Les souris déficientes en adényl-cyclase soluble sont infertiles du

LA
CONTRACEPTION
MASCULINE
Olivia HOMO
Camille THOMAS
Émilie TREHIOU
INTRODUCTION
• 4 méthodes traditionnelles : abstinence,
•
•
retrait, préservatif, et vasectomie…
Peu de recherches dans ce domaine (pilule
féminine, pas de demande, fonctionnement
de l’appareil reproducteur mâle).
Moyen idéal : pratique, peu coûteux,
facilement disponible, rapidement efficace et
réversible, sans effets secondaires et sans
interférence avec les rapports sexuels…
DES
EXPÉRIMENTATIONS
VARIÉES
Par suppression des
gonadotropines
• Stéroïdes sexuels :
Administration chronique de testostérone
(énanthate de testostérone = ET) : suppression
de la spermatogenèse à des doses 4 fois
supérieures à la normale
+ : allie suppression de la spermatogenèse et
androgénothérapie substitutive ; bon marché
- : hétérogénéité des résultats (50%
azoospermes, 49% oligospermes, 1%
réfractaires) ; effets secondaires (gain de poids,
acné…)

Par suppression des
gonadotropines
Association de progestatifs et de ET (pilule) :
inhibition de la spermatogenèse par suppression
de FSH/LH grâce à une action synergique
+ : ET apporte le substitut androgénique car les
progestatifs seuls induisent une perte de libido
et l’impuissance
- : seulement 50% d’azoospermie ; nouvel effet
secondaire : le progestatif s’accumule dans le
tissu graisseux et prolonge la phase de
récupération

Par suppression des
gonadotropines
Prise d’anabolisants : infertilité et
diminution du volume testiculaire
+ : azoospermie chez 8 sujets sur 12 ;
pas de perte de libido ni impuissance
- : la diminution de la spermatogenèse
ne conduit pas à une azoospermie chez
tous les patients

Par suppression des
gonadotropines
• Analogues de la GnRH :
Agonistes : suppression des
gonadotropines et de la testostérone
due à la désensibilisation des cellules
gonadotropes hypophysaires
+ : néant
- : oligospermie chez la plupart des
patients ; diminution de la libido et
impuissance
GnRH

LH
FSH
¢ de
Leydig
¢ de
Sertoli
testostérone
¢ germinales
Par suppression des
gonadotropines
Antagonistes : inhibition de la sécrétion
des gonadotropines par fixation sur le récepteur
de la GnRH sans action intrinsèque
+ : diminution des taux de FSH/ LH dans les 2 à
4 heures
- : effets secondaires ; il fallait des doses
élevées pour mettre en évidence un effet
biologique
RQ : NalGlu n’a pas d’effets secondaires et,
associé à ET, donne une azoospermie durable et
constante en 2 mois

Par immunologie
• Hormonale : administration de GnRH associée à
la toxine tétanique  Ac anti-GnRH endogène
donc inhibition de la sécrétion de FSH/LH et de
la fonction testiculaire
+ : pas d’effet secondaire, réversible au bout
d’un an, efficace, peu coûteux, pratique
- : nécessité d’une supplémentation
androgénique sous forme d’implant
Par immunologie
• À partir des protéines des spz : clonage et
isolement de protéines des spz impliquées dans
la fonction ou l’interaction entre le spz et l’œuf
(de fusion…)  fabrication d’un vaccin afin de
neutraliser ces protéines et empêcher la
fécondation
+ : les Hommes produisant naturellement ces
Ac n’ont pas de problèmes particuliers à part
l’infertilité
Par des moyens mécaniques
• La vasectomie : ligature des
canaux déférents, le sperme ne
peut plus se mélanger au liquide
séminal (500 000/an aux USA)
+ : efficace ; libido préservée
- : aspect psychologique (l’homme
se sent diminué dans son intégrité
corporelle) ; irréversible (les
restaurations échouent dans la
plupart des cas)
Par des moyens mécaniques
• VasclipTM : une technique réversible ?
Système de clamps de la taille d’un grain de riz appliqués
sur les canaux déférents
+ : réversible ; canaux déférents intacts (ni cautérisés,
ni incisés) ; moins douloureux, moins cher et moins de
complications que pour une vasectomie classique ;
intervention rapide (10 mn)
- : tests de sperme nécessaires pour confirmer
l’infertilité
LES SOURIS DÉFICIENTES EN
ADÉNYL-CYCLASE SOLUBLE SONT
INFERTILES DU FAIT D’UN
SÉVÈRE DÉFAUT DE MOTILITÉ DE
LEURS SPERMATOZOÏDES
Un processus d’activation complexe à
l’origine de l’aptitude des spermatozoïdes à
féconder
 AMPc : rôle central dans la
ions bicarbonates
cascade d’événements qui
+
aboutit à la maturation des
ACs
spermatozoïdes
+
 AMPc est produite par
ATP
AMPc
l’ACs bicarbonaterôle
dépendante
essentiel
 Perturbation ciblée du
maturation des spz
gène ACs  conséquences
sur la fertilité?
Matériel et protocole
• Perturbation du gène murin
•
•
•
•
ACs sur des cellules souches
embryonnaires et transmission à
la génération suivante, puis
obtention de souris mutantes
hétérozygotes et homozygotes
(ACs-/-)
Analyses phénotypiques,
prélèvements sanguins, autopsie
des souris mâles et femelles à
génotype sauvage et mutantes
Étude de la fertilité, comptage
des spz et des spermatides
allongées et évaluation de leur
motilité
Ajout d’AMPc au sperme des
mâles mutants
FIV
Résultats
• Aucune différence comportementale,
•
•
•
anatomique ou histopathologique entre
les mutants et les souris sauvages
Toutes les étapes de la
spermatogenèse sont présentes
Les spermatides allongées ont un
acrosome  capables d’atteindre les
stades tardifs du développement
Absence d’activité de l’AC
bicarbonate-stimulée
Résultats
• La déficience en ACs mène à la
stérilité masculine :
 femelles mutantes X mâles sauvages
 gestation avec des portées de
taille normale
 mâles mutants X femelles sauvages
 pas de gestation malgré la
présence de bouchons vaginaux
Résultats
• Même nombre de spz et même
proportion morts/vivants chez les
Souris sauvages et mutantes
• Motilité des spz mutants
homozygotes extrêmement
réduite
• Spz mutants incapables de
féconder les ovocytes in vitro
• Ajout d’AMPc  restauration de la
motilité
Application à l’Homme
• Les ions bicarbonates stimulent l’ACs  conversion ATP en AMPc,
dont la concentration élevée active les voies de maturation des spz
• Perturbation des gènes liés à la cascade d’AMPc  infertilité mâle
uniquement liée à un défaut de motilité des spermatozoïdes qui est
levée par une prise d’AMPc
• Chez l’homme, certains patients infertiles présentent de faibles
niveaux d’ions bicarbonates dans leur liquide séminal, ou ont
des fonctions liées à l’AC altérées
• On peut suggérer de rétablir ou d’améliorer la motilité par un
ajout d’AMPc, et si on n’a pas encore détecté de mutation du gène
ACs chez l’Homme, les recherches pourraient être fructueuses pour
les hommes oligozoospermes. De même un activateur de l’ACs
pourrait constituer un traitement de cette affection.
• Le développement normal, le comportement sexuel normal et
l’absence d’effets secondaires chez les souris déficientes en ACs
incapables de féconder les ovocytes suggèrent que des inhibiteurs
de l’ACs pourraient être utilisés comme des contraceptifs
masculins…
CONCLUSION
• La contraception masculine reste un problème non
•
•
résolu malgré les multiples tentatives expérimentales :
efficacité mitigée, délai de 2 ou 3 mois pour certaines
méthodes, effets indésirables…
La pilule est dure à avaler pour l’homme qui préfère
dans ce domaine s’en remettre à la gent féminine.
Un espoir avec l’adényl-cyclase soluble, mais la
meilleure solution, associant contraception et protection
contre les MST reste le préservatif, qui doit être l’affaire
de tous…
BIBLIOGRAPHIE
• www.gyneweb.fr/sources/revues/referenc/
v1n4/Contracm.html
• www.doctissimo.fr
• www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0400
050101