Corticothérapie post-natale

Corticothérapie post-natale dans la
dysplasie bronchopulmonaire:
au fil du temps… du tout au rien…ou un
petit peu!!!
GEN Nord-Pas de Calais
21 mars 2015
Mathilde LEPORT, CCA
Cénéric ALEXANDRE, PH
Service de néonatologie
CHU CAEN
Corticothérapie=sujet passionnel en
néonatologie
Bétaméthasone
anténatale à visée
maturative
DXM dans la BPD
(Pré)histoire des corticoïdes
Modèles animaux de surrénalectomie
 Addison (XIXe) à Londres : constatations autopsiques
 Osler (début XXe) : extraits surrénaliens
 Reichstein : chimie des stéroïdes, aboutissant a la
CORTICOSTERONE (composé C)
 Extension des indications thérapeutiques: addisoniens,
chocs, brûlures, fins militaires (Luftwaffe)

(Pré) histoire des corticoïdes
Philip S Hench (1896-1965) : prix Nobel en1950 pour ses découvertes sur les
hormones surrénaliennes
=> Synthèse complète de la CORTISONE en 1952
Depuis cette époque, dans l’esprit du public : Glucocorticoïdes=Cortisone
…et les clichés ont depuis la vie dure :
2 visages de la Cortisone
« elle libère le malade (adulte) de ses cannes MAIS elle fait
« gonfler » le malade »
QUESTION : « Est-ce que la cortisone libère le prématuré de
son O2
mais empêche son cerveau de se développer?!?!?!? »
Chast, Revue Med Int, 2013
Evolution de la chimie des corticostéroïdes
Historique des corticoïdes dans la pathologie
respiratoire
Cohen (début XXe) : extraits surrénaliens pour traiter l’asthme
 Congrès de l’American Academy of Allergy années 50 : traitement
de l’asthme bronchique par cortisone IM 200mg, validé
……et constations des premiers effets indésirables : retard de
croissance chez l’enfant, ostéoporose, troubles métaboliques
 1970s : développement de corticoïdes oraux plus « incisifs »:
prednisolone, methylprednisolone
 Clark,1972 : aérosoltherapie par dipropionate de
beclomethasone sans effets sur l’axe hypothalamo-hypophysaire
 Années 2000: action sur les gènes de l’inflammation dans
l’asthme

Chast, Revue Med Int, 2013
Rationnel de l’utilisation des corticoïdes dans la
dysplasie bronchopulmonaire

Depuis les descriptions de Northway de la dysplasie
bronchopulmonaire dans les années 60, plusieurs arguments
physiopathologiques sont en faveur de l’efficacité des corticoïdes
Northway, NEJM,1967
Synthèse par l’hypothèse de Jobe et Ikegami ,
Early Hum Dev, 1998
La maladie pulmonaire chronique du grand
prématuré est liée à une inflammation de la
membrane alvéolo-capillaire, liée à des facteurs
périnataux (chorioamniotite, RPM), à la
ventilation mécanique et à l’O2, et à des
facteurs infectieux surajoutés
Historique des corticoïdes à visée respiratoire
en néonatologie
23 enfants prématurés avec dysplasie bronchopulmonaire, traités par
corticoïdes le 2e mois de vie
Résultats : 56,5% montrent une amélioration de la fonction respiratoire
(delta AA O2, PACO2) et une diminution de la durée de ventilation
Conclusion : effet significatif mais nécessité d’études contrôlées
Historique des corticoïdes à visée respiratoire
en néonatologie
Pediatrics. 1985 Jan;75(1):106-11.
Controlled trial of dexamethasone in respiratordependent infants with bronchopulmonary
dysplasia.
Avery GB, Fletcher AB, Kaplan M, Brudno DS.
1ers essais randomisés DXM vs placebo (critère de
jugement prinicpal: extubation dans les 72h)
Efficacité significative mais (déjà!) questions sur les effets
à long terme…
Historique des corticoïdes à visée respiratoire
en néonatologie
A Controlled Trial of Dexamethasone in Preterm
Infants at High Risk for Bronchopulmonary
Dysplasia
James J. Cummings, M.D., Diane B. D'Eugenio, M.A., O.T.R., and
Steven J. Gross, M.D.
N Engl J Med 1989
LE « PROTOCOLE CUMMINGS » originel
36 prématurés ≤ 30SA et ≤1250g oxygénodépendant à 2
semaines de vie :
3 bras : 42j DXM vs18j DXM vs placebo
« Protocole CUMMINGS » de 42 jours:
0,5mg/kg/j pendant 3 j puis 0,3mg/kg/j pendant 3j
puis décroissance de 10% tous les 3j jusqu’à J34
puis 3j stables puis 1 jour sur 2
LE « PROTOCOLE CUMMINGS » originel
DXM 42j (n=13)
DXM 18j (n=12)
Placebo (n=11)
Ventilation mécanique
3/12
5/9
8/9
Durée ventilation en j
29 (21-34) *
73 (28-151)
84 (74-86)
Durée O2 en j
65 (32-118)*
190 (114-529)
136 (110-282)
Bayley MDI à 15m
95 ± 10*
72 ± 26
72 ± 25
Bayley PDI à 15m
100 ± 24*
70 ± 21
75 ± 27
Examen normal
et Bayley> -1DS n(%)
7 (78%)*
2 (22%)
2 (40%)
« We conclude that DXM therapy for 42 days improves pulmonary
and neurodeveloppemental outcome in VLBW at high risk for
BPD »
Corticothérapie dans la DBP :
Fiche pratique pour le clinicien
1990s






Indication: grand prématuré présentant des signes
cliniques et radiologiques de « Old BPD » avec
ventilodépendance (avant ère de la corticothérapie
anténatale, du surfactant, des stratégies ventilatoires
adaptées…)
Molécule : Dexaméthasone
Voie : systémique (IV)
Age d’initiation : très précoce (<4j), modérément
précoce (J7-J14) et tardif (>J21)
Posologie et durée: 42 jours au total (0,5mg/kg/j)
progressivement diminué à 21 jours puis 10 jours
Surveillance: principalement hémodynamique (HTA,
CMH) et métabolique
Découverte progressive de la morbidité liée à la
corticothérapie

Constatation d’hyperéchogénicités périventriculaires
chez enfants traités par DXM
Noble-Jamieson,Euro j Ped 89
Complications métaboliques, HTA, perforations
intestinales avec DXM
Shinwell,Arch Dis Child,96
 Effets à moyen terme (6 mois) sur croissance pondérale,
PC, accrétion minérale osseuse avec DXM

Weiler,Early Human Dev, 97
Liste des effets indésirables de la corticothérapie
post-natale
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


Modification de la maturation cérébrale
Augmentation du risque de Rétinopathie
Cochrane,2003
Hyperglycémie
HTA, CMH
Digestifs : perforations digestives, ECUN
Retard de croissance
Insuffisance surrénalienne
Altération de l’alvéolarisation, temps-dose-molécule
dépendant, avec diminution de la surface d’échange
alvéolaire +++
Bourbon, Pediatr Research,2005
Mécanismes de l’altération du développement
cérébral par les corticostéroïdes
Augmentation de l’apoptose neuronale
 Perturbation de la différenciation neuronale en faveur de
la transmission GABAergique
 Atteintes des fonctions neuroendocrines
 Aggravation de la cascade excito-toxique par les
stéroïdes, dans des modèles animaux de leucomalacie

Toxicité cérébrale de la DXM
Aggravation de l’apoptose neuronale
 Modification de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique
 Modification du récepteur NMDA au glutamate
 Rôle démontré in vitro des sulfites

Halliday, Cochrane,2002
Liste des effets indésirables de la corticothérapie
post-natale
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Modification de la maturation cérébrale
Augmentation du risque de Rétinopathie
Cochrane,2003
Hyperglycémie
HTA, CMH
Digestifs : perforations digestives, ECUN
Retard de croissance
Insuffisance surrénalienne
Altération de l’alvéolarisation, temps-dose-molécule
dépendant, avec diminution de la surface d’échange
alvéolaire +++
Bourbon, Pediatr Research,2005
Corticoïdes et CMH
Glucocorticoid-induced hypertrophic cardiomyopathy in
premature infants: apropos of 4 cases.
Boeuf B1, Maragnes P, Belzic I, Lacotte J, Bonte JB, Guillois B. Arch Pediatr,1997
4 observations de CMH symptomatiques,
Population : 26SA , poids 780-1080g, traités par DXM ou bétaméthasone avec
doses cumulées de 1,82 à 3,86mg/kg,
Délai d’apparition : 4 à 15 jours
Liste des effets indésirables de la corticothérapie
post-natale
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
Modification de la maturation cérébrale
Augmentation du risque de Rétinopathie
Cochrane,2003
Hyperglycémie
HTA, CMH
Digestifs : perforations digestives, ECUN
Retard de croissance
Insuffisance surrénalienne
Altération de l’alvéolarisation, temps-dose-molécule
dépendant, avec diminution de la surface d’échange
alvéolaire +++
Bourbon, Pediatr Research,2005
POUR NOURRIR LA CONTREVERSE…
K J Barrington, BMC Pediatrics, 2001
POUR NOURRIR LA CONTREVERSE…
Cole, 2001
Recommandations AAP 2002 puis 2010
Indication de corticothérapie laissée à l’appréciation du
clinicien devant un prématuré VLBW
ventilodépendant après 2 semaines de vie
 Mais pas de DXM même à faible dose
 Intérêt probable de l’hydrocortisone en curatif précoce,
mais dans une population restant à définir…

Pediatrics , 2010
PH Jarreau
Enquête de pratique française en 2006
Glucocorticoide therapy in premature infants: French
practices in 2006.
Autret-Leca E1, Bauer S, Alberti C, Jonville-Béra AP, Aujard Y, BensoudaGrimaldi L, Baud O. Arch Pediatr,2009
186 services français
147 (79%) ont un protocole de corticothérapie post-natale : 76 systémique ou
inhalée, 30 systémique seul, 41inhalée seul
Indications : préventive précoce (<J4) : 1 centre; curatif précoce (J4-J21) : 23
(22%); curatif tardif (>J21):74 (70%)
Molécule : bétaméthasone, pour une durée<4j (dans les centres avec
corticothérapie inhalée : budésonide)
Plus d’indications dans les CHU
Synthèse du groupe d’experts réuni par
l’AFSSAPS et présidé par PH Jarreau
Absence d’indication précoce (<J4 càd en préventif)
Pas d’indication avant J21
Pas d’indication chez l’enfant extubé
DXM : rapport bénéfice/risque défavorable
Bétaméthasone : rapport bénéfice/risque inconnu, efficacité proche
de DXM, argument du rapport favorable de la bétaméthasone vs
DXM en anténatal…
 Hydrocortisone : intérêt probable, y compris en préventif mais
manque de données…
 Dose cumulée la plus faible possible : 0,125mg/kg/j pendant 3j
de bétaméthasone PROPOSEE
 Voie inhalée : aide à l’extubation efficace mais efficacité sur la
dysplasie et effets à long terme non connus…





Corticothérapie dans la DBP :
Fiche pratique pour le clinicien
2010
Indication: (très) grand prématuré avec
ventilodépendance , après J21, après plusieurs
échecs d’extubation, dans le seul but d’aide à
l’extubation (ou éviter une réintubation
secondaire)=ère de la « New BPD »
 Molécule : bétaméthasone (ou hydrocortisone?)
 Voie : systémique
 Posologie et durée: 0,125mg/kg/j pendant 3j
 Surveillance: (hémodynamique et métabolique),
neurodéveloppementale
….mais peu d’études sur bétaméthasone!!!

Decastro, J Perinatol,2008
…et depuis 2010…
Modifications des pratiques et de la population
des prématurés
« OLD BPD »
« NEW BPD »
Ère du surfactant, de la
corticothérpie anténatale, des
stratégies ventilatoires adaptées
(invasive,VNI, INSURE/LISA), soins
de développement….
…avec une population de
plus en plus immature et
donc au cerveau de plus en
plus immature!!!!
Aérosolthérapie vs systémique
Inhaled versus systemic corticosteroids for preventing
chronic lung disease in ventilated very low birth weight
preterm neonates.
Shah SS1, Ohlsson A, Halliday HL, Shah VS. Cochrane Database Syst Rev. 2012
3 essais retenus, pas de différence significative sur BPD
Pas de recommandations d’utilisation de la voie inhalée
Perspectives : dose, galénique, technique d’administration
du corticoïde inhalé…
…..mais en pratique!!
Enquête de pratique US sur corticoïdes inhalés :
35 centres, 1429 enfants <30SA et <1500g, entre 2007 et
2011
25% ont reçu des corticoïdes inhalés dans les 2
premiers mois : 14% béclométhasone, 9% budésonide,
fluticasone
Facteurs de risque d’être traité : AG<26SA,
PN<1000g,ventilodépendance prolongée
Variabilité intercentre+++ (0-60% des enfants)

Slaughter, Plos one, 2014
Est-ce que l’hydrocortisone est une alternative
efficace?
Etude bicentrique , comparant hydrocortisone (5mg/kg/j
pendant 22j) vs placebo dans un centre et DXM vs
placebo dans l’autre
Résultats : efficacité équivalente sur durée ventilation et
durée O2 entre hydrocortisone et DXM
plus d’EI avec DXM : métaboliques, RCEU,
évaluation neurodéveloppemental à 5-7ans

Van der Heide-Jalving, Acta Ped, 2003
Efficacité de l’hydrocortisone
Revue de la littérature : 8 RCTs avec hydrocortisone la 1ère
semaine de vie (0 RCT en curatif tardif), sans effet bénéfique
significatif sur la BPD
Doyle, Neonatology,2010
 Etude pilote chez <1000g, ventilodépendant entre J10 et J21 :
hydrocortisone 17mg/kg en dose cumulée…..pas de différence
sur BPD ni sur volume cérébral à l’IRM
Parikh, J Pediatr,2013


Etude SToP-BDP: prématuré <30SA ou <1250g et
ventilodépendant entre J7-J14: hydrocortisone 22j(dose
cumulée 72,5mg/kg) vs placebo
Résultats en attente…..
Onland, BMC,2011
Morbidité neurologique et hydrocortisone
IRM cérébrale à terme chez 73 prématurés traités par
hydrocortisone vs 73 contrôles : volume cérébral identique dans
les 2 groupes
Kersbergen, J Pediatr, 2013
 Devenir à l’âge scolaire (IMC, WISC) chez <32SA ou <1500g
traités (n=226) ou non (n=164): pas de différence

Rademaker, J Pediatr,2007

Etude de GM (General Movements) chez 56 prématurés (17
hydrocortisone, 17 DXM, 22 contrôles) : score significativement
inférieur dans groupe DXM mais pas dans groupe hydrocortisone
Hitzert, Pediatr Res,2012
Corticothérapie dans la DBP :
Fiche pratique pour le clinicien
2015

C’est quoi la question?????
- aide à l’extubation devant (très) grand
prématuré ventilodépendant à J21?
- diminution de l’incidence de la CLD S36?
- stratégie préventive précoce dans une
population à haut risque de ventilodépendance ou
CLD S36 càd <28SA?
- place de la corticothérapie dans la prise en
charge respiratoire globale du très grand
prématuré : LISA/INSURE, VNI, soins de
développement
Corticothérapie dans la DBP :
Fiche pratique pour le clinicien
2015
Pistes pratiques :
- on sait ce qu’il ne faut pas faire!!
(DXM, corticoïdes systémiques précoces
en dehors de l’hydrocortisone)
- on sait que la question se situe en
2015 entre améliorer la fonction
respiratoire et ne pas altérer le
neurodéveloppement

CORTICOTHERAPIE DANS LA BPD
=RECHERCHE DE L’EQUILIBRE
Corticothérapie dans la DBP :
Fiche pratique pour le clinicien
2015
Options thérapeutiques proposées :
1) garder les recommandations du groupe
d’expert de l’AFSSAPS 2010 (CELESTENE° 3j après J21
pour aide à l’extubation)
2) documenter la place de l’hydrocortisone en
curatif tardif (5mg/kg/j?)
3) réserver les stratégies préventives précoces
par hydrocortisone systémique ou corticoïdes inhalés à
une population à risque (<28SA et <1000g)
4) bannir la corticothérapie….mais augmenter la
durée de ventilation mécanique voire l’incidence de la
CLD S36!

PERSPECTIVES
Etudes
nécessaires pour répondre aux questions persistantes :
- intérêt de l’hydrocortisone
- intérêt des stratégies préventives
- place de la corticothérapie inhalée : préventive, aide à
l’extubation, relais de la voie systémique ?
PREMILOC (hydrocortisone systémique, stratégie
préventive)
NEUROSIS (budésonide inhalé, stratégie préventive)
Corticothérapie post-natale dans la
dysplasie bronchopulmonaire:
au fil du temps… du tout au rien…ou un
petit peu!!!
GEN Nord-Pas de Calais
21 mars 2015
Mathilde LEPORT, CCA
Cénéric ALEXANDRE, PH
Service de néonatologie
CHU CAEN