Virus neurotropes et prions Maude Bouscambert-Duchamp Laboratoire de Virologie Est Les infections du SNC • SNC: un compartiment fermé (BHE) protection contre agents infectieux mais blocage des effecteurs de la réponse immunitaire • Pénétration des virus par voie sanguine ou neuronale (+ oculaire) (rage, polio, HSV) • Tropisme différents des virus pour neurones, astrocytes, cellules microgliales, oligodendrocytes • Infections aiguës/ évolution rapide (HSV, Arbovirus, entérovirus) • Infections latentes (HSV, VZV) ou chroniques (Rougeole, JC), atteintes auto-immunitaires post-infectieuse (Rougeole) Les infections du SNC • Virus neurotropes: – Affections aseptiques: non bactériennes – Responsables de la majorité des infections du SNC: – Méningites – Encéphalites – Myélites Méningites aseptiques Signes majeurs: Fièvre, sd méningé peu spécifique • LCR: • • • • 10 à 1000 GB/mm3: Lympho ++ (panachée au début) Protéinorachie Normale (discrètement augmentée) Glycorachie Normale (1/5 de glycémie) IFN élevé dans 70 à 90% des cas • EEG, Scanner et IRM Normale • Pronostic bon, • TT ATV Encéphalites • Etiologie virale prédominante • Inflammation cérébrale • Infection virale aiguë (HSV : urgence) • Post-infectieuse • Infection subaiguë • Signe majeur : altération de la conscience • Signes associés : fièvre, céphalées, convulsions, raideur de la nuque, mouvements anormaux et signes de focalisation neurologique, Tr neuro-psychiatriques • Pronostic variable suivant le virus/âge • Lésions: scanner ou IRM Encéphalites aiguës • Herpes Simplex Virus: Urgence thérapeutique et diagnostic Herpesvirus neurotropes VZV, HHV-6, CMV, EBV + Atteintes respiratoires Grippe, parainfluenza, adenovirus + Éruptions cutanées HHV-6, rougeole, rubéole, VZV, entérovirus Voyage et/ou exposition aux piqûres de moustiques: Arboviroses (West-nile, encéphalite à tique) Morsures d’animaux Rage, CML (virus de la méningite choriolymphocytaire si contact avec souris ou hamsters) Encéphalites aiguës de l’ID • Encéphalite aiguës de l’ImmunoDéprimé – Action direct du virus – Déficit en gammaglobulines: EV – Déficit de l’immunité cellulaire :PI à CMV (chez VIH+, CD4<100/mm3 suite à une rétinite), EBV, VZV (pronostic sévère) Encéphalites subaiguës • Encéphalites post-infectieuses – Après âge de 2 ans – Lors de PI de Rougeole, Rubéole, Oreillons, VZV, EBV – Lors d’infections respiratoires (VRS, ADV, Grippe) • Encéphalites subaiguës – Virus persistants – Tr neurologiques sans syndrome infectieux • LESS: leuco-encéphalite sclérosante subAiguë de la ROUGEOLE • LEMP: Leuco-encéphalopathie multifocale progressive: JC virus • Encéphalites dues à HTLV1 et HIV Encéphalites subaiguës • ROUGEOLE :LESS: leuco-encéphalite sclérosante subAiguë: – Chez l’enfant de 5-15 ans (ss déficit immunitaire) ayant fait une rougeole avant 2 ans – Présence de virus défectifs, accumulation de nucléocapside virale ds les cellules nerveuses (destruction) – Détérioration intellectuelle, myoclonies, déficits moteurs – LCR: • Virus : LCR (-) mais biospie (+) • Ac : LCR (++) Encéphalites subaiguës • JC virus: LEMP: Leuco-encéphalopathie multifocale progressive: Enfant ou adulte ID – – – – Réactivation du JC virus (polyomavirus) Destruction des oligodendrocytes avec démyélinisation Détérioration intellectuelle LCR normal, IRM caractéristique, PCR (+) ds le LCR • HTLV-1: – – – – Myélite démyélinisante: paraparésie spastique Caraïbes et Japon Tr moteurs, sensitifs et sphinctériens Virus : LCR (-) mais Ac (+) • HIV: – Démence progressive – Stade tardif de maladie Myélites • Myélites aiguës=Poliomyelite: Poliovirus – Sd paralytique de l’enfant ds PVD – Enrayé ds pays développés: Vaccination – Myélite aiguës chez 1 à 2% des patients infectés (lyse des neurones de corne antérieure de ME) – Rare cas de poliomyélite post-vaccination (vaccin vivant atténué) réversion de la souche vaccinale – Autres EV: CoxB24 et l’EV71 – Diagnostic: • isolement du virus ds LCR : culture virale + PCR • pvt périphériques: culture virale • Myélites du sujet ID: Herpesvirus Virus neurotropes • Sont nombreux • Pouvoir pathogène très différent: – HSV : urgence vitale – Enterovirus: diagnostic d’exclusion • Virus : – – – – HSV 1 et 2 et autres Herpesviridae Rage Enterovirus Arbovirus Virus Herpes simplex • Virus ADN, famille des Herpesviridae • PI puis latence (réactivations possibles) • Infections cutanéo-muqueuses: – HSV 1: muqueuse oropharyngée et oeil – HSV 2: IST, muqueuse génitale • Méningites – 1 à 5 % sont dus à HSV – Plutôt type 2: méningites satellites ds 10 à 30% des PI HSV 2 ou méningites récurrentes – Charge virale élevée – Bon pronostic – Aciclovir Encéphalite à HSV • Maladie rare : 100 cas/ an en France (1ère cause d’encéphalite aiguë focale nécrosante) • 1/250 000 à 1/ 1 000 000 / an • Primo-infection ou réactivation • NN, enfant, adulte • Caractéristiques : – Atteinte focale, prédominante au niveau lobe temporal. – début clinique insidieux et progressif – association possible avec des lésions herpétiques cutanéomuqueuses – mortalité importante 50% ou séquelles majeures en l’absence de tt Encéphalite à HSV • Encéphalite du NN: – HSV-2: étiologie principale des encéphalites du NN – Contamination lors de l’accouchement: ++ lorsque PI HSV-2 chez mère pdt grossesse (cf de consensus) – Ou post-partum HSV-1 – Dissémination hématogène et atteintes pluriviscérales et cérébrales massives Encéphalite à HSV • Imagerie: Scanner, IRM +++ • Diagnostic Virologique: – 2 LCR à 4 jours d’intervalle – PCR HSV: diagnostic ds 95% des cas • Traitement : – Aciclovir par voie IV (500mg/m2/8h pdt 3 semaines ou 30mg/kg/j pdt 10j) – Indispensable avant même d’avoir le résultat de la PCR (après avoir prélever le LCR) Virus Varicelle-Zona • • • • • Adolescents et adultes Lésions cutanées inconstantes Méningite: réactivation +/- éruption cutanée Varicelle : Ataxie cérébelleuse (1/4000) Zona : Encéphalite = complication fréquente chez l’immunodéprimé - possible absence de manifestations cutanées - PCR ds le LCR +++ ** La Rage • Famille Rhabdoviridae, genre Lyssavirus • Incubation jusqu’à 1 an • Encéphalomyélite mortelle • Léchage, morsure, griffure La Rage • Diagnostic virologique : - Institut Pasteur Paris/ Centre antirabique de Nancy - Biopsie de peau (IF, PCR) - Salive (isolement du virus, PCR) - Sérum et LCR (sérologie) La Rage EN FRANCE LE DERNIER CAS HUMAIN AUTOCHTONE REMONTE A 1924 20 cas importés (1970 à 2003) (données du CNR-Rage/IPP) Année Sexe Age Pays Animal Incub 1970 M 3 Niger Chat 10j 1973 M 10 Gabon Chien 11m 1976 M 5 Gabon Chien 45j 1976 M 18 Algérie Chien 45j 1976 M 28 Maroc ? 45j 1976 M 10 Algérie Chien 1m 1977 M 2 Gabon Chien 18j 1977 M 4 Maroc Chien 1m 1979 F 57 Egypte Chien 2m 1979 M 36 Egypte GC 1m 1980 M 4 Tunisie Chien 3m 1982 M 40 Sénégal Chien 122j 1990 M 28 Mexique Chien 47j 1992 M 3 Algérie Chien 1m 1994 M 46 Mali Chien 3m 1996 M 3 Mada Chien 2m 1996 M 60 Algérie Chien 2m 1996 M 71 Algérie Chien 40j 1997 F 50 Inde Chien 12m 2003 M 3 Gabon Chien 47j Les enterovirus Virus non enveloppés à ARN, résistants dans le milieu extérieur Comportent 68 sérotypes humains : ▪ Poliovirus 1 à 3 ▪ Coxsackievirus A (23 sérotypes) et B (6 sérotypes) ▪ Echovirus (29 sérotypes) ▪ Entérovirus (7 sérotypes) Classification actuelle : 4 génogroupes : A, B, C, D Oberste et al., 2001 Les enterovirus • Infections fréquentes: ++ enfant et du NN • +/- Rash cutané, signes digestifs, signes respiratoires associés • Asymptomatique ou bénigne dans plus de 90% des cas • Gravissime chez l’immunodéprimé et le nouveau-né – Possibles atteintes: • Cardiaques • Hépatiques • cutanéo-muqueuses Les enterovirus Sites primaires de réplication Incubation 1 à 2 jours 3 à 5 jours LCR 7 à 14 jours Gorge Selles Phase virémique 7 à 14 jours Clinique Sang Phase lymphatique 3 à 5 jours 2 mois minimum (poliovirus) Cellules cibles spécifiques Aspects épidémiologiques Figure 4: Distribution by age-groups of EV diagnosis (isolates and RT-PCR+) during year 2004 in the NRC-LYON • Age : enfants de 0 à 14 ans 50 40 30 20 10 positive isolates ye ar s >5 0 25 -4 9y ea rs 15 -2 4y ea rs 514 ye ar s ye ar s 14 ye ar 0 <1 • Saison : Les infections à EV évoluent toute l’année, y compris en hiver, sur un fond endémique avec un pic de mai à octobre % positive PCR Nombre de cas 300 250 200 • Sérotype : tous les sérotypes sont impliqués mais certains sont particulièrement épidémiogènes et méningotropes (E6, E13, E30 (Chomel, 2003) ) 150 100 50 0 S01 S14 S27 S40 S01 S14 S27 S40 S01 S14 S27 S40 S01 S14 S27 S40 S01 S14 S27 S40 2000 2001 2002 2003 2004 Les enterovirus Diagnostic virologique : la culture cellulaire • Prélèvements périphériques : nez, gorge, selles • Inoculation sur cellules sensibles: ECP Les enterovirus Diagnostic virologique : détection du génome • Prélèvements : LCR • RT-PCR: extrémité 5’ non codante: séquence conservée D’après Stanway et Hyypiä, 1999 Arbovirus « Arthropod born virus » : arthropodes hématophages • Virus enveloppés à ARN • Dénomination en fonction du lieu d’observation • 500 ont été identifiés: 10 sont pathogènes pour l’homme •Transmission • indirecte par un vecteur • directe par exposition aux liquides biologiques de l’animal réservoir, d’un sujet malade Arbovirus Flaviviridae : Fièvre jaune Dengue West nile Bunyaviridae : Le virus de Crimée-Congo Le virus de la fièvre de la vallée du Rift Les hantavirus (! Rongeurs) Arenaviridae : De l’ancien monde : le virus Lassa Du nouveau monde (plus nombreux) : Junin en Argentine, Machupo en Bolivie, Guanarito au Vénézuela, Sabia au Brésil Filoviridae : Le virus Marburg (20 à 25% de mortalité) Le virus Ebola (90% de mortalité) Encéphalites et fièvres hémorragiques virales • Expression clinique assez polymorphe : – – – – Syndrome grippal aigu brutal très fébrile Hémorragies et/ou ENCEPHALITE Hémorragies superficielles ou internes, CIVD +/- atteintes hépatiques, rénales, pulmonaires Mortalité: • très variable (5 à 50%) • très importante (jusqu’à 90% pour les infections à virus Ebola) Arboviroses • Diagnostic virologique: indirect: – Sérologies+++ (IgM+ en 5 à 6 jours) • Diagnostic direct : – par RT-PCR ou culture cellulaires (sang, salive, biopsies…) • Traitement: – Symptomatique – Ribavirine – Vaccins: (fièvre jaune) Virus des oreillons • • • • • • • De plus en plus rare (vaccination) Janvier à mai 50 % entre 4 et 5 ans Parotidite ourlienne et méningite bénigne Atteinte neurologique touche + garçons (?) Réaction lymphocytaire majeure Diagnostic: – LCR: isolement ++ ou PCR – Sérodiagnostic: présence d’IgM+ Virus de la Chorioméningite lymphocytaire • Famille de virus impliqués dans les fièvres hémorragiques • Souris et Hamster • Syndrome grippal + méningite Agents transmissibles non conventionnels • Responsables des ESST ou encéphalopathie spongiformes subaiguës transmissible • Ce ne sont pas des virus: pas d’acides nucléiques mais une protéine modifiée: PRIONS • Modification de conformation d’une protéine cellulaire normale PRPsc/ PRPc (protéine normale): résistante à son propre métabolisme. • accumulation précoce et progressive de l’isoforme pathologique (PrPsc) Agents transmissibles non conventionnels • ESST: – Phase asymptomatique (40 ans!!) – Phase symptomatique: atteinte du SNC • • • • Démence Tr du comportement Myoclonies Ataxie cérébelleuse – Mort dans les 5 à 12 mois dans un état grabataire – Lésions neurodégénératives Agents transmissibles non conventionnels • ESST: – Kuru: papouasie, Nouvelle Guinée, anthropophagie – Insomnie fatale familiale (IFF) – Maladie de Creutzfeldt-Jakob: • • • • MCJ sporadique (80% des ESST) MCJ iatrogène (neurochirurgie, g de cornée, H de croissance) MCJ familiale Variante de MCJ: sujet jeune, génétiquement déterminée • Diagnostic: – Mise en évidence de la protéine PrPsc par Western-blot dans biospsies cérébrales – Dosage d’autres marqueurs dans LCR (protéine 14-3-3 et NSE)