Les mécanismes génétiques d`acquisition des facteurs de virulence

Conférence du 7 juin 2005
Professeur Jean-François
LEMELAND
Chef de service du laboratoire de
microbiologie du Centre Hospitalier
Universitaire de Rouen
Les mécanismes génétiques
d’acquisition des facteurs de
virulence et de résistance aux
antibiotiques chez les bactéries
Conséquences médicales et
écologiques
Mise sur le marché
Résistance découverte
– Pénicilline (1942)
– Staphylocoque doré (1943)
– Méticilline (1961)
– Staphylocoque doré (1962)
– Ampicilline (1962)
– Entérobactéries (1964)
– Céphalosporine (1980)
– Entérobactéries (1981)
60
50
40
30
20
10
0
PNEUMOCOQUES
% SDBL
1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001
3
Excrétion par efflux
actif
AB
X
4
2
Modification de la
cible
Inactivation
enzymatique
AB
1
Diminution de la
pénétration
AB
AB
Mécanismes de résistance aux antibiotiques
Mutation
Acquisition de gènes
Gènes de résistance aux antibiotiques
Cassettes et intégrons
Transposons
Chromosomes et plasmides
Transformation
Conjugaison
Transduction
Origine des gènes de résistance
 Mutation : diminution pénétration, affinité pour
la cible … (20%)
 Gènes présents chez bactéries produisant
l’AB : enzymes inactivantes
 Gènes domestiques, dont rôle métabolique
pas toujours déterminé : pompe à efflux et
détoxification
Cassette
• Élément mobile capable
d’être intégré ou exisé par
une intégrase
– Un gène
– Un site de recombinaison
attC reconnu par l’intégrase
Intégron
• Gène intI codant pour
intégrase
• Site d’attachement attI
• Promoteurs P1 – P2…
Nature et expression des
cassettes
 Concerne de nombreux gènes de résistance
 Concerne de nombreuses espèces bactériennes
Expression tributaire de la position par rapport au
promoteur
Réarrangement des cassettes par pression des
antibiotiques
Origine des intégrons
 Énigme
 Proviendraient de super-intégrons dans
chromosomes contenant une centaine de
cassettes, sans fonction connue (cadres ouverts
de lecture)
Transposon
• Segment d’ADN pouvant se déplacer
• Séquences d’insertion
• Capable de promouvoir leur transfert
à partir d’un élément génétique
(chromosome ou plasmide)
= transposition
Différences entre intégrons et
transposons
 Pas de séquences
inversées répétées aux
extrémités des
intégrons
 Intégrons incapables de
se mobiliser
capture des intégrons par les
transposons 
mobilisation des gènes de
résistance
Plasmide
• Formation circulaire d’ADN
extrachromosomique
• Très fréquent chez les
bactéries
Plasmide
• Gènes de réplication
autonome
• Gènes de transfert :
conjugaison
• Gènes de résistance,
de virulence…
• Transposons
Différences entre transposons et
plasmides
 Transposons incapables
de se répliquer de
manière autonome
 Transposons incapables
de s’exprimer et d’exister
en dehors du
chromosome où d’un
plasmide
En résumé
 Gènes de résistances situés sur des cassettes
dans les intégrons, incapables de transposer
 Intégrons généralement portés par des plasmides
 Intégrons peuvent aussi être véhiculés par des
transposons
 Conséquence : accumulation de gènes de
résistance = multirésistance
Transferts génétiques entre
les bactéries
 Transformation
 Transduction
 Conjugaison
Prescriptions inappropriées
 Mauvais choix de la molécule
 Posologies inadaptées
 Durées excessives ou insuffisantes
Fautes majeures
Ne pas prescrire d’antibiotiques
lorsqu’ils sont nécessaires, tout autant
que les prescrire par excès en cas de
doute ou par sécurité, sans arguments
clairement définis
Virulence
 Îlots de pathogénicité
 Regroupement de 15 à
25 gènes concernés par
activité de virulence
 Peu mobiles
Anciennes maladies
Nouvelles maladies
– Peste
– Légionellose
– Choléra
– Maladie de Lyme
– Diphtérie
– Helicobacter pylori
– Escherichia coli O157 H7
– Streptocoques nécrosants
Questions ?
 Les bactéries résistantes sont-elles plus virulentes ?
Plutôt non, mais résistance augmente la mortalité
 Les bactéries virulentes sont-elles plus résistantes ?
Plutôt non : méningite, typhoïde…
« Les maladies infectieuses sont les
compagnes fatales, constantes de notre
vie… »
« Il en naîtra de nouvelles : celles qui
subsisteront ne se monteront plus sous
les formes que nous leur connaissons
aujourd’hui »
Charles Nicolle, 1932