne retrouve qu'une cataracte la forme néonatale la forme adulte la forme tardive début après 50 ans clinique peu symptomatique souvent, on ne retrouve qu'une cataracte la forme néonatale la forme adulte début variable myotonie (poignée de main !) fonte musculaire - régions temporales, - sterno-cléido-mastoidiens faiblesse musculaire - ptose palpébrale visage "coupé à la hache" insuffisance respiratoire troubles du rythme, bloc hypogonadisme perte des cheveux cholèlithiase cataracte EMG particulier la forme tardive la forme néonatale la forme adulte début variable myotonie (poignée de main !) fonte musculaire - régions temporales, - sterno-cléido-mastoidiens faiblesse musculaire - ptose palpébrale visage "coupé à la hache" insuffisance respiratoire troubles du rythme, bloc hypogonadisme perte des cheveux cholèlithiase cataracte EMG particulier la forme tardive la forme néonatale la forme adulte forme gravissime début néonatal hypotonie importante facies peu expressif décès fréquent transmission mère-enfant uniquement la forme tardive la forme néonatale la forme adulte forme gravissime début néonatal hypotonie importante facies peu expressif décès fréquent transmission mère-enfant uniquement la forme tardive Historique Définition du syndrome Diagnostic clinique Génopathologie Diagnostic moléculaire Corrélation géno-clinique Le phénomène d'anticipation Traitement Le diagnostic clinique repose sur la présence d'une clinique évocatrice un EMG pathologique L'examen EMG EMG normal au repos EMG normal au repos EMG normal au repos EMG normal au repos EMG normal au repos EMG normal au repos Que se passe-t-il si l'on donne une chiquenaude à une aiguille implantée dans un muscle normal ? Muscle normal Muscle normal Muscle normal Muscle normal Muscle normal Muscle normal Répétons cette analyse sur le muscle d'une personne souffrant d'une dystrophie de Steinert. Muscle myotonique Muscle myotonique Muscle myotonique Analysons un muscle normal et un muscle souffrant d'une dystrophie de Steinert. Muscle normal Muscle myotonique Muscle normal Muscle myotonique Muscle normal Amplitude normale Muscle myotonique Amplitude augmentée Muscle normal Relaxation rapide Muscle myotonique Relaxation lente Les 2 caractéristiques électromyographiques sont donc : Les 2 caractéristiques électromyographiques sont donc : Amplitude augmentée Les 2 caractéristiques électromyographiques sont donc : Amplitude augmentée Relaxation lente Historique Définition du syndrome Diagnostic clinique Génopathologie Diagnostic moléculaire Corrélation géno-clinique Le phénomène d'anticipation Traitement Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). 1. Liaison au groupe sanguin Lutheran Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). 1. Liaison au groupe sanguin Lutheran 2. Assignation de lutheran au chromosome 19 19 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). ApoC1 1. Liaison au groupe sanguin Lutheran 2. Assignation de lutheran au chromosome 19 3. Découverte de marqueurs de part et d'autre du gène 19 ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). ApoC1 1. Liaison au groupe sanguin Lutheran 2. Assignation de lutheran au chromosome 19 3. Découverte de marqueurs de part et d'autre du gène 4. Affinement de cette région D195S63 D19S95 19 ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). ApoC1 1. Liaison au groupe sanguin Lutheran 2. Assignation de lutheran au chromosome 19 3. Découverte de marqueurs de part et d'autre du gène 4. Affinement de cette région 5. Découverte d'une sonde polymorphique et d'une anomalie liée à la maladie de Steinert D195S63 pM10M6 D19S95 19 ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Une analyse de Southern avec cette sonde montre chez un individu normal des allèles de 9 et 10 Kb. ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 19 ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Une analyse de Southern avec cette sonde montre chez un individu normal des allèles de 9 et 10 Kb. ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 9 Kb 19 ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Une analyse de Southern avec cette sonde montre chez un individu normal des allèles de 9 et 10 Kb. ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 9 Kb 19 ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Une analyse de Southern avec cette sonde montre chez un individu normal des allèles de 9 et 10 Kb. ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 9 Kb 19 ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Comme ces allèles sont hérités on observe dans la population générale, des individus avec des allèles 9/10 (1); ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 19 9 Kb (1) ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Comme ces allèles sont hérités on observe dans la population générale, des individus avec des allèles 9/10 (1); 10/10 (2); ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 19 9 Kb (1) (2) ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Comme ces allèles sont hérités on observe dans la population générale, des individus avec des allèles 9/10 (1); 10/10 (2); et 9/9 (3). ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 19 9 Kb (1) (2) (3) ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Lorsqu'on pratique une analyse similaire chez un patient avec maladie de Steinert, on note que l'allèle 10 est plus grand. Cette augmentation de la région peut être petite (qq centaines ou importante, qq milliers de pb). ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 19 9 Kb N Steinert ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Une analyse similaire a montré que des patients avec maladie de Steinert ont une augmentation de la taille de l'allèle 10 Kb. Cette augmentation peut être petite ou très importante. ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 19 9 Kb N Steinert ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Une analyse similaire a montré que des patients avec maladie de Steinert ont une augmentation de la taille de l'allèle 10 Kb. Cette augmentation peut être petite ou très importante. ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 19 9 Kb N Steinert ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Une analyse similaire a montré que des patients avec maladie de Steinert ont une augmentation de la taille de l'allèle 10 Kb. Cette augmentation peut être petite ou très importante. ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 19 9 Kb N Steinert ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). Une analyse similaire a montré que des patients avec maladie de Steinert ont une augmentation de la taille de l'allèle 10 Kb. Cette augmentation peut être petite ou très importante. ApoC1 D195S63 pM10M6 D19S95 10 Kb 19 9 Kb N Steinert ERCC1 Comme c'est souvent le cas, le gène a été découvert par approches successives (cf chapitre 1, Outils de la génétique moléculaire). 1. Liaison au groupe sanguin Lutheran 2. Assignation de lutheran au chromosome 19 3. Découverte de marqueurs de part et d'autre du gène 4. Affinement de cette région 5. Découverte d'un polymorphisme et d'une anomalie liée à la maladie de Steinert 6. Anaylse moléculaire de cette mutation Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Un gène, nommé MTPK (myotonic protein kinase), a été isolé dans cette région du chromosome 19 et séquencé. Sa séquence, comme dans le cas du syndrome de l'X fragile, montre une région instable composée de triplet (CTG). .... GAACGGGGCTCGAAGGGTCCTTGTAG CCGGGAATGCTGCTGCTGCTGCTGGG GGGATACAAGACCATTTCTTTCTTTCG GCCAGGCTGAGGCCCTGACGTGGATT GGGCAAACTGCAGGCCTGGGAAG .... Le gène MTPK Le nombre de ces groupes de trois bases, qu'on appelle triplets, varie dans la population. Cette région est donc polymorphique. Dans une population normale, le nombre de triplets varie de 5 à 40, avec un pic à 5 triplets et le reste allant de 6 à 40. Le gène MTPK Le nombre de ces groupes de trois bases, qu'on appelle triplets, varie dans la population. Cette région est donc polymorphique. Dans une population normale, le nombre de triplets varie de 5 à 40, avec un pic à 5 triplets et le reste allant de 6 à 40. 50% 5 < 40 Le gène MTPK Le nombre de ces groupes de trois bases, qu'on appelle triplets, varie dans la population. Cette région est donc polymorphique. Dans une population normale, le nombre de triplets varie de 5 à 40, avec un pic à 5 triplets et le reste allant de 6 à 40. 50% 5 < 40 Le gène MTPK Lorsqu'on analyse des patients souffrant de maladie de Steinert, on remarque que le nombre de triplets présents sur le chromosome atteint va de 50 à plusieurs milliers. Le gène MTPK Lorsqu'on analyse des patients souffrant de maladie de Steinert, on remarque que le nombre de triplets présents sur le chromosome atteint va de 50 à plusieurs milliers. > 50 > 1000 Le gène MTPK Lorsqu'on analyse des patients souffrant de maladie de Steinert, on remarque que le nombre de triplets présents sur le chromosome atteint va de 50 à plusieurs milliers. > 50 > 1000 Historique Définition du syndrome Diagnostic clinique Génopathologie Diagnostic moléculaire Corrélation géno-clinique Le phénomène d'anticipation Traitement Le diagnostic moléculaire de la maladie de Steinert repose sur Le diagnostic moléculaire de la maladie de Steinert repose sur La taille de la région instable Le diagnostic moléculaire de la maladie de Steinert repose sur La taille de la région instable 2 allèles de < de 50 triplets: normal Le diagnostic moléculaire de la maladie de Steinert repose sur La taille de la région instable 2 allèles de < de 50 triplets: normal 2 allèles avec 1 de plus de 50 triplets: mutation Le diagnostic moléculaire de la maladie de Steinert repose sur La taille de la région instable 2 allèles de < de 50 triplets: normal 2 allèles avec 1 de plus de 50 triplets: mutation 1 allèle de < de 50 triplets: Le diagnostic moléculaire de la maladie de Steinert repose sur La taille de la région instable 2 allèles de < de 50 triplets: normal 2 allèles avec 1 de plus de 50 triplets: mutation Analyse par Southern normale: normal 1 allèle de < de 50 triplets: Le diagnostic moléculaire de la maladie de Steinert repose sur La taille de la région instable 2 allèles de < de 50 triplets: normal 2 allèles avec 1 de plus de 50 triplets: mutation Analyse par Southern normale: normal 1 allèle de < de 50 triplets: Analyse par Southern anormale: mutation Historique Définition du syndrome Diagnostic clinique Génopathologie Diagnostic moléculaire Corrélation géno-clinique Le phénomène d'anticipation Traitement Corrélation géno-clinique Les premières études montrent qu'il existe une corrélation directe entre la taille de la région instable et • l'âge du début de la symptomatologie • le degré de scolarisation Hunter et al. ont analysé 106 patients qu'ils ont répartis selon la taille de la région variable du gène MTPK. Hunter et al. ont analysé 106 patients qu'ils ont répartis selon la taille de la région variable du gène MTPK. Taille 120-400 pb < 1500 pb 1.5 - 3 Kb 3 - 4.5 Kb > 4.5 Kb Hunter et al. ont analysé 106 patients qu'ils ont répartis selon la taille de la région variable du gène MTPK. Individus Taille 23 23 35 18 7 120-400 pb < 1500 pb 1.5 - 3 Kb 3 - 4.5 Kb > 4.5 Kb Voici la répartition des patients en fonction de la taille de la zone instable et de l'âge du début des symptomes n = 23 patients 120-400 pb n = 23 patients < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Age [ans] N <5 5-15 15-25 25-35 35-45 45-60 >60 jamais Voici la répartition des patients en fonction de la taille de la zone instable et de l'âge du début des symptomes n = 23 patients 120-400 pb n = 23 patients < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb Apparition des symptomes dès la naissance n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Age [ans] N <5 5-15 15-25 25-35 35-45 45-60 >60 jamais Voici la répartition des patients en fonction de la taille de la zone instable et de l'âge du début des symptomes n = 23 patients 120-400 pb n = 23 patients < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb Patients n'ayant présenté aucun symptome durant leur vie. n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Age [ans] N <5 5-15 15-25 25-35 35-45 45-60 >60 jamais Voici la répartition des patients en fonction de la taille de la zone instable et de l'âge du début des symptomes n = 23 patients 120-400 pb n = 23 patients < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Age [ans] N <5 5-15 15-25 25-35 35-45 45-60 >60 jamais Voici la répartition des patients en fonction de la taille de la zone instable et de l'âge du début des symptomes n = 23 patients 120-400 pb n = 23 patients < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Age [ans] N <5 5-15 15-25 25-35 35-45 45-60 >60 jamais Voici la répartition des patients en fonction de la taille de la zone instable et de Le collectif est trop petit pour parler l'âge du début des symptomes de corrélations statistiques, mais il Corrélation : Taille et Début la de la maladie est intéressant de regarder tendance: n = 23 120-400 pb plus la taille est grande, plus le début de la maladie est précoce ! n = 23 < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Age [ans] N <5 5-15 15-25 25-35 35-45 45-60 >60 jamais Voici la répartition des patients en fonction de la taille de la zone instable et de Le collectif est trop petit pour parler l'âge du début des symptomes de corrélations statistiques, mais il Corrélation : Taille et Début la de la maladie est intéressant de regarder tendance: n = 23 120-400 pb plus la taille est grande, plus le début de la maladie est précoce ! n = 23 < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Age [ans] N <5 5-15 15-25 25-35 35-45 45-60 >60 jamais Voici la répartition de ces mêmes patients en fonction de la taille de la zone instable et du degré de scolarisation n = 23 patients 120-400 pb n = 23 patients < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Niveau classe spéciale redoublé moyen avancé Voici la répartition de ces mêmes patients en fonction de la taille de la zone instable et du degré de scolarisation n = 23 patients 120-400 pb n = 23 patients < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Niveau classe spéciale redoublé moyen avancé Voici la répartition cespour mêmes patients Le collectif est tropde petit parler de en fonction de la taille de la zone instable et du corrélations statistiques, mais il est degré de scolarisation intéressant de regarder la tendance: n = 23 patients plus la taille 120-400 pb est grande, plus les problèmes scolaires sont importants! n = 23 patients < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Niveau classe spéciale redoublé moyen avancé Voici la répartition cespour mêmes patients Le collectif est tropde petit parler de en fonction de la taille de la zone instable et du corrélations statistiques, mais il est degré de scolarisation intéressant de regarder la tendance: n = 23 patients plus la taille 120-400 pb est grande, plus les problèmes scolaires sont importants! n = 23 patients < 1.5 Kb n = 35 patients 1.5 - 3 Kb n = 18 patients 3 - 4.5 Kb n = 7 patients > 4.5 Kb Niveau classe spéciale redoublé moyen avancé Historique Définition du syndrome Diagnostic clinique Génopathologie Diagnostic moléculaire Corrélation géno-clinique Le phénomène d'anticipation Traitement Le phénomène d'anticipation Il y a phénomène d'anticipation lorsque, de générations en générations, une maladie • se déclare de plus en plus tôt ou • que la symptômatologie soit de plus en plus grave Le phénomène d'anticipation Il y a phénomène d'anticipation lorsque, de générations en générations, une maladie • se déclare de plus en plus tôt ou • que la symptômatologie soit de plus en plus grave Le phénomène d'anticipation La maladie de Steinert représente l'exemple classique d'un tel phénomène. Le phénomène d'anticipation La maladie de Steinert représente l'exemple classique d'un tel phénomène. Exemple Le phénomène d'anticipation La maladie de Steinert représente l'exemple classique d'un tel phénomène. Exemple Un individu présente une cataracte à l'âge de 70 ans. Le phénomène d'anticipation La maladie de Steinert représente l'exemple classique d'un tel phénomène. Exemple Un individu présente une cataracte à l'âge de 70 ans. Sa fille présente une maladie de Steinert typique avec début dans la trentaine. Le phénomène d'anticipation La maladie de Steinert représente l'exemple classique d'un tel phénomène. Exemple Un individu présente une cataracte à l'âge de 70 ans. Sa fille présente une maladie de Steinert typique avec début dans la trentaine. Quelques années avant son diagnostic, elle a accouché d'un enfant qui est décédé d'une forme congénitale de maladie de Steinert. Le phénomène d'anticipation Habituellement, l'analyse d'une telle famille se faisait de "bas en haut". La survenue d'un enfant avec maladie de Steinert congénitale faisait rechercher ce diagnostic chez sa mère, puis chez un des ses grand-parents. Le phénomène d'anticipation Habituellement, l'analyse d'une telle famille se faisait de "bas en haut". La survenue d'un enfant avec maladie de Steinert congénitale faisait rechercher ce diagnostic chez sa mère, puis chez un des ses grand-parents. Il était donc tentant de parler d'un biais de recrutement. Le phénomène d'anticipation Habituellement, l'analyse d'une telle famille se faisait de "bas en haut". La survenue d'un enfant avec maladie de Steinert congénitale faisait rechercher ce diagnostic chez sa mère, puis chez un des ses grand-parents. Il était donc tentant de parler d'un biais de recrutement. L'analyse moléculaire d'une telle famille montre pourtant que ce phénomène d'anticipation a une base moléculaire. Voici l'analyse de Southern pratiquée dans la famille de notre exemple Exemple Contrôle 1 2 3 1 2 10 Kb 9 Kb 3 On peut voir que la taille de la région instable s'accroît d'une génération à l'autre. Voici l'analyse de Southern pratiquée dans la famille de notre exemple Exemple Contrôle 1 2 3 1 2 10 Kb 9 Kb 3 On peut voir que la taille de la région instable s'accroît d'une génération à l'autre. Voici l'analyse de Southern pratiquée dans la famille de notre exemple Exemple Contrôle 1 2 3 1 2 10 Kb 9 Kb 3 On peut voir que la taille de la région instable s'accroît d'une génération à l'autre. Voici l'analyse de Southern pratiquée dans la famille de notre exemple Exemple Contrôle 1 2 3 1 2 10 Kb 9 Kb 3 On peut voir que la taille de la région instable s'accroît d'une génération à l'autre. Historique Définition du syndrome Diagnostic clinique Génopathologie Diagnostic moléculaire Corrélation géno-clinique Le phénomène d'anticipation Traitement Le traitement Il n'existe pas actuellement de traitement étiologique de la maladie. Le traitement Il n'existe pas actuellement de traitement étiologique de la maladie. Mais le médicament de choix contre la myotonie est la mexilétine Le traitement Il n'existe pas actuellement de traitement étiologique de la maladie. Mais le médicament de choix contre la myotonie est la mexilétine D'autres médicaments comme la carbamazépine, l'acétazolamide, la quinine voir même la diphenylhydantoïne peuvent également avoir une action. Le traitement symptômatique Le traitement symptômatique Les tentatives de corrections symptômatiques visent à pallier aux désordres associés : Le traitement symptômatique Les tentatives de corrections symptômatiques visent à pallier aux désordres associés : - traitement chirurgical de la cataracte Le traitement symptômatique Les tentatives de corrections symptômatiques visent à pallier aux désordres associés : - traitement chirurgical de la cataracte - appareillage en cas de trouble du rythme cardiaque Le traitement symptômatique Les tentatives de corrections symptômatiques visent à pallier aux désordres associés : - traitement chirurgical de la cataracte - appareillage en cas de trouble du rythme cardiaque - administration d'hormones si nécessaire Le traitement génétique Le traitement génétique En attendant une éventuelle thérapie génique, le conseil génétique reste la seule action possible. Le traitement génétique En attendant une éventuelle thérapie génique, le conseil génétique reste la seule action possible. Il se base sur les faits suivants: Le traitement génétique En attendant une éventuelle thérapie génique, le conseil génétique reste la seule action possible. Il se base sur les faits suivants: la maladie est autosomique dominante Le traitement génétique En attendant une éventuelle thérapie génique, le conseil génétique reste la seule action possible. Il se base sur les faits suivants: la maladie est autosomique dominante un diagnostic moléculaire est possible Le traitement génétique En attendant une éventuelle thérapie génique, le conseil génétique reste la seule action possible. Il se base sur les faits suivants: la maladie est autosomique dominante un diagnostic moléculaire est possible le diagnostic prénatal est possible Le traitement génétique En attendant une éventuelle thérapie génique, le conseil génétique reste la seule action possible. Il se base sur les faits suivants: la maladie est autosomique dominante un diagnostic moléculaire est possible le diagnostic prénatal est possible même s'il n'existe pas de corrélation directe avec la taille de l'amplification lorsque celle-ci est faible, une forte amplification est associée avec une maladie cliniquement évidente Le traitement génétique En attendant une éventuelle thérapie génique, le conseil génétique reste la seule action possible. Il se base sur les faits suivants: la maladie est autosomique dominante un diagnostic moléculaire est possible le diagnostic prénatal est possible même s'il n'existe pas de corrélation directe avec la taille de l'amplification lorsque celle-ci est faible, une forte amplification est associée avec une maladie cliniquement évidente Les bénéfices d'un diagnostic "négatif" (l'enfant ne sera pas atteint) ne sont pas négligeables. Ce diaporama a été conçu avec l'aide financière de SERONO S.A. (c) Copyright, D.Schorderet, 1994
