Tocolyse - GEN Nord Pas de Calais

Les nouveaux tocolytiques
Philippe Deruelle
EA 4489 environnement périnatal et
croissance
Faculté de médecine Henri Warembourg
Tocolyse
• toco : du grec tokos = accouchement et lyse :
du grec lusis = dissolution.
• La tocolyse consiste à l’aide de médicaments,
à inhiber les contractions de l'utérus gravide.
• Nouveaux tocolytiques mais aussi les anciens
Cellule musculaire lisse
Tocolyse
• Substances ayant fait l'objet d'études valables
et potentiellement efficaces: β-mimétiques,
inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines,
inhibiteurs calciques et sulfate de magnésium,
antagonistes de l'ocytocine;
• Substances abandonnées: éthanol, relaxine et
diazoxide, qui s'est avérée responsable de
plusieurs cas de mort foetale.
Les béta mimétiques = la référence
Apparus en 1970.
Les β mimétiques sont des dérivés de catécholamines stimulant
les récepteurs β-adrénergiques présents dans l'utérus et
d'autres organes.
HO
CH
CH2
NH
R
OH
HO
ß2-mimétiques
AMPc
Ca2+
Cellule
myométriale
Efficacité / Inconvénients
• Efficaces
– OR: 0.59 accouchement dans les 48 h
– OR: 0.71 avant 37 SA
• Inconvénients
– Pas de bénéfice fœtal…mais
• > 34 SA
• Études anciennes (70-80) sans GC
– Effets CV: TSV, OAP, IDM…mort maternelle (interrogatoire et
auscultation > ECG)
– RPC…extrême prudence voire CI en cas de gémellaire
– Inadaptés pour le transfert
Effets foetaux
• Tachycardie foetale, et exceptionnellement tachyarythmie in
utero, dues à la stimulation β-adrénergique (Hermansen et
Johnson, 1984); diminution des résistances placentaires liée à
l'augmentation du débit sanguin utéro-placentaire (Brar et
coll., 1988).
• Tachycardie néonatale peut être transitoirement observée
(Kazzi et coll., 1987). Le traitement par β-mimétiques entraîne
fréquemment une hypoglycémie néonatale, liée à une
hyperinsulinémie, et pourrait augmenter la survenue d'une
hémorragie intraventriculaire (Groome et coll., 1992).
Traitement d’entretien
Macones et coll., dans une méta-analyse de 1995, se
sont intéressés à l'efficacité des traitements
d'entretien, qui suivent le traitement d'attaque,
et concluent à une inefficacité de ce traitement par βmimétiques
– diminuer l'incidence de l'accouchement prématuré,
– augmenter l'intervalle de temps avant l'accouchement
– réduire l'incidence d'un travail récurrent.
Inhibiteurs de la synthèse des
prostaglandines (AINS)
• Les prostaglandines jouent un rôle majeur dans l'initiation de
la parturition en augmentant la concentration en calcium
intracellulaire et en promouvant la formation des gap
junctions myométriales (Janis et Triggle, 1986).
• La cyclo oxygénase, enzyme responsable de la synthèse du
premier intermédiaire prostaglandine à partir de l'acide
arachidonique, peut être inactivée par des antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), irréversiblement, par
l'aspirine par exemple, ou de façon transitoire, par
l'indométacine.
Acide arachidonique
(omega 6)
-
Indométhacine
•Indocid® suppositoire
•100-200 mg/jour pendant 48 heures
Acide eicosapentaenoïque
(omega 3)
COX
X
X
PGE2, PGF2a
PGD2, PGE2, PGI2
AMPc
Ca2+
Cellule
myométriale
Efficacité
• Comparaison de l'indométacine (150 mg/j) et
la ritodrine
• Efficacité similaire à retarder d'au moins 48
heures l'accouchement de 94 % et 83 %,
respectivement des femmes enceintes de
moins de 32 semaines.
Katz Z IJOG 1983
Effets indésirables
Effets nocifs sur le fœtus, en particulier rénaux
et cardiovasculaires
- constriction transitoire du canal artériel,
- hypertension pulmonaire,
- circulation foetale persistante,
- diminution de la diurèse foetale
Abandonnés sauf STT au 2ème trimestre
Inhibiteurs des canaux calciques
• Les
inhibiteurs
développés
empêche
l’ouverture du canal calcique voltagedépendant L (vaisseaux, utérus et vessie).
• Pas d’effet sur la conduction atrioventriculaire
. Pas de modification
de la TA si
normotendue.
• Dihydropyridines = nifedipine ou nicardipine
Inhibiteurs calciques
Nifedipine (adalate®) bien évaluée +++
Kupferminc et al. (1993) ont montré que la
nifédipine représentait une alternative
intéressante aux β-mimétiques: sur 71
femmes, la grossesse était prolongée de 48
heures et 7 jours, respectivement dans 83 et
67 % des cas.
Inhibiteurs calciques
• Van Dijk et coll. (1995) ont montré que l'efficacité de
la nifédipine à retarder l'accouchement pourrait être
supérieure à celle de la ritodrine: 61 patientes ont
été traitées soit par la nifédipine (29/61), soit par la
ritodrine (32/61).
• Dans le groupe « nifédipine », 73 % des femmes ont
accouché avant 34 semaines (contre 100 % dans le
groupe « ritodrine »),
• En moyenne, les femmes sous nifédipine ont
accouché 2 semaines plus tard.
Méta-analyses
• > 48h OR = 1,52 (1,03-2,24)
• Tolérance > au béta-mimétiques
– 0 arrêt /306 ICa2+ vs. 19/288 β2mimétiques
Tsatsaris obstet gynecol 2001
• Diminution de la morbidité néonatale
– MMH OR = 0,57 (0,37-0,89)
– Transferts OR = 0,65 (0,43-0,97)
King J Cochrane 2002
Sulfate de magnésium
• Le magnésium joue un rôle essentiel durant les interactions
agoniste/récepteur dans la perméabilité ionique de la membrane
plasmique et la signalisation cellulaire (Osa, 1996).
• Le sulfate de magnésium inhibe de façon non spécifique l'activité
myométriale, vraisemblablement via ses actions visant à réduire la
concentration en calcium intracellulaire: compétition avec le
calcium sur les canaux calciques, activation de l'adénylate cyclase et
augmentation de la concentration en AMPc
Sulfate de magnesium
• Tombés en désuétude comme tocolytique
avec l'introduction des β-mimétiques.
• Risques d’effets secondaires accrus pour des
obtenir des résultats identiques aux autres
tocolytiques
Antagoniste de l’ocytocine
• Tractocile® dont la DCI est l'ATOSIBAN,est un antagoniste
compétitif de l’ocytocine, spécifique des récepteurs utérins.
Par le blocage des récepteurs il inhibe l’action de l’ocytocique
do. Il est voisin chimiquement de l’Ocytocine et de la
vasopressine.
• Au fur et à mesure de la grossesse, l’ocytocine provoque une
augmentation des récepteurs utérins à l'ocytocine . La
contraction utérine accroît encore ce nombre. L’ocytocine
permet également l’ouverture des canaux calcique et donc
entraîne une augmentation intracellulaire du calcium.
• Le but, lorsque survient la MAP, est de bloquer les récepteurs
à l’ocytocine avant que l'automatisme de contraction ne soit
trop avancé.
Bolus IV 6,75 mg dans 0,9 ml LP en 1 minute
300 µg/min dans glucosé 5% pendant 3 heures
100 µg/min pendant 15-45 heures
atosiban
ocytocine
AMPc
Ca2+
Cellule
myométriale
Données de la littérature
Etude multicentrique, randomisée, double insu
742 patientes
- dont la MAP survenait entre 23 et 33 SA
- dont la durée des contractions étaient supérieures à
30 secondes
- dont les modifications cervicales étaient mesurées
- qui n’avaient pas pris d’autres tocolytiques
antérieurement
733 patientes ont été traitées : 363 par l’ Atosiban et
379 par des ß-mimétiques.
Efficacité
• On constate moins de passage à une seconde
thérapie avec Tractocile®.
• Le succès thérapeutique à 48 heures est
identique avec les 2 thérapies (88%).
• L’efficacité de Tractocile® est de 79.7% chez
des femmes n’ayant pas accouché dans les 7
jours et de 77.6 % avec les ß-mimétiques.
Effets secondaires
• Beaucoup moins d’effets secondaires qu’il
soient maternels ou fœtaux
• Problème du coût !
• Pas d’effet en entretien
Effets secondaires maternels
Beaucoup moins fréquents:
Moins de céphalées, vomissements, hyperglycémie,
tremblements
La tachycardie n’a été recensée que dans 5.5% des cas, versus
75% avec les ß-mimétiques
Seules 2.2 % des patientes sous Tractocile® ont eu des
palpitations ( versus 15.6% avec les ß-mimétiques).
La tolérance est meilleure : 1.1 % de douleurs thoraciques versus
4.8 % avec les ß-mimétiques, 0.8% d’hypokaliémie versus
6.5% et aucun cas d’infarctus du myocarde n’a été signalé.
Tolérance foetale
• Dans 3.3 % des cas une tachycardie fœtale a
été constatée sous Tractocile®, versus 27.7%
sous ß-mimétiques.
• Il n’y a pas de différence entre les deux
traitements au niveau des évènements
secondaires morbides néo-nataux.
Atosiban vs. Nifedipine
• Méta-analyse virtuelle.
– 9 essais
– Pas de différence à 48h
Coomarasamy A BJOG 2003
• 2 essais randomisés 63 et 80 patientes
–
–
–
–
–
Pas de diff. accouchement à 48h et à 7j
Nifédipine : + rapide 2,2h vs 4,2h
Al-Omari WR EJOGRB 2006
Pas de ≠ 2ème thérapie
Kashanian M IJOG 2005
Devenir périnatal similaire
Effets secondaires > avec nifédipine
Conclusion
• Ttt de la MAP = Prévention de l’accouchement
prématuré = challenge pour les équipes
périnatales
• Substances en cours d'évaluation: donneurs
de monoxyde d'azote (NO), ouvreurs de
canaux potassiques, inhibiteur urinaire de la
trypsine, inhibiteurs de phosphodiestérases...