Traitements_AVC_ischemiques

Traitements médicamenteux dans les
accidents vasculaires ischémiques
cérébraux
Dr G Marc
Unité neurovasculaire
CHU Angers
Répartition des AVC
AVC Totaux
AVC hémorragiques
20%
AVC Ischémiques
85%
Hématome
Intraparenchymateux
10%
Hémorragie
sous-arachnoïdienne
5%
En pratique
• 2 situations :
– Le patient est toujours déficitaire :
• Objectif :
– Limiter l’extension de l’infarctus : THROMBOLYSE ?
– Limiter l’extension d’une hémorragie (sous AVK ?)
– Le patient a récupérer :
• Objectif : éviter la récidive sous la forme d’un infarctus cérébral
Quel risque après un AIT ?
• Risque d’infarctus cérébral :
– 20% des infarctus cérébraux sont précédés d’un AIT
– A 3 mois : 10%
– Précoce +++++
Chandratheva et al Neurology 2009
Peut-on évaluer le risque individuel ?
• Le score ABCD2 :
– Age ≥ 60 ans = 1
– Blood pressure ≥ 140/90 mmHg = 1
– Déficit moteur
=1
– Troubles du langage = 1
– Durée ≥ 60 min
=2
– Entre 10 et 60 min = 1
– Diabète
=1
Peut-on évaluer le risque individuel ?
• Score ABCD2
– Patients à haut risque : scores 6-7 (8% à J2)
– Patients à risque modéré : scores 4-5 (4,1% à J2)
– Patients à faibles risques : scores 0-3 (1% à J2)
• Bonne capacité de prédiction après AIT à J2, J7
et 3 mois
Lancet 2007; 369:283-92
Faut-il hospitaliser les patients ayant fait un AIT ?
Circulaire ministérielle 22 mars 2007
• Recommandations ANAES 2004 :
– L’hospitalisation en service spécialisé est recommandée :
• si elle permet d’obtenir plus rapidement les examens complémentaires ;
• en cas d’AIT récidivants et récents et d’AIT survenant sous traitement
antiagrégant plaquettaire ;
• si le terrain le justifie (comorbidité, âge, isolement social).
• Recommandations Américaines (ASA 2009) :
– It is reasonable to hospitalize patients with TIA if they present within 72
hours of the event and any of the following criteria are present:
• ABCD 2 score of 3 (Class IIa, Level of Evidence C).
• ABCD 2 score of 0 to 2 and uncertainty that diagnostic workup can be completed within 2
days as an outpatient (Class IIa, Level of Evidence C).
• ABCD 2 score of 0 to 2 and other evidence that indicates the patient’s event was caused by
focal ischemia (Class IIa, Level of Evidence C).
Intérêt d’un traitement précoce après un AIT
• Etudes : EXPRESS et SOS-TIA
Risque de récidive d’AVC
diminué de 80%
Rothwell et al Lancet 2007, Amarenco et al Lancet neuro 2007
L’infarctus cérébral
L’AVC est une urgence
• Par minute perte de :
– 2 millions de neurones
– 12 km de fibres myélinisées
• La fibrinolyse diminue de façon significative la
dépendance et la mortalité
• Fibrinolyse possible jusqu‘à 4h30
Cochrane database, Stroke 2010
Principe de la thrombolyse
Thrombolyse
Efficacité - délai
OR : 2,81
OR : 1,55
OR : 1,4
Lancet 2004; 363 : 768-74, NEJM 2008
Efficacité : site occlusion
M1 30%
M2 44%
Carotide en T 6%
A Basilaire
30%
Tandem ICAMCA 27%
Alexandrov, J Intern Med 2010; 267:209-219
Traitement endovasculaire : l’avenir ?
• Système utilisé à Angers :
– Au cas par cas (CI à la fibrinolyse et
sujet jeune)
– Dans la cadre de l’étude THRACE
Recommandations HAS 2009
Le traitement de prévention
secondaire
Le traitement étiologique :
Les antithrombotiques
Infarctus cérébral noncardioembolique
Pourquoi un antiagrégant plaquettaire ?
• Plusieurs études (anticoagulants vs aspirine) :
–
–
–
–
SPIRIT (Annal neurol 1997)
WARSS (NEJM 2001)
WASID (NEJM 2005)
ESPRIT (Lancet neuro 2007)
• Pas de différence en terme d’évènement ischémique
mais augmentation du risque hémorragique dans le
groupe ACO (globalement)
Aspirine
Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86
Diminution du risque de faire un événement cardiovasculaire de 22%
Copyright ©2002 BMJ Publishing Group Ltd.
Clopidogrel
• 1 seule étude : CAPRIE
• Clopidogrel 75mg/aspirine 325 mg
• 19 185 patients
• AIC/IDM/AOMI
• Durée de suivi 1,91 ans
Clopidogrel
- 8,7% d’évènements en
moins dans le groupe
clopidogrel (p= 0,045)
Lancet 1996
Clopidogrel + Aspirine
• 2 études négatives :
– MATCH (Lancet 2004)
– CHARISMA (NEJM 2006)
• Pas d’indication
Lancet 2004
Aspirine+dipirydamole (Asasantine®)
Diminution du risque relatif de
l’ordre de 20% par rapport à
l’aspirine seule
Céphalées ++++
Métanalyse
Lancet 2006
PRoFESS : Aspirine-dipyridamole vs clopidogrel
Evènements à 2,5 de suivi moyen (1,5-4 ans)
Aspirinedipyridamole
(n = 10 181)
Clopidogrel
RR
AVC
9%
8,8 %
1,01 (0,92-1,01)
Décès, AVC, IM
13,1 %
13,1 %
0,99 (0,92-1,07)
Hémorragies majeures et
intracrâniennes
4,1 %
3,6 %
1,15 ( 1-1,32)
(n = 10 151)
PRoFESS. European Stroke Conference, Nice, France, 14 mai 2008.
NEJM 2008;359:1238
Les antiagrégants en pratique
• Aspirine :
 Indication :
– 75mg à 300mg/j
• Clopidogrel :
– 75mg/j
• Aspirine 25mg+
persantine 200LP:
– 2cp/j
Infarctus cérébral ou AIT
d’origine artérielle ou sans
cause identifiée
Les antiagrégants en pratique
• 1ère intention
• Haut risque vasculaire
• Récidive sous aspirine
• Allergie à l’aspirine
Aspirine
(Asasantine® ?)
Clopidogrel
• Sténoses intracrâniennes Clopidogrel+
Aspirine
• (Péristenting)
(transitoirement)
Infarctus cérébral
cardioembolique
Présentations suggestives d’une
origine cardiaque
•
Clinique :
o
Déficit massif d’emblée max
o
Aphasie, HLH sans déficit moteur
o
Troubles de vigilance
o
Top of the basilar syndrome
o
Régression rapide des symptômes
o
Embolie systémique associée
• Paraclinique :
– IRM/CT :
• Infarctus dans plusieurs territoires
• Ramollissement hémorragique
– (AngioMR/EchoDoppler/artério) :
• Occlusion de la carotide interne
distale avec un aspect mobile du
thrombus
• Recanalisation précoce d’une artère
intracrânienne
• Micro emboles dans les 2 artères
cérébrales moyennes
Cardiopathies emboligènes
Risque élevé
Risque modéré
Prothèse valvulaire mécanique
Fibrillation auriculaire
Rétrécissement mitral avec fibrillation
auriculaire
Thrombus de l'oreillette/ventricule gauche
Infarctus du myocarde datant de moins de 4 SA
Akinésie segmentaire du ventricule gauche
Maladie de l’oreillette
Flutter auriculaire
Cardiomyopathie dilatée
Endocardite
Myxome de l'oreillette
Fibroélastome
Prolapsus mitral
Calcification anneau mitral
Rétrécissement aortique calcifié
Anévrysme du septum auriculaire (ASIA)
Foramen ovale perméable (FOP)
Infarctus du myocarde datant de plus de 4 SA
Hypocinésie segmentaire du ventricule gauche
Thrombose de l'aorte ascendante et de la crosse
Contraste spontané dans l'oreillette gauche
La Fibrillation auriculaire
• Fibrillation auriculaire
– 50% des infarctus cérébraux Cardioemboliques
• Risque d’infarctus cérébral x5
• Risque de récidive d’infarctus cérébral > 10%/an
En pratique :
• Warfarin (Coumadine®) ou Fluidione (Previscan®)
• Objectif : INR 2 à 3
• Bénéfice attendu :
– Diminution de 60 à 70% du risque d’ischémie cérébrale
– 20 patients traités pendant un an pour éviter 1 AIC
• Si CI :
– Aspirine : diminution de 20% du risque d’ischémie cérébrale
• L’avenir : Dabigatran (antithrombine), rivaroxaban (anti
Xa), apixaban (anti Xa), tecarfarin (AVK)….
AVK + AAP ?
• Chez le patient coronarien en FA ?
– Pas de stent : pas d’indication à l’association
– Stent : ?
Fisher et al, Stroke 2011
Les nouveaux antithrombotiques
• Anticoagulants :
– Dabigatran (anti thrombine) (RELY, NEJM 2009) :
• 110x2/j ou 150x2/j
– Apixaban (Anti-Xa) (ARISTOTLE, NEJM 2011)
– Rivaroxaban (Anti-Xa) (ROCKET AF, NEJM 2011)
• Antiagrégants :
– Prasugrel : pas d’indication dans l’AVC
Ces nouveaux AC qui sont-ils ?
• 2 types :
– Anti-IIa (anti-thrombine) :
• Suffixe … gatran
• Dabigatran (PRADAXA®) (AMM – Non remboursé)
– Anti-Xa :
• Suffixe … xaban
• Apixaban (ELIQUIS®)
• Rivaroxaban (XARELTO®) (AMM – Non remboursé)
Sites d’action des différents anticoagulants
Facteur Tissulaire/VIIa
AVK
X
IX
AntiXA indirect
Apixaban
VIIIa
IXa
AntiXa direct
Rivaroxaban
Va
Xa
II
AT
Anti-IIa
Dabigatran
Thrombine
Fibrinogène
Fibrine
Caillot
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Étude
RELY (2009)
ROCKET (2010)
AVERROES (2011)
ARISTOTLE (2011)
Nb de patients
18000
14000
5599
18201
Caractéristiques
FA et ≥1fdr dt 1/3
CHADS2≤1
(CHADS2 moyen : 2,1)
FA et ≥2 fdr ao Atcd
d’AVC/AIT
(CHADS2 moyen : 3,4)
FA et ≥1fdr
(CHADS2 moyen : 2,1)
FA et ≥1fdr
(CHADS2 moyen : 2,1)
Comparateur
Warfarin
Warfarin
Aspirine
Warfarin
Posologies
110 ou 150 mg
20 mg (15 mg si 30<Cl<49)
81 à 324 mg
10 mg ou 5 mg
Design
PROBE, non infériorité et
en intention de traiter
Randomisé double
aveugle, non infériorité et
en Intention de traiter
Randomisé double
aveugle
Randomisé double aveugle
Atcd d’AVC
20%
55%
14%
20%
Objectif principal
Infarctus cérébral et
systémique
Infarctus cérébral et
systémique
Infarctus cérébral et
systémique
Infarctus cérébral et
systémique
Sécurité
Hémorragie cérébrale ou
autre
Hémorragie cérébrale ou
autre
Hémorragie cérébrale ou
autre
Hémorragie cérébrale ou
autre
Résultats
110 mg : Non inférieur,
moins d’hémorragie IC
150 mg : Supérieur, Pas
plus d’hémorragie
Non inférieur
Moins d’hémorragie IC
Supérieur
Pas de ≠ hémorragie
majeure
Supérieur
Moins d’hémorragie IC
Posologies
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Dosage
110 mg
150mg
15mg
20mg
2,5mg
5mg
Prévention des AVC dans la FA
2 prises/j
2 prises/j
1 prise /j
1 prise /j
2 prises/j
2 prises/j
Nouveaux anticoagulants
• Attention +++ chez certains patients :
– Sujets agés
– Petit poids
– Insuffisance rénale
Nouveaux Anticoagulants et APP
• Interaction à prendre en compte dans l’AMM.
• Dans le service depuis le début 2013 :
– 4 hémorragies cérébrales (1 Rivaroxaban, 3
dabigatran) : toutes sous aspirine en +
La maîtrise des facteurs de risque
Antihypertenseurs
HTA et AVC
• En prévention primaire :
– Baisse de 5 mmHg la PAd
Baisse de 40% des AVC
– Baisse de 10 mmHg la PAs
Baisse de 30% des AVC
PROGRESS
• Etude randomisée en double aveugle contre
placebo (Perindopril/indapamide)
• 6105 patients suivis pendant 4 ans
• Objectif principal : incidence total d’AVC fatal ou
non
• Critères de sélection : AVC (ischémique ou
hémorragique) ou AIT durant les 5 dernières années
• Baisse de la PA :
– Perindopril+Indapamide : 12/5 mmHg
– Monothérapie : 5/3 mmHg
Lancet 2001
PROGRESS
Lancet 2001
PROGRESS
• Patients sous perindopril+indapamide LP:
– Diminution du risque d’AVC :
• Total
–Mortel ou invalidant
–Non invalidant
–Ischémique
–Hémorragique
- 43%
-46%
-39%
-36%
-76%
Et les autres antihypertenseurs
Rashid, stroke 2003
Pas d’étude spécifique (bien faite) avec les
inhibiteurs calciques en prévention
secondaire
Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
• MOSES : eposartan; SCOPE : candesartan
Pb méthode
• PRoFESS : Telmisartan vs placebo (pas de différence !!)
• ONTARGET :
– Telmisartan 80 mg vs Ramipril 10 mg vs combinaison
– ~ 8 000 patients par groupe
– 5 ans de suivi
– Pas de ≠ entre Telmisartan et Ramipril
– Combinaison : Effets secondaires (hypoTA, IR, diarrhées)++++
NEJM 2008
• Recommandations HAS 2008 :
– Le traitement par diurétiques thiazidiques ou par une association diurétiques
thiazidiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion est d’efficacité
démontrée (grade A)
– le traitement des sujets normotendus (pression artérielle < 140/90 mmHg)
peut être envisagé
• Recommandations ESO 2008 :
– Il est recommandé de contrôler régulièrement la pression artérielle. La réduction de
la pression artérielle est recommandée après la phase aiguë, y compris pour les
patients avec une pression artérielle normale (Catégorie I, Niveau A)
• Recommandations ASA 2011 :
– Antihypertensive treatment is recommended for both prevention of recurrent stroke
and prevention of other vascular events in persons who have had an ischemic stroke
or TIA and are beyond the hyperacute period (Class I, Level of Evidence A)…
– The optimal drug regimen remains uncertain; however, the available data support the
use of diuretics and the combination of diuretics and an ACEI (Class I, Level of
Evidence A)...
– An absolute target BP level and reduction are uncertain and should be individualized,
but benefit has been associated with an average reduction of approximately 10/5 mm
Hg, and normal BP levels have been defined as 120/80 mm Hg by JNC 7 (Class IIa;
Level of Evidence B).
Quelle cible de pression artérielle ?
• Pas de cible connue, au moins normaliser la PA
• Objectif 120/70 – 130/80 mmHg (?)
• - 10/5 mmHg pour les normotendus (?)
Analyse Post Hoc de PROFESS
Ovbiagele et al JAMA 2011
Et la variabilité tensionnelle ?
• Augmentation du risque d’AVC et variabilité
tensionnelle d’une consultation à l’autre +++
Relation entre variabilité entre
chaque visite et risque d’AVC
Rothwell et all, Lancet 2011
Antihypertenseurs en Pratique
• AVC tout type, AIT
• Patients normo-tendus y compris (PA < 140/90
mmHg)
• Quelles molécules ?
– Privilégier IEC + indapamide
Statines
HPS
Collin, Lancet 2004
Lancet 2002
SPARCL
• Etude randomisée en double aveugle contre placebo
(Atorvastatine 80mg/placebo)
• 4731 patients
• Suivi 5 ans
• Critères de sélection :
– AVC ou AIT de moins de 6 mois (sauf cardioembolique,
dissection…)
– LDL cholesterol 100 à 190 mg/dl
– Absence de coronaropathie connue
• Obectif principal : AVC fatal ou non
NEJM 2006
SPARCL
• Diminution de 16 % du risque de récidive d’AVC
– Sous-groupe sténose artérioscléreuse carotidienne :
• Diminution du risque d’AVC : -33%
– Sous-groupe diminution du LDLc > 50 % :
• Diminution des AVC : 31%
• Diminution du risque d’évènements coronarien : 37%
• Diminution de 42% d’évènement-coronaire
23%
- 16%
NEJM 2006
SPARCL
NEJM 2006
•
Un traitement par statine est recommandé pour les patients avec un infarctus
cérébral ou un AIT non cardio-embolique et un LDL-cholestérol ≥ 1 g/l (grade A).
•
Pour les infarctus cérébraux ou AIT cardio-emboliques, le bénéfice des statines
n’a pas été spécifiquement étudié.
•
La cible de LDL-cholestérol recommandée est < 1g/l.
•
Un traitement par statine est recommandé quel que soit le taux de LDL-cholestérol
chez les patients diabétiques (grade B) ou ayant un antécédent coronarien (grade
A).
•
Un traitement par statine peut être envisagé chez les patients avec un LDLcholestérol < 1 g/l et un infarctus cérébral ou un AIT associé à une maladie
athéroscléreuse symptomatique.
•
Il est recommandé d’utiliser une statine ayant démontré une réduction des
événements vasculaires chez les patients avec un infarctus cérébral ou un AIT
(grade A).
Recommandation HAS 2008
CONCLUSIONS
• L’AVC est un URGENCE MEDICALE
• Toujours penser à la fibrinolyse : 15
• Information des patients sur les signes d’alarme ++++
• L’AIT récent nécessite une prise en charge urgente
CONCLUSIONS
•
Après un infarctus cérébral ou un AIT :
– Anticoagulant/antiagrégants fonction de la cause de l’AVC
– Type d’antiagrégant surtout fonction du terrain
– Baisser la PA . L’ Association IEC/diurétique thiazidique est la mieux évaluées
(Attention aux sténoses serrées intracrâniennes, patients très âgés).
Objectif ??
Normaliser la PA au minimum
Moins 10mmHg de PAs et 5 mmHg de PAd chez les normotendus ?
PA « raisonnable » : 120/70 – 130/80 mmHg
– Statines pour les AVC non cardioemboliques ou causes rares (Objectif LDL <
1g/l), systématique chez le diabétique qq soit le niveau de LDL
Et la sténose carotidienne asymptomatique ?
• Recommandations européennes:
La chirurgie carotidienne n’est pas recommandée pour
les sujets asymptomatiques avec une sténose carotidienne
significative (NASCET 60-99%), à l’exception de ceux qui sont à haut
risque d’AVC (Catégorie I, Niveau C)