Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)

Cours de Pharmacocinétique
Ce diaporama a été réalisé à partir de plusieurs sources bibliographiques
dont la principale est le livre référence :
Pharmacology
by H. P. RANG and M. M. DALE
Second edition (1991)
Churchill Livingstone
Pharmacocinétique
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Définition de la Pharmacocinétique
La Pharmacocinétique est
L’étude de l’influence de l’organisme sur le médicament
Ou bien
L’étude du devenir du médicament dans l’organisme
Emprunté à L. Mahraoui
Pharmacocinétique
I
1
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Le but de la Pharmacocinétique
Le but de la Pharmacocinétique est
Fournir les connaissances nécessaires à l’adaptation de la
posologie pour obtenir les concentrations plasmatiques pour
avoir l’effet optimum d’un médicament.
Posologie : (gr. Poson « combien » et –logie). Quantité totale d’un
médicament à administrer à un malade, en une ou plusieurs fois, estimée
selon son âge et son poids. (Petit Robert)
[Faible]
Efficacité
Inefficacité
[Forte]
Toxicité
Emprunté à L. Mahraoui
Pharmacocinétique
I
2
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Qu’est ce qu’un médicament ?
C’est une substance ou une composition possédant les
propriétés curatives, préventives, destinées à guérir, à
soulager ou prévenir les maladies humaines ou animales.
Le médicament est composé de deux sortes de substances :
- Le principe actif : est constitué d’une ou plusieurs molécules qui
vont avoir l’effet thérapeutique.
- Les excipients : Substances auxiliaires qui permettent de présenter
le PA sous une forme déterminée et de moduler sa libération en
fonction du temps après l’administration
Emprunté à L. Mahraoui
Pharmacocinétique
I
3
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Diffusion à travers les Lipides
1
m
A1
B1
C1
E1
Flux de
diffusion
2
A2
C2
T2
Z2
1 et 2 sont deux milieux
séparés par une membrane
(m).
A, B, C, E, T et Z sont des
particules non ioniques en
solution.
Jx = - PxΔx
Px = αDx / h : Coefficient de perméabilité de la
particule x et Δx : Différence de [x]osmolaire
α : Coefficient de partage Lipides/Eau
Dx : Coefficient de diffusion de la particule x
h : Épaisseur de la membrane
Pharmacocinétique
II – 1° – a
4
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
pH et ionisation des médicaments
Les médicaments sont :
Des acides faibles,
{
AH  A- + H+
Ka = ([A-] x [H+]) / [AH]
pKa = pH + log ([AH] / [A-])
Ou des bases faibles
B + H+  BH+
{
Ka = ([B] x [H+]) / [BH+]
pKa = pH + log ([BH+] / [B])
Sauf exception, seules les formes non ionisées passent à travers les membranes biologiques car elles sont lipophiles
Pharmacocinétique
II – 1° - a
5
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
pH et ionisation des médicaments
 pKa < pH
Le médicament se
comporte comme un
acide. Il libère H+ et
se charge
négativement
« Prépondérance de
la forme ionisée »
 pKa > pH
Le médicament se
comporte comme une
base. Il reçoit H+ et
devient neutre
« Prépondérance de
la forme neutre »
Pharmacocinétique
II – 1° - a
6
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
pH et ionisation « Exemple »
Les anesthésiques locaux : Bases dont le pKa > pH plasmatique
B + H+  BH+
Le médicament se comporte comme une base. Il reçoit H+ et se charge positivement
« Prépondérance de la forme ionisée dans la phase aqueuse »
Pour agir, ces médicaments doivent franchir des structures lipidiques nerveuses
Le temps nécessaire au passage « temps que met le médicament pour agir »
est d’autant plus grand que le pKa est important
Exemples (parmi les amides):
lidocaïne : pKa = 7,89; latence courte
mépivacaïne : pKa = 7,76; latence courte
bupivacaïne : pKa = 8,1; latence plus longue
Pharmacocinétique
II – 1° - a
7
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
pKa de certains médicaments
Θ
bases fortes (pKa >10)
acides forts (pKa < 3)
Θ
Pharmacocinétique
II – 1° - a
8
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Transport des médicaments par transporteurs
Rappels :
 Plusieurs membranes cellulaires possèdent des mécanismes de
transport spécialisés qui régulent l’entrée et la sortie de molécules
d’importance physiologique tels les sucres, les acides aminés, les
neurotransmetteurs et les ions métalliques.
 De tels systèmes de transport font intervenir, en général, une molécule
transporteuse « une protéine incorporée à la membrane » qui fixe la
molécule à transporter et la transfère de l’autre côté de la membrane.
Pharmacocinétique
II – 1° - b
9
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Transport des médicaments par transporteurs
Rappels :
 De tels systèmes peuvent opérer passivement « sans besoin de source
d’énergie ». Dans ce cas, ils facilitent l’équilibre transmembranaire des
espèces transportées dans le sens de leur gradient électrochimique. Le
mécanisme est appelé dans ce cas « diffusion facilitée ».
 Alternativement, ils peuvent être couplés à une source d’énergie ; soit
directement à l’hydrolyse de l’ATP, soit indirectement au gradient
électrochimique d’autres espèces tel le Na+. Dans ce cas le transport peut se
faire contre le gradient électrochimique et l’on parle de « transport actif ».
Pharmacocinétique
II – 1° - b
10
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Transport des médicaments par transporteurs
Le transport par transporteur nécessite deux étapes :
 La fixation
 La translocation
Conséquences :
 La saturation : avec la simple diffusion, le taux de transport augmente
proportionnellement au gradient de concentration alors qu’avec un transporteur,
les sites de transport saturent pour de grandes concentrations de médicament et
la vitesse de transport atteint son maximum.
 L’inhibition compétitive : Elle a lieu en présence d’un second ligand pouvant
se fixer au même transporteur. Le second ligand peut lui-même être transporté ou
non. Dans les deux cas, l’interaction ressemble à celle observée, au niveau d’un
récepteur, entre un agoniste et un antagoniste compétitif.
Pharmacocinétique
II – 1° - b
11
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Transport des médicaments par transporteurs
Les transporteurs de ce type sont ubiquitaires dans l’organisme et plusieurs
effets pharmacologiques sont le résultat d’interactions à leur niveau. C’est ainsi
que les terminaisons nerveuses présentent toujours des mécanismes de
transport leur permettant l’accumulation du neurotransmetteur qu’elles libèrent.
Plusieurs drogues agissent en inhibant ces mécanismes de transport.
D’un point de vue pharmacocinétique, il y a très peu de sites dans l’organisme
où le transport des médicaments par transporteur est important. Les plus
importants sites sont :




Le tube rénal
Les conduits biliaires
La barrière hémato-encéphalique
Le tractus gastro-intestinal
Pharmacocinétique
II – 1° - b
12
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Barrière Hémato–Encéphalique (BHE)
• Barrière Physique
– Jonctions serrées
– absente au niveau
• hypophyse, organes
circulventriculaires
• Site de neurosécrétion
• Sites de chémosensibilité
• Barrière Enzymatique
–
–
–
–
Pharmacocinétique
II – 1° - d
13
Ex MAO
Substance Lipophile
D glu
AA, CO2, O2
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Barrière Hémato–Encéphalique (BHE)
Pharmacocinétique
II – 1° - d
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Médicaments et graisses
Les graisses forment un large compartiment non polaire de l’organisme.
Elles représentent :
 15% du poids corporel
 25% du volume aqueux corporel
Mais ces valeurs varient en fonction des individus
Exemple : Si une drogue non polaire a un coefficient de répartition « α = 10 »,
75% de cette drogue sera dissoute, à l’équilibre, dans les graisses n’exerçant,
alors, aucune action pharmacologique. Ces graisses constituent, ainsi, un grand
réservoir, de cette drogue, en communication avec le compartiment plasmatique.
En pratique :
 Ceci ne concerne que quelques médicaments car, généralement, le coefficient
de répartition (graisse/eau) de la majorité des médicaments est relativement faible.
 Dans pas mal de cas, les médicaments sont largement ionisés à pH
physiologique, ce qui réduit fortement leur liposolubilité.
Pharmacocinétique
II – 2°
15
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Médicaments et graisses
Exemples :
 La morphine : C’est une molécule assez liposoluble pour traverser la barrière
hémato-encéphalique. Toutefois, son coefficient de partage « lipide/eau » est
seulement de 0,4. Sa séquestration dans les graisses corporelles est, donc, de
faible importance.
 Le thiopentone : Son coefficient de partage « graisse/eau » est d’environ 10.
Son accumulation dans les graisses corporelles est considérable. Ceci est à
l’origine d’importantes conséquences pharmacocinétiques quand cette molécule
est utilisée, par voie intraveineuse, comme agent anesthésiant.
Pharmacocinétique
II – 2°
16
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Médicaments et graisses
Les tissus adipeux sont faiblement irrigués.
Seules 2% du débit cardiaque arrivent, en effet, à leur niveau.
Les médicaments parviennent aux graisses assez lentement et se
concentrent, par conséquent, à leur niveau de manière aussi lente.
L’équilibre de distribution théorique entre la graisse et l’eau n’est
jamais, effectivement, atteint.
Pratiquement, la répartition dans les graisses est seulement
importante pour quelques anesthésiques très liposolubles ou
quelques polluants tels les insecticides. Pour ces derniers, quand le
temps d’exposition est important, elles peuvent atteindre de fortes
concentrations dans les graisses.
Pharmacocinétique
II – 2°
17
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Médicaments et graisses
La graisse n’est pas le seul tissu au niveau duquel les médicaments peuvent s’accumuler.
Exemples :
 La mépacrine : médicament utilisé contre la malaria ayant une très forte
affinité pour les noyaux cellulaires.
 Les tétracyclines : S’accumulent lentement dans les os et les dents du
fait de leur haute affinité pour le calcium.
Pharmacocinétique
II – 2°
18
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Fixation aux protéines plasmatiques
Pour des concentrations thérapeutiques normales, plusieurs médicaments
se trouvent en général sous forme liée aux protéines plasmatiques.
La fraction libre du médicament dans la solution aqueuse plasmatique
est d’environ 1%.
Les albumines sont les plus impliquées dans le processus de fixation des
médicaments. Elles fixent plusieurs médicaments acides et un petit
nombre de médicaments alcalins. (une molécule d’albumine présente, au moins, 2
sites de fixation pour la plupart des médicaments)
D’autres protéines plasmatiques moins prépondérantes que les
albumines (β-globulines et une glycoprotéine acide) sont impliquées
dans la fixation de médicaments alcalins comme la tubocurarine et la
quinidine
Pharmacocinétique
II – 3°
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Fixation aux protéines plasmatiques
Le taux de fixation aux protéines d’un médicament dépend de trois facteurs :

La concentration libre du médicament

Son affinité par rapport aux sites de fixation sur les protéines

La concentration protéique
Pharmacocinétique
II – 3°
20
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Fixation aux protéines plasmatiques
Soit la réaction de fixation suivante :
M
+
Molécule de médicament
S
MS
Site de fixation
Complexe
La concentration normale plasmatique des albumines est d’environ 0,6 mmol/l
Avec 2 sites de fixation par molécule d’albumine, le pouvoir de fixation des
albumines plasmatiques devrait être d’environ 1,2 mmol/l
Pour la plupart des médicaments, la concentration totale plasmatique requise pour
un effet clinique est très inférieure à 1,2 mmol/l. Les sites de fixation aux
albumines sont, ainsi, loin de la saturation.
Pharmacocinétique
II – 3°
21
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Fixation aux protéines plasmatiques
L’interaction médicamenteuse
Quand plusieurs médicaments ont une affinité pour les sites de fixation sur les
albumines plasmatiques, une compétition peut avoir lieu entre ces
médicaments.
Soient deux médicaments A et B (avec affinité de A< B pour les albumines plasmatiques)
L’administration du médicament B peut réduire la fraction fixée et
augmenter la fraction libre dans le plasma du médicament A
Exemple : Déplacement au niveau des protéines du Diazépam par
l’Aspirine
Pharmacocinétique
II – 3°
22
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Biodisponibilité des médicaments
 L’absorption des médicaments
 Distribution du médicament dans l’organisme
 Altérations métaboliques des médicaments
 Élimination du médicament hors de l’organisme
Pharmacocinétique
III
23
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Biodisponibilité des médicaments
 Administration
« 1, 2, 3, 4, 5, 6 »
 Absorption
 Distribution
 Métabolisme
 Élimination
« 7, 8, 9, 10 »
Pharmacocinétique
III
24
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
L’absorption des médicaments
Définition : C’est le passage d’un médicament de son site d’administration
vers le plasma
Ce phénomène concerne toutes les voies d’administration sauf la voie intraveineuse
 Il y a des exemples où l’absorption, ainsi définie, n’est pas nécessaire pour
que le médicament agisse « Cas de l’inhalation d’un aérosol broncho-dilatateur
pour le traitement de l’asthme »
 Dans la majorité des cas le médicament doit regagner le plasma sanguin
avant d’arriver au niveau du site d’action
Pharmacocinétique
III – 1°
25
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Voie d’administration sublinguale
Problème du goût du médicament
L’absorption directe à partir de la cavité buccale est parfois nécessaire :
 Quand une réponse rapide est recherchée
 Quand le médicament est instable au pH gastrique
 Quand le médicament est rapidement métabolisé par le foie
Exemples :
 Glycéryl trinitrate (relaxant du muscle lisse)
 Isoprénaline (β-agoniste non sélectif)
Caractéristiques :
 Passage du médicament directement de la bouche dans la circulation
systémique (sans passer par le système porte) échappant, ainsi, au premier
passage hépatique.
 Les plus grosses molécules ne sont pas bien absorbées par cette voie
(insuline et peptides)
Pharmacocinétique
III – 1° - a
26
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Voie d’administration orale
Intestins
Système porte
Système biliaire
Plasma
Pharmacocinétique
III – 1° - a
Foie
27
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Voie d’administration orale
La majorité des médicaments est administrée par voie orale
Dans ce cas, l’absorption se fait au-delà du pylore
Cas de l’Alcool et de l’Aspirine « rapidement absorbés au niveau de l’estomac »
L’absorption au niveau de l’intestin
Même mécanisme de base qu’au niveau des barrières épithéliales à savoir un
transport passif à des vitesses déterminées par l’ionisation et la
liposolubilité de la molécule.
Pharmacocinétique
III – 1° - a
28
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Voie d’administration orale
Certains médicaments à grande importance clinique sont très peu absorbés au niveau
intestinal :
 Les Myorelaxants : « Tubocurarine et Suxaméthonium » sont des bases fortes
administrées par voie IV.
 Les Hypotenseurs : « Guanithidine » est administrée par voie orale
 Les Antibiotiques aminoglycosides : Très polaires et donc très peu absorbés.
Utilisés oralement pour la stérilisation de l’intestin en préparation à sa chirurgie.
L’absorption intestinale met rarement en jeu le transport par transporteur. La
diffusion à travers les lipides est la plus fréquente.
 Levodopa : Médicament utilisé dans le traitement de la maladie de parkinson. Le
médicament utilise le même transporteur que la Phénylalanine.
 Fluorouracil : C’est un analogue Pyrimidique (anticancéreux). Utilise le même
transporteur que celui utilisé par la Thymine et l’Uracile.
 Fer : Est transporté activement à travers la membrane plasmique des cellules
absorbantes de la muqueuse, où il se lie à la ferritine.
Pharmacocinétique
III – 1° - a
29
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Voie d’administration orale
Les facteurs affectant l’absorption gastro-intestinale sont :

La motilité gastro-intestinale ( Antagonistes muscariniques)

La circulation splanchnique (L’hypovolémie)

Taille et nature chimique de la molécule (Gélules & comprimés)

Facteurs chimiques (Tétracycline & Ca2+ ; Huile de paraffine &
substances lipophile « vitamine K »)
Pharmacocinétique
III – 1° - a
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Voie d’administration orale
Définition :
Le terme « Biodisponibilité » est utilisé pour
montrer la proportion globale du médicament qui passe
dans la circulation systémique après administration orale
en prenant en compte l’absorption et la dégradation
métabolique locale.
Pharmacocinétique
III – 1° - a
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Voie d’administration rectale
Utilisation :
 Effet local (Médicaments anti-inflammatoires dans le cas de Colite)
 Effet systémique (Passage hépatique)
Avantages :

Cas des médicaments provoquant une irritation gastrique (anti-inflammatoires)

Cas de vomissement du patient

Incapacité du patient à avaler les pilules
Pharmacocinétique
III – 1° - a
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Application aux surfaces épithéliales
Administration cutanée
La plupart des médicaments sont très peu absorbés au travers
d’une peau saine du fait de leur très faible liposolubilité.
Cas des insecticides organophosphatés
En clinique, l’administration cutanée est largement utilisée quand un effet local au
niveau de la peau est souhaité (Stéroïdes)
Récemment, l’utilisation de formules transdermiques est utilisée pour différentes
sortes de médicaments (diffusion stable de 1 à 3 jours, enlèvement facile en cas d’effets
indésirables, valables pour les médicaments liposolubles, prix élevés)
Pharmacocinétique
III – 1° - a
33
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Application aux surfaces épithéliales
Gouttes pour les yeux
Beaucoup de médicaments peuvent être appliqués comme gouttes pour les
yeux en comptant sur l’absorption à travers l’épithélium de la conjonctive. Une
liposolubilté adéquate est nécessaire pour que l’absorption ait lieu.
 Une absorption systémique a lieu quand on donne des gouttes pour les yeux.
Ceci peut être à l’origine d’effets secondaires.
 Certains médicaments passent à travers le conduit lacrymo-nasal dans la
cavité nasale où ils peuvent être absorbés ou avalés.
Pharmacocinétique
III – 1° - a
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Administration par inhalation
 C’est la voie utilisée pour les anesthésiques volatils et gazeux
 Les poumons servent de voies d’administration et d’élimination
 Échanges rapides du fait de la grande surface d’échange
 Grand flux sanguin
Exemples :
Les médicaments pour les poumons sont donnés généralement sous forme
d’aérosols. Les broncho-dilatateurs tels l’Isoprénaline ou le salbutamol sont donnés
sous cette forme pour atteindre des concentrations importantes au niveau des
poumons plus qu’ailleurs dans l’organisme minimisant, ainsi, les effets secondaires
(Effet systémique : Tachycardie).
Les anesthésiques locaux sont pulvérisés dans les bronches en préparation à une
bronchoscopie (Effets systémiques : Hypotension et convulsions)
Pharmacocinétique
III – 1° - a
35
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Administration par injection
Intraveineuse :
La plus rapide et la plus sûre voie d’administration des médicaments
La réelle concentration du médicament au niveau tissulaire dépend de la vitesse
d’injection qui doit être très lente.
Avantages :
 Commode chez des patients en hospitalisation
 Prévient les incertitudes d’absorptions à partir d’autres sites
 N’entraîne aucune perturbation chez les patients
Exemples de substances administrées par voie intraveineuse :
 Héparine (Poids moléculaires de 3000 à 40 000) 750 000 dans les mastocytes
 Lidocaine « quand elle est utilisée comme un anti-arythmique »
 Certains agents anesthésiants
 Diazépam
Pharmacocinétique
III – 1° - a
36
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Administration par injection
Sous-cutanée ou intramusculaire :
Effets plus rapides que ceux obtenus par voie orale mais la vitesse d’absorption
dépend largement du site d’injection et de facteurs physiologiques spécialement
le flux sanguin local.
l’absorption
sous-cutanée
>
intramusculaire
Les facteurs limites de l’absorption à partir du site d’injection sont :
 Diffusion à travers le tissu (Effet de l’hyaluronidase)
 Élimination par le flux sanguin local (Effet d’un massage local)
Pharmacocinétique
III – 1° - a
37
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Administration par injection
Méthodes pour retarder l’absorption :
 Réduction de l’effet systémique d’un médicament (effet local souhaité)
 Augmentation de la durée de l’effet en diminuant la vitesse d’absorption
Exemples :
 L’addition de l’adrénaline ou la noradrénaline à une solution d’un anesthésique
local
 L’application d’une pression au niveau artériel d’un membre pour arrêter la
circulation suivie d’une injection intraveineuse d’anesthésique côté distal.
L’anesthésique diffuse graduellement dans les tissus et produit son effet tant que le
garrot est appliqué. Si le garrot est enlevé très tôt, une dose, potentiellement létale,
peut s’échapper dans la circulation systémique.
 L’administration du médicament sous une forme relativement insoluble donc
lentement libérable. Ceci est réalisé en le convertissant en sel, ester ou complexe
très peu solubles que l’on injecte sous forme d’une suspension aqueuse ou d’une
solution huileuse (Procaïne pénicilline, oestradiol et testostérone)
Pharmacocinétique
III – 1° - a
38
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Administration par injection
Intrarachidienne :
Se réalise par injection du médicament dans l’espace sous
arachnoïdien au niveau lombaire.
Pharmacocinétique
III – 1° - a
39
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Administration par injection
Injection intrarachidienne
La ponction lombaire permet de
prélever
un
peu
de
liquide
céphalorachidien
pour
analyse
(déterminer s'il y a présence de
bactéries ou de virus, par exemple).
La moelle épinière se termine au niveau
de la vertèbre L1 (1ère vertèbre
lombaire).
La ponction se fait sous la L1 afin
d'éviter de léser la moelle.
Pharmacocinétique
III – 1° - a
40
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Administration par injection
Les méninges
La dure mère est formée de deux
feuillets qui se séparent par
endroit pour former des cavités
qui s'emplissent de sang les
sinus veineux. L'arachnoïde se
replie par endroit pour former des
villosités qui pénètrent dans le
sinus veineux.
Notez l'espace entre l'arachnoïde
et la pie-mère. C'est l'espace
sous-arachnoïdien.
Pharmacocinétique
III – 1° - a
41
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Administration par injection
Les méninges
Dure-mère
Pharmacocinétique
III – 1° - a
42
Sinus veineux
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Administration par injection
Le liquide céphalo-rachidien
Le
liquide
céphalorachidien se forme à
partir du sang au niveau
des plexus choroïdes.
Les plexus choroïdes
sont formés d'un dense
réseau de fins vaisseaux
sanguins.
On
en
retrouve
dans
les
ventricules latéraux et
dans
le
quatrième
ventricule.
Pharmacocinétique
III – 1° - a
43
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Administration par injection
Le liquide céphalo-rachidien
•
Le liquide céphalo-rachidien est produit par les
plexus choroïdes
•
Il remplit les ventricules
•
Il s’écoule dans l’espace sous-arachnoïdien par des
ouvertures au niveau du 4e ventricule
•
Il remplit l’espace sous-arachnoïdien où il forme
un coussin liquide
• Il est réabsorbé par le sang au niveau des
villosités arachnoïdiennes
Pharmacocinétique
III – 1° - a
Le liquide emplissant les
ventricules est renouvelé
environ 3 à 4 fois par jour
44
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Distribution des médicaments dans l’organisme
Les compartiments liquidiens de l’organisme
Plasma
~ 5%
Milieu interstitiel
~ 16%
Milieu intracellulaire
~ 35%
Milieu trans-cellulaire
~ 2%
F
Fixée
Fixée
F
L
Libre
Libre
L
 LCR
 Intra-occulaire
 Péritonéal
 Pleural
 Synovial
 « Fœtus »
Libre
Graisse ~ 20%
Les valeurs sont exprimées en % du poids du corps
Pharmacocinétique
III – 2° - a
45
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Distribution des médicaments dans l’organisme
Volume de distribution
Vd = Q/Cp
Le volume de distribution apparent, Vd, est défini comme étant le volume de fluide
requis pour contenir la quantité totale, Q, du médicament dans le corps à la même
concentration que celle du plasma, Cp
Pharmacocinétique
III – 2° - b
46
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Distribution des médicaments dans l’organisme
Médicaments confinés dans le compartiment plasmatique
Le volume plasmatique représente environ 0,05 l/Kg du poids corporel
Très peu de médicaments, tel l’héparine, se confinent dans le compartiment
plasmatique puisque la molécule est trop grosse pour traverser les parois
endothéliales facilement
Le plus souvent, la rétention d’un médicament dans le plasma traduit sa forte
fixation aux protéines plasmatiques
Exemples :
 Phénylbutazone (AINS) : seul 2% de ce médicament est libre
 Le bleu Evans : Se fixe fortement aux albumines plasmatiques
Pharmacocinétique
III – 2° - c
47
Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Distribution des médicaments dans l’organisme
Médicaments distribués dans le compartiment extracellulaire
Le volume extracellulaire total est d’environ 0,2 l/Kg et c’est à peu près le
volume de distribution de plusieurs composés polaires « Tubocurarine,
Gentamycine et Carbénicilline »
Ces médicaments ne peuvent pas facilement entrer dans les cellules du fait de
leur faible liposolubilité et ne passent ni la BHE ni la barrière placentaire.
Les volumes de distribution « en excès » par rapport à la valeur théorique de
0,2 l/Kg est le résultat d’un degré limité de la pénétration dans les cellules ou
de la fixation du médicament dans le compartiment extra-vasculaire.
Pharmacocinétique
III – 2° - d
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Distribution des médicaments dans l’organisme
Distribution à travers l’eau corporelle
L’eau totale de l’organisme représente environ 0,55 l/Kg
Ce volume de distribution est atteint par des médicament relativement
liposolubles qui traversent les membranes cellulaires immédiatement
(Pentobarbitone, Éthanol et Diazépam)
La fixation du médicament quelque part à l’extérieur du compartiment plasmatique,
comme la répartition dans la graisse corporelle, peut augmenter Vd au-delà de la
valeur théorique du volume total de l’eau corporelle.
Les médicaments à fort volume de distribution atteignent normalement le cerveau,
le fœtus ainsi que les autres compartiments trans-cellulaires.
Pharmacocinétique
III – 2° - e
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Métabolisme des médicaments
Règle : Mises à part quelques exceptions, les modifications enzymatiques
des médicaments entraînent souvent l’abolition de leurs activités
pharmacologiques.
L’altération métabolique des médicaments implique deux types de réactions
biochimiques qui se déroulent de manière séquentielle :
 Réactions de phase I : Ce sont souvent des oxydations, des réductions
ou des hydrolyses et leurs produits sont fréquemment plus réactifs et parfois
plus toxiques que les médicaments d’origine.
 Réactions de phase II : Ce sont des réactions de conjugaison qui,
normalement, donnent des composés inactifs.
Pharmacocinétique
III – 3°
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Métabolisme des médicaments
Phase I
Médicament
Phase II
Dérivé
Conjugaison
Oxydation
Hydroxylation
Désalkylation
Déamination
Phénacétine
Conjugué
Paracétamol
Paracétamol glucuronide
Acide glucuronique
Pharmacocinétique
III – 3°
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Métabolisme des médicaments
Les réactions de type I servent, le plus fréquemment, à introduire un groupe
relativement réactif dans la molécule (Fonctionnalisation).
Ce groupe fonctionnel sert, par la suite, de point d’attaque au système de
conjugaison qui lui attache un grand substituant (glucuronyl, sulfate ou
groupe acétyle).
Les réactions de types I et II diminuent, normalement, la liposolubilité de la
substance médicamenteuse ce qui augmente le taux de son élimination rénale.
Le métabolisme des médicaments peut être considéré comme un système non
sélectif de détoxification étant donné qu’il débarrasse l’organisme d’un grand
nombre de substances étrangères.
Pharmacocinétique
III – 3°
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Métabolisme des médicaments
Les réactions I et II ont lieu principalement au niveau du foie. Elles font
intervenir des enzymes intracellulaires dont beaucoup sont attachées au
réticulum endoplasmique lisse* (Enzymes microsomales). Cependant,
il y a de très importantes exceptions :
 Médicaments métabolisés dans le plasma (Suxaméthonium et Procaïne)
 Médicaments métabolisés dans les poumons (Prostanoide)
 Médicaments métabolisés au niveau du mur intestinal (Tyramine)
* Importance de la polarité des médicaments et du mécanisme de transport auquel ils sont soumis
Pharmacocinétique
III – 3°
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Métabolisme des médicaments
Les cytochromes P450 ou
monooxygénases microsomiales
 famille de complexes de protéines
membranaires, généralement associées
au
réticulum
endoplasmique,
qui
contiennent un groupe prosthétique
hème.
 Il y a 12 grandes familles de cytochrome
P450 : CYP1 ...CYP12
 Les familles CYP1, CYP2 et CYP3 sont
les principales concernées par le
métabolisme des médicaments (les autres
sont impliquées dans la synthèse ou le
métabolisme des stéroïdes ou des acides
gras et dérivés).
Pharmacocinétique
III – 3°
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Métabolisme des médicaments
Exemples de substrats des CYP-450
Pharmacocinétique
III – 3°
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Élimination des médicaments
Les principales voies d’élimination des médicaments sont :
 Les reins
 Les poumons
 Le système biliaire
Pharmacocinétique
III – 4°
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Élimination des médicaments
Voie rénale :
 Filtration glomérulaire (< 20 000)
Élimination d’environ 20% du médicament à partir du sang arrivant au niveau rénal
 Sécrétion et réabsorption tubulaires
80% du médicament arrivant aux reins sont pris en charge par deux systèmes de
transport non sélectifs. La sécrétion tubulaire est potentiellement le mécanisme
rénal le plus effectif d’élimination des médicaments.
Compétition entre médicaments (cas du Probénécide)
 Diffusion à travers le tube rénal
Liposolubilité et facilité de réabsorption
Pharmacocinétique
III – 4°
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Élimination des médicaments
 Seules les substances
hydrophiles sont excrétées
 Nécessité de biotransformation
des médicaments lipophiles
Pharmacocinétique
III – 4° - a
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)
Élimination des médicaments
•
Filtration glomérulaire mesurée par la
clairance à la créatinine
•
Pour une substance seulement filtrée
(ni sécrétée, ni réabsorbée) :
clairance = environ 100 ml/min
(adulte de 70 kg)
Schéma rein
Ce qui correspond, pour un volume de
distribution de 20 l par exemple, à
une demi-vie de
Ke = Cl / Vd Ke = 0.1 / 20 = 0.005 min-1
t1/2 = ln(2) / ke t1/2 = 0.7 / 0.005 = 140 min
Pharmacocinétique
III – 4° - a
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Pr. Ahmed Ahidouch (2005 – 2006)