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Equilibre activation lymphocyte et
Contrôle de la réponse
Activation
T effectrices
Normal: reactions
contre pathogènes
Maladies
inflammatoires
Réponse contre le soi
Tolerance
T Régulatrices
Pas de réponse contre
le soi
Contrôle de la réponse
contre les pathogènes
Importance du contrôle de la réponse
immune
• Eviter l’activation excessive et la destruction
tissulaire pendant la réponse contre les
infections
• Prévenir les réactions innappropriées contre les
antigènes du soi
• Défaut des mécanismes de contrôle constitue le
socle des maladies immunes inflammatoires
Contrôle des réponses immunes
• Réponses contre les pathogènes diminuent
lorsque l’agent infectieux est éliminé
– Apoptose des lymphocytes
– Cellules mémoires sont les “survivants”
• Mécanismes de contrôle actifs peuvent
intervenir pour limiter la réponse à des
antigènes persistants (self, tumeur,
infections chroniques)
– = “tolerance”
La tolérance immunologique
• Definition:
– Non réponse à un antigène spécifique induite par
reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes
(tolerogene vs immunogene)
• Signification:
– Tous les individus sont tolérants à leur propres
antigènes (self-tolerance); les maladies
autoimmunes résultent de la rupture de la self
tolérance
– Potentiel thérapeutique: Induction de la
tolérance peut être exploitée pour prévenir le
rejet de greffe d’organes, traiter les mai et les
allergies et prévenir la réponse immune après
thérapie génique
Autoimmunité
• Definition: réponse immune contre le self (autoantigen)
– Pathologies = maladies immune inflammatoires
• Principes généraux:
– Pathogenese: Gènes de susceptibilité + facteurs
environement
– Systemique ou spécifique d’organe
Tolérance centrale et périphérique
Le destin des lymphocytes
qui reconnaissent les
antigènes du soi est de
mourir Mais:
QQ cellules B peuvent
Changer leur récepteur
(receptor editing)
Qq T CD4 T peuvent se
différencier en cellules
régulatrices (suppressives
From Abbas, Lichtman and Pillai. Cellular and Molecular Immunology 6th ed, 2007
Consequences de la reconnaissance du soi dans le thymus
From: Abbas & Lichtman, Cellular & Molecular Immunology 5th ed 2003
Tolerance centrale
• Les lymphocytes qui voient les antigènes
du soi avant leur maturation sont éliminés
ou rendus innéficaces
• Intervient probablement tout au cours de
la vie (production de lymphocytes à
partir de la moelle osseuse)
• Role de la protéine AIRE (AutoImmune
Regulator)
Tolérance périphérique
CD28
Réponse T
Normale
APC
T activés
TCR
APC
Anergie
T cell
TCR
non réponse fonctionnelle
Off signals
Activated
T cell
Deletion
Apoptose
(AICD)
APC
Blocage de l’activation
Suppression
APC
T régulatrice
Anergie T
Anergie T
• De multiples mécanismes démontrés
dans différents systèmes
expérimentaux
• Pas de preuve que les antigènes du
soi induisent l’anergie des T
• Potentiel thérapeutique :
Administrer des Ag induisant
l’anergie T
“Activation-induced cell death”: mort des T matures
reconnaissant les antigènes du soi
From Abbas and Lichtman. Basic Immunology 2nd ed, 2006
Both pathways cooperate to prevent reactions against self
T régulatrices
From Abbas, Lichtman and Pillai. Cellular and Molecular Immunology 6th ed, 2007
Propriétés des cellules T régulatrices
• Phenotype: CD4, IL-2 recepteur
(CD25), faible IL-7 recepteur,
Foxp3 transcription factor; autres
marqueurs
• Mécanismes d’action: multiples
– secretion de cytokines immunosuppressive (TGF, IL-10, IL-35),
– inactivation des DC ou T effectrices
T régulatrices thymiques (naturelles)
• Leur développement requiert la
reconnaissance des Ag du soi pendant la
maturation des T
• Résident dans les tissus pour prévenir les
réactions dangereuses contre le self
T régulatrices périphériques
(inductibles)
• Se développent à partir des CD4 exposées
aux Ag en périphérie
• Peuvent être générées dans toutes
réponses immunes pour limiter dommages
• Peuvent être induites in vitro (stimulation
des CD4 T-cells en presence of TGF +
IL-2)
• Quels facteurs déterminent l’équilibre
cellules effectrices/ T reg?
Signaux de génération et de la survie
des T Regs
• Reconnaissance de l’Ag, avec ou sans
inflammation?
• TGF- (origine?)
• Interleukin-2 (identifié comme facteur de
croissance des Tcell; fonction majeure
est le contrôle de l aréponse immune en
maintenant des Tregs fonctionnelles;
(effet via Stat5)
• Faible niveau de B7: CD28 costimulation
• Facteur de transcription Foxp3
– Bcp T activés peuvent exprimer Foxp3 de
façon transitoire
T régulatrices
• +++ information sur génération,
propriétés, fonction et signification de ces
cellules
– Certaines pathologies autoimmunes sont
associées à défaut de production ou fonctionnel
des T regs ou à la résistance des T
effectrices à la suppression par les T regs
• Thérapie cellulaire via T regs?
• But: induction sélective ou activation des
Treg dans les pathologies immunes
Maladies inflammatoires
• Maladies Chroniques avec inflammation causé par
défaut de tolérance ou de régulation
– RA, IBD, MS, psoriasis, many others
– 2-5% population, augmentation de l’incidence
• Résultent de réponses immunes contre les Ag du
soi (autoimmunité) ou microbiens (maladie de
Crohn)
• Cellules T et anticorps
• Systémique ou spécifique d’organes
Caractéristiques des maladies
autoimmunes
• Problème de fond: déséquilibre entre
activation réponse immune et son contrôle
– Facteurs : gènes de susceptibilité +
environement
– Réponse immune dirigèe ou contrôlée de façon
non appropriée ; les mécanismes effecteurs sont
ceux d’une réponse normale aux agents
infectieux
• Nature de
le type de
• La plupart
chroniques
la pathologie est déterminée par
réponse immune dominante
des maladies immunologiques sont
et auto-entretenues
Pathogénèse de l’autoimmunité
Stimulation environementale
Gènes de susceptibilité
(infections,
lésions tissus)
Défaut de Tolérance au self
Persitance de T autoréactifs
Activation des
lymphocytes
auto réactifs
Réponse immune contre le soi
Genetics of autoimmunity
• Human autoimmune diseases are complex
polygenic traits
– Identified by genome-wide association mapping
– Single gene mutations are useful for pathway
analysis
• Some polymorphisms are associated with
multiple diseases
– May control general mechanisms of tolerance
and immune regulation
• Other genetic associations are diseasespecific
– May influence end-organ damage
Genetics of autoimmunity: recent
successes of genomics
• NOD2: polymorphism associated with
~25% of Crohn’s disease
– Microbial sensor
• PTPN22: commonest autoimmunityassociated gene; polymorphism in RA,
SLE, others
– Phosphatase
• CD25 (IL-2R): associated with MS,
others; genome-wide association mapping
– Role in Tregs
Infections and autoimmunity
• Infections trigger autoimmune reactions
– Clinical prodromes, animal models
– Autoimmunity develops after infection is
eradicated (i.e. the autoimmune disease is
precipitated by infection but is not directly
caused by the infection)
– Some autoimmune diseases are prevented by
infections (type 1 diabetes, multiple sclerosis,
others? -- increasing incidence in developed
countries): mechanism unknown
• The “hygiene hypothesis”
Pathologies immunitaires
• La nature de la maladie est déterminée
par le type de réponse immune dominante
– Th1 : inflammation, production
autoanticorps; mai
– Th2 : inflammation IgE+eosinophiledépendante; réactions allergiques
– Th17 : aigue (et chronique?)
inflammation;
Fonctions des sous populations CD4
Th1 cells (IFN-g)
Host defense: many microbes
Systemic and organ-specific
autoimmune diseases
Th2 cells (IL-4, IL-5)
Naïve CD4
T cell
Host defense: helminths
Allergic diseases
Th17 cells (IL-17)
Host defense: fungi, bacteria
Organ-specific
autoimmune diseases
Regulatory T cells
Sous populations CD4 : génération
Th1 cells (IFN-g)
et fonctions
Host defense: many microbes
Systemic and organ-specific
autoimmune diseases
Th2 cells (IL-4, IL-5)
Naïve CD4
T cell
Host defense: helminths
Allergic diseases
Th17 cells (IL-17)
TGF-IL-2:
Foxp3, Stat5
Host defense: fungi, bacteria
Organ-specific
autoimmune diseases
Regulatory T cells
Sous populations T CD4
• La population T dominante détermine le
rapport maladie/protection
– MAI et allergies associées avec déséquilibre
des sous populations T
• Les cytokines et les facteurs de
transcription impliqués dans la
différenciation des T naïfs vers des sous
pop différentes sont bien définis (in
vitro)
• Conditions pour l’induction in vivo? Dans
la pathologie
• Stabilité ou plasticité des sous pop?
Pathologies immunitaires
• Maladies immunologiques tendent à être
chronique et à s’autoentretenir car
– L’évenement initiateur ne peut pas être éliminé
(auto Ag,germes commensaux)
– Le système immunitaire contients beaucoup de
mécanismes amplificateurs don’t la fonction est
d’optimiser la capacité à combattre les
infections
– “Epitope spreading”
Boucle d’amplification de l’immunité
à médiation cellulaire
Les Cytokines sont de
puissants amplificateurs
des réactions immunes
Pathogénèse de l’autoimmunité spécifique d’organe
Les thérapies
actuelles ciblent les
étapes très tardives
de la réaction
(activation
lymphocyte,
inflammation).
Le but ultime serait
de s’attaquer aux
causes sous jacentes
et de restaurer le
contrôle de la réponse
anormale
Immune-mediated inflammatory
diseases
• Immune-mediated inflammatory diseases
develop because the normal controls on
immune responses fail
• The phenotype of the disease is
determined by the nature of the immune
response
• These diseases often become selfperpetuating
Animal models of human inflammatory
diseases: how good are they?
• Resemblance to human diseases:
– Same target organs involved
– Often similar effector mechanisms (antibodies,
cytokines, cytotoxic T lymphocytes)
• Differences from human diseases:
– Unknown underlying susceptibility genes (some
similarities, e.g. in type 1 diabetes)
– Often induced by experimental manipulation,
e.g. overt immunization with tissue antigen,
inflammatory stimulus, or transgenic approach
• The potential of “humanized” mice?
Biomarkers of human immune diseases
• Major goal of current research
• High-throughput screens for transcripts
and proteins associated with disease
• Many practical limitations:
– Reliance on population assays, even though
only a small fraction of total lymphocytes
may be abnormal in control/activation
– Use of blood cells, even though the relevant
reactions may be in tissues
• Nevertheless, emerging successes:
– Type I interferon “signature” in lupus
Immune-mediated inflammatory
diseases
• Experimental models are revealing
pathways of immune regulation and why it
fails
• Genetic studies are identifying underlying
defects in human diseases
• Improving technologies are enabling
analyses of patients
• Challenges:
– From genes to pathways (molecular and
functional)
– Using the knowledge to develop therapies