Propriétés anti-adhérentielles des antibiotiques
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Propriétés anti-adhérentielles des antibiotiques: mythe ou réalité? H. Carsenti-Dellamonica Laboratoire Antibiologie Nice Introduction • Adhésion ( première étape ) • colonisation et/ou infection • Bactérie adhérente – métabolisme ralenti – s ’entoure d ’exopolysaccharide slime • Echec thérapeutique Exemples • Infections chroniques – Mucoviscidose : Ps.aeruginosa (alginate) – Caries dentaires – Infections osseuses • Infections sur matériel – cathéters – prothèses orthopédiques, cardiaques – lentilles cornéennes • Plans de travail industriels, hôspitaliers, habitats Comment prévenir l’infection? • Hôte: – anticorps antiadhésines – produits antiadhérentiels:analogues structuraux des sites de liaison galactosamines, (xylitol, cranberry) . – destruction des adhésines : dextranase ( endocardites) mais expérimental seulement – probiotiques: remplacement par une flore commensale de barrière: effet de compétition et production locale d ’IgA Comment prévenir l’infection? Matériel : but diminuer l ’adhérence bactérienne – modifications de surface: augmenter l ’hydrophilie – traitement des surfaces par plasmaphérèse – molécules antiadhérentielles Quel peut être le rôle des antibiotiques? • Activité sur la bactérie: – bactériostatique ou bactéricidie • activité antiadhérentielle – mécanisme : modification des structures de surface de la bactérie : hydrophobicité, expression des récepteurs de la fibronectine – mise en évidence par des concentrations au dessous de la CMI pour différencier de l ’activité antibiotique ( sub CMI) Méthodes : Etudes in vitro (1) • Etudes in vitro – Principe : adhésion des bactéries sur le matériel ( temps 2 à 6h < délai d ’action de l ’antibiotique) en absence et en présence de subCMI d ’antibiotique. Lavage pour éliminer les bactéries non adhérentes – plaques révélation par colorimétrie – même méthodologie sur lentilles cornéennes, ciments, polyméthylacrylate, cathéters Révélation par :numération bactérienne après décrochage des bactéries adhérentes Méthodes: Etudes in vitro(2) • Diminution de l ’hydrophobicité des bactéries par des subCMI d ’antibiotique – test au xylène • Adhérence sur cellules épithéliales – cellules épithéliales – cultures cellulaires Résultats : macrolides Molécule Erythromycine Bactérie Modèle Résultats Références St. Pneumoniae Erythro R C. épithéliales Diminué Lagrou K.JAC 2000 , 46 (3) 717-23 St. sobrinus xyléne Diminué Heredia, Rev. Esp. Quiioter, 1999,12(3): 255-63 Clindamycine S. aureus ciments Diminué Carsenti H. Sofcot 2002 Azithromycine Ps . aeruginosa Cellules Diminué 70% Vranes,J. Chemother, 2000, 12(4),280-5 Ps . aeruginosa Plaques Diminué Baumann,2001,Infection ,29(1)7-11 Chlarithromycine St. Pneumoniae C .épithéliales Diminué Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5 H.influenzae Diminué S. aureus Diminué K. pneumoniae Inactivité Résultats bétalactamines Molécule Bactérie Amoxicilline St. sobrinus Modèle xyléne Céfépime Cefsulodine Céfamandole Céfuroxime Cefotaxime Ps . aeruginosa Ps . aeruginosa S.aureus, epidermidis S.aureus, epidermidis Acinetobacter baumanii C .épithéliales Diminué 60% Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5 Plaques+ fibronectine Diminué Martino,2001 Chemotherapy, 47 (5),344-9 Plaques Diminué 50% SA ,SE CarsentiEur J. Clin. Microbiol. Infect. Dis1992,111732-6 Plaques Diminué SE seul CarsentiEur J. Clin. Microbiol. Infect. Dis1992,111732-6 xyléne Diminué Hostacka Cent Eur. J. public Health 2000,8(3), 164-6 Vancomycine Vancomycine Teicoplanine Teicoplanine S.aureus, epidermidis S.aureus, S.aureus, epidermidis S.aureus, St.pneumoniae Plaques Plaques Plaques cellules Résultats Diminué Inactivité Inactivité Diminué Diminué SP, 0 =rSA Références Heredia, Rev. Esp. Quiioter, 1999,12(3): 255-63 Carsenti AAC 1993,37(4); 921-3 Shilb Rev. Infect. Dis 1987;9(4),704-12 Carsenti AAC 1993,37(4); 921-3 Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5 Résultats Quinolones Molécule Pefloxacine Pefloxacine Ciprofloxacine Ciprofloxacine Ciprofloxacine Ciprofloxacine Norfloxacine Norfloxacine Enoxacine Sparfloxacine Bactérie Modèle Résultats S.aureus, epidermidis Plaques Diminué Serratia marcescens xylène Diminué +++ E. coli stent Diminué Ps. Aeruginosa cellules Diminué 60% Serratia marcescens xylène Diminué +++ S.aureus Fibronectine polymer Augmentation SAMRFQ Y. pseudotuberculosiscellules Variable Serratia marcescens xylène Diminué Serratia marcescens xylène Diminué S.aureus, St. Pneum cellules Diminué H. influenzae Inactivité Références Carsenti Path. Biol. 1991,39(3);414-22 Majtan Epidemiol Mikrobiol Immunol 2001,50(1); 26-30 Leung Gastrointest. Endosc.2001, 53(4); 431-7 Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5 Majtan Epidemiol Mikrobiol Immunol 2001,50(1); 26-30 Bisognano AAC 2000, 44(8), 1428-37 Shubin Antibiotics chemother. 2000 Majtan Epidemiol Mikrobiol Immunol 2001,50(1); 26-30 Majtan Epidemiol Mikrobiol Immunol 2001,50(1); 26-30 Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5 Résultats Aminosides, Antifungiques Molécule Gentamicine Gentamicine Gentamicine Netilmicine Netilmicine Amikacine Bactérie S. epidermidis Acinetobacter baumanii Ps . aeruginosa Serratia marcescens K. pneumoniae Vibrio vulnificus Molécule Bactérie Nystatine Candida sp. Amphotericine B Modèle lentilles xyléne cellules xyléne cellules xyléne Résultats Diminué Inactivité Inactivité Diminué Diminué 40% Diminué Références Abu el-Asrar Eye 2000, 14(2),225-30 Hostacka Ceska Slov Farm,2000;49(1) 41-4 Di Martino Chemother 2001 47(5);344-9 Majtan Epidemiol Mikrobiol Immunol 2001,50(1); 26-30 Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5 Farzam Chemotherapy 2001, 47(3);184-93 Modèle acrylique Résultats Références Diminué variable Egusa soucheChemotherapy 2000, 46(4); 267-74 Diminué variable souche Résultats in VIVO • Cathéters implantés en intrapéritonéal chez souris • Prétraitement du SA péfloxacine S et SA péfloxacine R par CMI/4 de péfloxacine 6h • Infection 24h après implantation des cathéters Infection des cathéters Prétraitement SA par CMI/4 P Infections systémiques Infection des cathéters SA Péfloxacine R prétraité par CMI/8 Matériaux recouverts d ’antibiotiques • But : utiliser les propriétés antiadhérentielles ainsi que les propriétés bactéricides des AB – Empêcher la fixation de la bactérie – Elimination rapide des bactéries non fixées A- Matériel plastique recouvert de P • -Résultats in vitro Bactéricidie de l ’oxacilline libérée de morceaux de cathéters a d h e r e n t Prevention of adherence by antibiotic coated on the surface N o n a d h e r e n t Adhesion on microplates: contact of strain and plates is done during 2 to 6h than plates are rinced to eliminate non adherent bacteria Coloration reveal the adherent bacteria Impact sur la résistance (1) • Pouvoir sélectionnant des FQ: de 10-7 10 -10: sélection sur des inoculums bactériens élevés. Etudes in vivo ont montré que r apparaît si inoculum bactérien > 10 5 CFU/ml • Dans les infections sur matériel, on sait que l ’inoculum bactérien est faible mais que le matériel favorise, par sa présence, l ’infection Impact sur la résistance (2) • Dans le cas présent: relarguage rapide et inoculum faible: impact sur la R faible • subCMI d ’antibiotique peuvent sélectionner des mutants R • Dans le cas des billes de gentamicine: relarguage long (plusieurs années) , à faibles concentrations: mise en évidence de sélection de SEGenta R Résultats in vivo : • 1-Cathéters: modèle souris . Implatation de cathéters recouverts ou non de péfloxacine en intrapéritonéal. Infection des souris et mesure des taux d ’infection Taux d ’infection des cathéters recouverts ou non de Péfloxacine Cinétique de libération de la péfloxacine par les cathéters et dans les tissus avoisinants Infections systémiques des souris fonction de cathéters recouverts ou non de péfloxacine 2-Prothèses de genou en silicone recouvertes ou non de péfloxacine ( modèle lapin AC Cremieux) • Etude randomisée en aveugle • Prothèses en silicone recouvertes ou non de Pefloxacine • 107 CFU of MSSA 17548 injecté dans le genou • 24h après l ’infection : numération des bactéries adhérentes sur la prothèse et dans l ’os adjacent Implant and bone infection of pefloxacin coated joint prostheses after 24h injection of SA compared to controls ( non coated ) B- Matériel métallique Résultats in vitro Bactéricidie de péfloxacine libérée de pastilles métalliques Résultats in vivo • Souris: implantation en juxta osseux sur tibia de pastilles métalliques recouvertes ou non de téicoplanine ou de péfloxacine. • Infection par SA Conclusion • Les antibiotiques ont des propriétés antiadhérentielles variables selon les molécules et les souches. • Ces propriétés devraient permettre une prévention des infections sur matériel: cathéter et prothèses • Un essai randomisé sur matériel d ’ostéosynthèse dans les fractures du col du fémur permettra d évaluer l ’intérêt du recouvrement de surface par les antibiotiques
